Die lymphatischen Organe

Lymphozyten stammen von lymphoiden Vorläuferzellen ab, die sich frühzeitig aus hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark entwickeln. Das Knochenmark dient der Vermehrung der Lymphozyten, im Thymus wird die Entscheidung über die weitere Entwicklung der T-Lymphozyten getroffen. Im Gegensatz zum Knochenmark und dem Thymus, die als primäre oder zentrale lymphatische Organe gelten, werden die Milz, die Lymphknoten und Darm-, Mukosa- oder Bronchus-assoziierte lymphatische Gewebe (GALT, respektive MALT und BALT), zu denen auch die Peyerschen Platten zählen, als sekundär oder peripher lymphatische Organe bezeichnet. Bei lymphatischen Organen handelt es sich um organisierte Gewebe, in denen die Lymphozyten Interaktionen mit nicht-lymphatischen Zellen eingehen, die zur Einleitung einer adaptiven Immunantwort führen können.

2.1 Die Milz

Die Milz ist ein beim Menschen etwa faustgroßes, bei der Ratte ein circa 3 cm langes, kompaktes Organ, das als Blutfilter fungiert. Das Parenchym der Milz besteht aus zwei Kompartimenten: die rote und die weiße Pulpa. In der roten Pulpa werden alternde Erythrozyten phagozytiert, die durch die enge Passage der Milzgefäße nicht wieder in die Blutbahn gelangen können, und zur Wiederverwertung in ihre Bestandteile zerlegt. Die weiße Pulpa repräsentiert den Teil des Organs mit der höchsten Dichte an Lymphozyten und umfasst drei Unterkompartimente: die periarterioläre lymphatische Begleitscheide, kurz PALS genannt (T-Zellareal), die Follikel (B-Zellareal) und die Marginalzone. Die PALS ist konzentrisch um

die Zentralarteriolen, die durch die gesamte Milz ziehen, gelagert. Sie beinhaltet vorwiegend T-Lymphozyten und dendritische Zellen, die hier aufgrund ihrer Morphologie mit zahlreichen Ausläufern interdigitierende dendritische Zellen genannt werden (STEINMAN et al., 1997).

B-Lymphozyten befinden sich nur zu einem geringen Anteil in der PALS und sind dann bevorzugt im äußeren Anteil (äußere PALS) anzutreffen. An diesem Übergang zwischen T- und B-Zellareal finden Antigen-spezifische Interaktionen zwischen T-Lymphozyten und wandernden B-Lymphozyten während primärer und sekundärer Immunantworten statt.

Antigen-spezifische B-Lymphozyten wandern aus der Marginalzone in die angrenzende äußere PALS. Durch eine gegenläufige Wanderung wird das Zusammentreffen von Antigen-spezifischen T- und B-Lymphozyten optimiert. B-Lymphozyten können so die notwendige T-Zellhilfe erhalten und sich in der Marginalzone zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen entwickeln (VAN ROOIJEN, 1990). Die angrenzenden Follikeln beinhalten vorwiegend B-Lymphozyten und nur wenige CD4⁺ T-Lymphozyten. Follikuläre dendritische Zellen, die vermutlich nicht von Vorläufern aus dem Knochenmark stammen, halten auf ihrer Oberfläche Antigen in nativer Form als Immunkomplex zurück und präsentieren es B-Lymphozyten in den Keimzentren (STEINMAN et al., 1997). Die Marginalzone umgibt PALS und Follikel und bildet ein breites, gut demarkiertes Band zwischen weißer und roter Pulpa. In dieser Zone befinden sich vorwiegend eine Population von memory B-Lymphozyten, die durch eine sofortige Antikörperantwort auf Polysaccharidkomponenten aus Bakterienkapseln einen Schutz vor Sepsis bieten (STEINIGER u. BARTH, 2000).

2.2 Lymphknoten

Lymphknoten sind in die Lymphbahnen eingeschaltete Filterstationen, die in ihrer Größe und ihrer Anzahl im Körper variieren können. In den meisten Geweben befinden sich lymphatische Gefäße, die als afferente Lymphbahnen die Lymphknoten speisen. Lymphknoten bestehen aus einer Bindegewebskapsel, von der aus Trabekel in das Innere einstrahlen und den Lymphknoten segmentieren. Von außen wird die Kapsel von den Vasae afferentiae, den zuleitenden Lymphgefäßen, unterbrochen, von denen aus die Lymphe unter der Kapsel weiter über die Intermediärsinus in den Marksinus und abschließend in die Vasae efferentiae weitergeleitet wird. Der Lymphknoten wirkt hierbei als Filter sowohl für inerte Partikel (z.B.

Farbpartikel nach Tätowierungen) als auch für Bakterien oder Zellreste, die von den Fress- und Immunzellen aufgenommen werden. Im Lymphknoten werden 3 Kompartimente unterschieden: der Kortex, der Parakortex und die Medulla. Im Kortex sind die Lymphozyten in primäre und sekundäre Follikel mit Keimzentren angeordnet, die in der Hauptsache von B-Lymphozyten und wenigen CD4⁺ T-Helferzellen besiedelt sind. Der Parakortex besteht vorwiegend aus T-Lymphozyten und dendritischen Zellen. Eine Besonderheit des Parakortex ist das Vorkommen von hochspezialisierten, postkapillären Venulen mit einem kubischen Epithel (hochendotheliale Venulen, HEV), die es den Lymphozyten in hoher Anzahl ermöglichen, aus dem Blut in die Lymphknoten einzuwandern. (PABST, 1994).

