Die Zellen des Immunsystems haben ihren Ursprung im Knochenmark. Während die myeloiden Vorläuferzellen Vorstufen der Granulozyten und Makrophagen darstellen, welche für die angeborene Immunantwort verantwortlich sind, gehen aus den allgemeinen lymphatischen Vorläuferzellen die Lymphozyten hervor, die hauptsächlich zum adaptiven Immunsystem gehören.
2.4.1 Neutrophile Granulozyten
Neutrophile Granulozyten (PMN: „polymorphnuclear leukocytes“) sind hochspezialisierte, kurzlebige Phagozyten, die als primäre Effektorzellen bei akuten Entzündungen im Vordergrund stehen. Sie besitzen einen lobulierten Zellkern und unterschiedliche Arten von Granula, im Wesentlichen azurophile (primäre) und spezifische (sekundäre) Granula (HOLLÄNDER et al. 2006). Diese spielen eine wichtige Rolle bei dem Lysieren von körperfremden Stoffen. Die Funktionen der PMN sind vielfältig. Sie sind zu einer gerichteten Auswanderung an den Ort der Entzündung (Chemotaxis), zur Migration aus der Blutbahn in das Gewebe und zur gezielten Aktivierung ihrer Effektorfunktionen befähigt, wobei die verschiedenen Reaktionen von bestimmten Oberflächenmolekülen vermittelt werden. PMN stellen somit eine der wichtigsten Komponenten des unspezifischen Immunsystems dar (GRISWOLD u. MAIER 1988).
Auch wenn keine mikrobiellen Organismen anwesend sind, kommt es zum Beispiel durch Ischämie und Reperfusion, welche unter anderem durch ein traumatisches Ereignis oder einen Schock entstehen, zu den gleichen Mechanismen. Chemotaxine, die während der Reperfusionsphase von Endothelzellen und Gewebsmakrophagen gebildet werden, locken die PMN an. Nach Ischämie und Reperfusion nimmt die Anzahl neutrophiler Granulozyten auch im nicht betroffenen Gewebe zu (GRISHAM et al. 1986). PMN spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung des sekundären
Gewebeschadens nach Ischämie und Reperfusion, einschließlich des SIRS und des MODS (KORTHUIS et al. 1988; VEDDER et al. 1989; FUJISHIMA u. AIKAWA 1995).
2.4.2 Lymphozyten
Lymphozyten umfassen zahlreiche funktionelle Subpopulationen, die sich voneinander durch die Expression ihrer jeweiligen Zelloberflächenproteine unterscheiden. So lassen sich die beiden Hauptgruppen, die B-Lymphozyten der humoralen Immunität und die T-Lymphozyten der zellulären Immunität durch Antikörper gegen die konstanten Regionen ihrer Antigenrezeptoren eindeutig identifizieren und voneinander abtrennen (JANEWAY et al. 1997b).
2.4.2.1 T-Lymphozyten
T-Lymphozyten erhielten ihren Namen aufgrund des Thymus als Reifungsort, im Gegensatz zu B-Zellen, die im Knochenmark (bone marrow) reifen. Aufgrund der Expression der Corezeptorproteine CD4 und CD8 kann man T-Zellen noch weiter unterteilen. Die Bezeichnung CD steht für „cluster of differentiation“
(Differenzierungscluster) und bezeichnet mit der entsprechenden Zahl die Gruppe monoklonaler Antikörper, die dasselbe Zelloberflächenmolekül erkennen.
Die zwei Hauptsubpopulationen der T-Lymphozyten stellen die T-Helfer-Zellen (CD4+-T-Zellen) und die zytotoxischen T-Zellen (CD8+-T-Zellen) dar. Sie erkennen ihre Zielzellen aufgrund an spezielle Proteine gebundener fremder Peptidfragmente, die an der Oberfläche von infizierten Wirtszellen präsentiert werden. Die Moleküle, die den T-Lymphozyten die Peptidantigene präsentieren, sind membrangebundene Glykoproteine, die von einer Gruppe von Genen, dem Haupthistokompatibilitätskomplex (major histocompatibility complex, MHC), codiert werden. Man kennt zwei Klassen von MHC-Molekülen (I und II). MHC-I-Moleküle werden von CD8+-T-Zellen erkannt, MHC-II-Moleküle von CD4+-T-Zellen. Sobald aktivierte T-Lymphozyten ihre Ziele erkennen, werden sie zur Freisetzung verschiedener Effektormoleküle angeregt, die sowohl die Zielzellen direkt beeinflussen, als auch weitere Effektorzellen hinzuziehen (JANEWAY et al. 1997e).
Für die Aktivierung naiver T-Zellen zu bewaffneten Effektorzellen wird neben der
Erkennung des MHC-gebundenen fremden Peptidfragments gleichzeitig ein costimulierendes Signal von einer spezialisierten antigenpräsentierenden Zelle (Makrophagen, dendritische Zellen oder B-Zellen) benötigt.
2.4.2.1.1 T-Helfer-Zellen
T-Helfer-Zellen (TH- oder CD4+-T-Zellen) kann man aufgrund der verschiedenen von ihnen gebildeten Zytokine und der entsprechenden unterschiedlichen Effektorfunktionen in Subpopulationen unterteilen: TH1- und TH2-Zellen (TADA et al.
