Das im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Entzündungsmodell ist Bestandteil eines Gesamtkonzeptes zur Erforschung pathogenetischer Mechanismen im Zusammenhang mit der Endometritis bei der Stute. Darüber hinaus wurden Erkenntnisse über die in-vitro-Eigenschaften equiner neutrophiler Granulozyten gesammelt, die in weiterführenden Untersuchungen Anwendung finden sollen.
Bei der Etablierung des Endometritismodells sind wichtige Fragestellungen zum Migrationsverhalten equiner PMN unter Zuhilfenahme einer Transmigrationskammer geklärt worden. In späteren Arbeiten kann dieses in-vitro-System zur Überprüfung eventueller migrationshemmender oder migrationsfördernder Effekte pharmazeutischer Substanzen eingesetzt werden. Die Methode würde durch Kombination der verwendeten Polycarbonatmembran mit Endothel- oder Epithelzelllayern an Aussagekraft gewinnen, ein
Modell, wie es z.T. schon im bovinen System erprobt wurde (BOCHSLER et al. 1994). Nach neueren Beobachtungen, bei denen Interaktionen der PMN mit Bestandteilen des autologen Serums festgestellt wurden, kann die Transmigrationskammer auch zu diagnostischen Zwecken herangezogen werden.
In den Tierversuchen wurde rhIL-8 zum Anlocken von PMN in den Uterus eingesetzt. Diese Methode war bei Stuten mit und ohne degenerative Veränderungen des Endometriums gleichermaßen erfolgreich. Die gewonnenen uterinen PMN unterschieden sich bezüglich ihres Immunphänotyps und ihrer funktionellen Kapazität zwischen den Stutengruppen nur unwesentlich. Vergegenwärtigt man sich dazu den mehrfach betonten Umstand, dass die intrauterine Applikation von rhIL-8 nur äußerst geringgradige, vermutlich nur kurzzeitige entzündliche Symptome am Endometrium bewirkte, sollte in Folgeuntersuchungen die lokale therapeutische Wirksamkeit von rhIL-8 für die persistierende Endometritis geprüft werden.
Möglicherweise ist das Zytokin aber selbst an pathogenetischen Vorgängen beteiligt. Im humanen System wurde durch Chemotherapie der intrauterine IL-8-Spiegel gesenkt und eine Heilung chronischer Uterusinfektionen bedingt (MIKAMO et al. 1997). Interleukin-8-produzierende Zellen konnten bei der Frau auf endometrialem Oberflächenepithel und Drüsengewebe identifiziert werden (ARICI et al. 1998). Bei den vorliegenden Untersuchungen wurde in einigen Fällen nach intrauteriner rhIL-8-Applikation eine verfrühte Ovulation beobachtet. Dieser Effekt könnte auch auf die Manipulation im Uterus zurückgeführt werden. Allerdings zeigten GOTO et al. (1997) anhand eines Rattenmodells eine beschleunigte Follikelreifung nach intraperitonealer IL-8-Injektion. Die Wirkung war vergleichbar mit der Injektion von humanem Choriongonadotropin.
Hauptziel des Gesamtkonzeptes ist jedoch die Verbesserung des Kenntnisstandes zur Ätiologie und Pathogenese der persistierenden Endometritis der Stute sowie die Entwicklung neuer Therapiekonzepte zur Behandlung dieser Erkrankung.
6 Zusammenfassung
Die akute Endometritis der Stute ist die Folge einer bakteriellen Kontamination des Uterus nach Deckakt, Abfohlung, künstlicher Besamung oder auch nach gynäkologischen Untersuchungen. In der Regel sind die uterinen Abwehrkräfte in der Lage, innerhalb weniger Stunden bis Tage die Infektion zu eliminieren. Einige Stuten sind hierzu weniger befähigt, und es entwickelt sich eine persistierende Endometritis. Aus dieser können degenerative endometriale Schädigungen und eine verminderte Fertilität resultieren. Bei der Pathogenese der Endometritis wird den polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) eine entscheidende Rolle zugesprochen. Um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, ist es deshalb notwendig, die funktionellen Eigenschaften von in den Uterus migrierenden PMN und deren Modulierbarkeit beurteilen zu können. Zu diesem Zweck wurde mit dem Aufbau eines Endometritismodells bei der Stute angefangen, mit dem unter definierten Bedingungen PMN zur Immigration in den gesunden Uterus stimuliert und Erkenntnisse hinsichtlich ihrer funktionellen Eigenschaften gewonnen werden sollten. Dieses Modell fand darüber hinaus Anwendung, um uterine PMN von Stuten mit degenerativen Veränderungen des Endometriums zu charakterisieren.
Unter Zuhilfenahme eines in vitro-Transmigrationssystems, das für die Arbeit mit equinen PMN adaptiert und optimiert wurde, konnte mit dem rekombinanten humanen Interleukin 8 (rhIL-8) eine definierte, chemotaktisch auf equine PMN wirkende Substanz identifiziert werden. Nach intrauteriner rhIL-8-Applikation wurden eingewanderte uterine Leukozyten mittels PBS-Spülungen gewonnen und hinsichtlich Zellzahl, Vitalität, Morphologie, Immunphänotyp, Phagozytosefähigkeit sowie Kapazität zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) charakterisiert. Zur Erfassung der genannten Parameter kam die Durchflusszytometrie zur Anwendung. Als Vergleichsgrößen dienten jeweils die Resultate, die zeitgleich bei separierten autologen Blut-PMN ermittelt worden waren.