2.3 Peyersche Platten

Die Schleimhäute des Verdauungstraktes besitzen eine besonders große Oberfläche und ein dünnes Epithel zur effektiven Resorption von Nährstoffen. Beides ermöglicht es aber auch Pathogenen wie Bakterien oder Viren die Schleimhautbarriere zu überwinden, in das Gewebe einzudringen und es zu schädigen. Das Darm-assoziierte, lymphatische Gewebe vermindert das Eindringen und die Vermehrung der Mikroorganismen. Es setzt sich aus vielen vereinzelt (solitär) gelegenen Follikeln und aus Follikeln mit spezialisiertem Epithel, den Peyerschen Platten, auch „Plaques“ genannt, zusammen. Letztere sind im Bereich des gesamten Dünndarmes anzutreffen und zeichnen sich dadurch aus, dass sie keine afferenten Lymphgefäße besitzen. Zum Darmlumen hin sind sie mit einem spezialisierten Epithel bedeckt, das den Antigenkontakt und die -aufnahme ermöglicht. In der Histologie sind auch hierbei deutlich abgrenzbare Kompartimente zu erkennen: bei den Follikeln handelt es sich ausschließlich um Sekundärfollikel mit aktiven Keimzentren und einem Randwall aus kleineren Lymphozyten. In der zwischen den Follikeln gelegenen Interfollikulärregion befinden sich in der Hauptsache dicht gepackt liegende T-Lymphozyten, DC und HEVs. Zum Darmlumen hin kommt es zu einer kappenartigen Ansammlung von T- und B-Lymphozyten, die Dom-Epithel genannt wird. Aufgrund seiner Funktion zeichnet sich das Epithel dort mit einigen Besonderheiten aus: es hat weder Krypten noch Zotten, kaum oder keine Becherzellen und ist somit nicht von einer Schleimschicht geschützt, trägt keine IgA-Rezeptoren und zwischen den Epithelzellen finden sich Zellen, die zum Lumen hin eine membranförmige

Faltung haben und aufgrund ihrer Form M-Zellen („membranous cells“) genannt werden.

Durch Transzytose sind diese Zellen in der Lage, große Moleküle, Bakterien und Viren aufzunehmen und mit den räumlich nahe gelegenen Immunzellen in Kontakt zu bringen (PABST, 1994; GEBERT, 1997; BEIER u. GEBERT, 1998).

2.4. Morpholgie der sekundär lymphatischen Organe in LFA-1-defizienten Mäusen

LFA-1 (CD11a^-/-/CD18) aus der β2- Integrinrezeptorfamilie wird vor allem auf Leukozyten exprimiert und nimmt eine Schlüsselrolle in der Funktion, wie z. B. bei der Adhäsion dieser Zellen an andere Zellen oder das Epithel, ein. LFA-1 setzt sich aus zwei Ketten zusammen, die auf unterschiedlichen Genen kodiert werden: Integrin alpha L (CD11a, Ly 15, Ly 29) wird auf dem Chromosom 7 kodiert, Integrin beta 2 auf Chromosom 10 (CD18). Die Produkte beider Gene formen das funktionelle LFA-1. Wird die Expression eines der beiden Produkte unterdrückt wie im vorliegenden Fall die Expression von CD11a, so liegt eine Defizienz des 1-Moleküls vor. Im Vergleich zu Wildtypmäusen, die eine normale Expression des LFA-1-Moleküls auf der Oberfläche der Zellen aufweisen, konnte bei LFA-1-defizienten Mäusen eine Vergrößerung der Milz bei männlichen Tieren um das 1,7 fache, bei weiblichen Tieren um das 1,2 fache festgestellt werden. Die peripheren Lymphknoten hingegen sind um etwa 30% kleiner als bei Wildtypmäusen, wohingegen weder die mesenterialen Lymphknoten, noch weitere Lymphknoten diese Veränderung aufwiesen. Bei der Analyse der T- und B-Lymphozyten konnte ein deutlicher Verlust von CD4⁺ und CD8⁺ T-Lymphozyten in den peripheren Lymphknoten nachgewiesen werden, in der Milz hingegen fanden sich signifikant mehr T-Lymphozyten. Diese LFA-1-Defizienz resultierte in einer Reduktion der Einwanderung von T-Lymphozyten in die peripheren Lymphknoten und in die Peyerschen Platten auf etwa 30% (BERLIN-RUFENACH et al., 1999).

In den sekundär lymphatischen Organen werden die Funktionen der spezifischen Immunabwehr eingeleitet. Nach Antigenkontakt durchlaufen die Lymphozyten verschiedene Phasen der Reifung und werden in naive, Effektor und memory T-Lymphozyten eingeteilt, die im folgenden näher erläutert werden.