1978; MOSMANN et al. 1986; ABBAS et al. 1996). Die unterschiedlichen Zytokinmuster sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Charakteristische Zytokinmuster der TH1- und TH2-Zellen. IL = Interleukin, IFN = Interferon, TNF = Tumornekrosefaktor, GM-CSF = granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor
TH1-Zellen IL-2, IFN-γ, TNF-
β
TH2-Zellen IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 IL-3, TNF-α, GM-CSF Charakteristisches Zytokinmuster
Die von jeder CD4+-T-Zell-Subpopulation gebildeten Zytokine dienen zum Teil als eigene autokrine Wachstumsfaktoren und fördern die Differenzierung zur eigenen Subpopulation (LICHTMAN et al. 1987; TORRES et al. 2004). Außerdem regulieren sie die Aktivität und Entwicklung der jeweils anderen Population (GAJEWSKI et al.
1989;FITCH et al. 1993), so dass sich die Immunantwort immer nur in eine Richtung entwickelt (ABBAS et al. 1996).
TH2-Zellen sind essentiell für eine effektive humorale Immunreaktion (KILLAR et al.
1987; BOOM et al. 1988; BOTTOMLY 1988), indem sie B-Lymphozyten aktivieren und die Produktion spezifischer Antikörper induzieren, während TH1-Zellen in erster Linie zur zellvermittelten Immunität führen. Sie aktivieren Makrophagen, locken sie an den Infektionsherd und stimulieren die Phagozytose (STOUT u. BOTTOMLY 1989). Außer den TH1- und TH2-Zellen gibt es noch eine weitere CD4+ -T-Zell-Subpopulation (TH0-Zellen), die als Vorläuferzellen der TH1- und TH2-Zellen ein uneingeschränktes Zytokinmuster aufweisen (FIRESTEIN et al. 1989; STREET et al.
1990).
2.4.2.1.2 Zytotoxische T-Zellen
Zytotoxische T-Zellen (CD8+-T-Zellen) sind wichtig für die Verteidigung gegen zytosolische Krankheitserreger. Naive CD8+-T-Zellen benötigen, um sich zu bewaffneten Effektorzellen zu entwickeln, eine stärkere Costimulierung als naive CD4+-T-Zellen. Dies wird entweder durch antigenpräsentierende Zellen mit starken costimulierenden Eigenschaften (dendritische Zellen) erreicht oder durch Anwesenheit von CD4+-T-Zellen, welche die unzureichende Costimulierung ergänzen (JANEWAY et al. 1997c).
Aktivierte CD8+-T-Zellen töten im Allgemeinen alle Zellen, die den spezifischen Komplex aus Peptid und MHC-I-Protein präsentieren. Haupteffektoren der zytotoxischen T-Zellen sind in speziellen lytischen Granula gespeicherte Zytotoxine:
Perforin (Zytolysin) und Granzyme (SHIVER et al. 1992; SQUIER u. COHEN 1994).
.Sie können in jeder Zielzelle einen programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen.
Aufgrund ihrer unspezifischen Wirkung ist die kontrollierte Freisetzung der Zytotoxine unabdingbar. Zu einem zweiten Zytotoxizitätsmechanismus, der jedoch nur eine untergeordnete Rolle spielt, trägt ein membranassoziiertes Molekül, der sogenannte Fas-Ligand, bei (KAGI et al. 1996). Er kann bei Zielzellen, die den entsprechenden Rezeptor besitzen, den programmierten Zelltod auslösen.
CD8+-T-Zellen können außerdem Zytokine freisetzen, die über spezifische Rezeptoren auf ihre Zielzellen wirken. Eine besondere Bedeutung kommt in diesem Zusammenhang dem Interferon-γ (IFN-γ) zu, das durch Steigerung der Expression von MHC-I-Molekülen in infizierten Zellen die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass diese für zytotoxische Angriffe erkannt werden. Außerdem aktiviert es Makrophagen und lockt sie zu den Infektionsherden.
2.4.2.2 Natürliche Killerzellen
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind große lymphatische Zellen mit einem großen Gehalt an zellulären Granula. Zur Identifizierung und Isolierung kann das für NK-Zellen charakteristische Oberflächenantigen CD56 verwendet werden. NK-Zellen tragen keine antigenspezifischen Rezeptoren. Ursprünglich wurden sie aufgrund ihrer „natürlichen“ Fähigkeit, bestimmte Tumorzellen abzutöten („natural killing“),
entdeckt. Inzwischen ist allerdings ihre wichtige Rolle bei der angeborenen Immunität gegen Viren und andere intrazelluläre Krankheitserreger bekannt.
Außerdem zerstören sie Zielzellen mittels antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC). Diese wird ausgelöst, wenn spezifische Rezeptoren an die mit Immunglobulin-G-Antikörpern behafteten Zielzellen binden. Die Tötungsmechanismen über die Freisetzung der Zytotoxine Perforin und Granzyme entsprechen denen der zytotoxischen T-Zellen (KAGI et al.
1996).
Im Zusammenhang mit der präadaptiven Immunität kontrollieren NK-Zellen einige Infektionen unter anderem durch IFN-γ-Produktion, bevor T-Zellen dazu imstande sind. NK-Zellen können dabei selektiv infizierte Zellen, Zellen mit einem niedrigen Gehalt an MHC-I-Molekülen, töten. Dies wird über zwei Oberflächenrezeptoren auf den NK-Zellen vermittelt. Einer davon aktiviert durch Erkennung von Kohlenhydraten auf körpereigenen Zellen die NK-Zellen zum Abtöten dieser Zellen. Die zweite Rezeptorgruppe verhindert, dass die Zellen abgetötet werden, wenn sie MHC-I-Moleküle auf den Zellen erkennt. Dies führt dazu, dass nur infizierte Zellen, bei denen die Expression der MHC-I-Moleküle behindert oder deren Konformation verändert ist, abgetötet werden (JANEWAY et al. 1997f).
2.5 Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ (Typ-IV-Reaktion)