Mittels rhIL-8 konnten PMN zuverlässig selektiv und zahlreich in den gesunden Uterus östrischer Stuten gelockt werden. Neben einer hohen Reinheit wiesen die PMN eine gute Vitalität (> 95%) auf. Die uterinen PMN zeigten im Vergleich zu autologen Blut-PMN neben
Abweichungen in der Morphologie (Vergrößerung, Zunahme der Komplexizität) Veränderungen in der Expressionsdichte funktionsassoziierter Oberflächenmoleküle. So wurde die Reaktivität eines das Leukozyten-Funktion-Assoziiertes-Antigen-1 (LFA-1) erkennenden Antikörpers um etwa 86% erhöht. Dagegen wurden andere Oberflächenmoleküle auf uterinen PMN schwächer exprimiert als auf den entsprechenden Blut-PMN (z.B. MHC-Klasse-I und CD44 um etwa 30% verringert). Bei der Phagozytose opsonisierter Streptokokken wiesen Uterus- und Blut-PMN keine signifikanten Unterschiede auf. Dagegen konnte bei der ROS-Bildung eine signifikant erhöhte Stimulierbarkeit der uterinen PMN gegenüber den Blut-PMN festgestellt werden.
Bei Stuten, bei denen nach histologischer Begutachtung einer Endometriumbiopsie degenerative Veränderungen diagnostiziert worden waren, vermochte rhIL-8 ebenfalls PMN selektiv und in vergleichbarer Quantität in den Uterus zu locken. Hinsichtlich Immunphänotyp und Funktionalität der Uterus-PMN wurden hier ähnliche Abweichungen zu autologen Blut-PMN beobachtet, wie bei Stuten mit histologisch unveränderten Endometrium.
Mit Hilfe des im Rahmen dieser Arbeit erstellten Endometritismodells wurden orientierende Daten zur Einschätzung der Bedeutung von PMN bei entzündlichen Vorgängen am Endometrium erlangt. Nach Erweiterung des Untersuchungsspektrums steht dann ein Instrument zur Verfügung, das zur weiterführenden Klärung der Pathogenese persistierender Endometritiden eingesetzt werden kann. Die Resultate der vorliegenden Arbeit bieten zudem eine Grundlage für Folgeuntersuchungen zum möglichen therapeutischen Einsatz von rhIL-8 zur Endometritisbehandlung bei der Stute.
7 Summary
F. W. Engelke: Development of an analytic model system for endometritis in mares
Acute endometritis in the mare is a consequence of opportunistic microbial infection of the uterus during mating, foaling, artificial insemination and gynaecological examination.
Uterine bacterial infections are usually resolved within a few hours or days.
However, in susceptible mares a persistent endometritis develops, sometimes resulting in degenerative endometrial changes and reduced fertility.
It has been suggested that an impaired functional capacity of polymorphonuclear neutrophils (PMN) plays a significant role in the pathogenesis of endometritis. For the development of new therapeutic approaches, it is therefore necessary to characterize the functional properties of immigrated uterine PMN and their possible modulation.
For this reason, we made essential initial steps of a model system for the equine endometritis was developed. The system is based on the controlled induction of selective immigration of blood PMN into the uterus under well defined conditions and the functional characterization of immigrated PMN. In addition, this model system was used to initially analyse uterine PMN from mares with degenerative endometrial changes.
Based on an in vitro-transmigration assay, human recombinant interleukin-8 (hrIL-8) proved to be a potent chemoattractant for equine PMN.
Upon intrauterine application of hrIL-8, the uteri were flushed with phosphate buffered saline and immigrated PMN were checked for absolute numbers, viability, morphology, phenotype, generation of reactive oxygen species (ROS) and phagocytic activity by means of quantitative and qualitative flow cytometrical assays. The results obtained with uterine PMN were always compared with those of contemporarily harvested autologous blood PMN.
Human rIL-8 reliably attracted selectively high numbers of viable PMN into the uterus of mares. Compared with blood PMN, uterine neutrophils displayed significant morphological, phenotypical and functional differences: The expression of CD11a/CD18 (LFA-1) was upregulated on uterine PMN (186% of blood PMN values) whereas the expression of MHC class I and CD44 molecules expression was lowered (70% of blood PMN values).
The ability to phagocytose opsonized streptococci did not differ significantly between uterine and blood PMN. However, uterine PMN displayed a significantly higher capacity to generate ROS than autologous blood PMN under identical conditions in vitro.
Human rIL-8 was also able to attract PMN (in comparable numbers and viability) into uteri of mares with histologically proven degenerative endometrial changes. When compared to autologous blood PMN, the immigrated PMN showed the same phenotypical and functional characteristics as in mares with histologically normal or healthy endometrium.
Taken together, the described model system offers the possibility to characterize a multitude of functional and phenotypical characteristics of attracted cells into the uterus and, also, the action of modulating therapeutic agents. The system may be an useful instrument to answer open questions regarding the pathogenesis of persisting endometritis in horses and it may provide hints to more appropriate and efficient treatment regimes.
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