Steroid-induzierten Hepatopathie
Durch verschiedene Hepatopathien kann sich das zytomorphologische Bild der cani-nen Leber stark verändern. Bei der Steroid-induzierten Hepatopathie kommt es ent-weder aufgrund eines Hyperadrenokortizismus oder aufgrund von exogener Zufuhr von Glukokortikoiden zu einer Einlagerung von Glykogen in das Zytoplasma, welches Veränderungen im Zellbild hervorrufen kann (Ramaiah und Alleman 2002; Weiss et al., 2002). Charakterisiert sind diese Veränderungen durch eine unklare schaumig wolkige Zytoplasmaveränderung, wobei sich häufig keine abgrenzbaren Vakuolen identifizieren lassen (Bolliger, 1996; Stockhaus et al., 1997; Weiss et al., 2002). Die betroffenen Leberzellen bekommen ein geschwollenes Aussehen (Stockhaus et al.
1997, Weiss et al., 2002). Hierbei können diese Leberzellen zwei Mal so groß (Thompson et al., 1971) teilweise sogar zehn Mal so groß werden, wie normale He-patozyten (Fittschen und Bellamy, 1984). Kuhlenschmidt et al. (1991) maßen bei Hunden, die einer Glukokortikoidbehandlung unterzogen wurden, ein Volumen von 6600µm³, welches im Vergleich zu normalen Hepatozyten (2060µm³) ca. um das Dreifache erhöht war. Fiedler et al. (1958) konnten bei Hepatozyten von Hunden die einer Glukokortikoidbehandlung ausgesetzt waren, Hepatozyten mit irregulärer Form und einem zentral gelegenen Zellkern feststellen, welche große intrazytoplasmati-sche Vakuolen aufzeigten. In einer frühen Studie in der der hepatotoxiintrazytoplasmati-sche Effekt von Glukokortikoiden untersucht wurde, konnte an Leberzellen von Raten Karyor-rhexis, Karyolyse und Pyknose festgestellt werden (Tanyol und Rehfuss, 1955).
Durch die Veränderungen des Zytoplasmas kommt es, während des Ausstreichens des Zellmaterials auf den Objektträger, häufig zur Lyse der Leberzellen, was nach Auffassung von Kristensen et al. (1990) die zahlreichen freien Kerne im zytologi-schen Präparat erklärt.
Aufgrund von Sauerstoffmangel im Lebergewebe oder aufgrund von Toxinexposition kann es in der Leber zu einer hydrophischen Degeneration kommen (Raskin, 2000). Übersichtsarbeiten beschreiben bei dieser Form von Erkrankung Hepatozyten
mit einem schaumig aussehendes Zytoplasma (Bolliger, 1996; Ramaiah und Al-leman, 2002), was bedingt ist durch das Anschwellen des Endoplasmatischen Reti-kulums aufgrund von vermehrtem intrazellulären Wasser (Raskin, 2000). Eine ande-re Form der vakuoligen Degeneration ist die Lipidose. Das Zytomorphologische Bild weist klare, gut abgrenzbare Vakuolen auf (Bolliger, 1996; Ramaiah und Alleman, 2002; Raskin, 2000). Die hepatische Lipidose tritt häufig bei Katzen auf und findet sich nur selten bei Hunden (Weiss und Moritz, 2002).
Entzündliche Erkrankungen
Entzündliche Erkrankungen der caninen Leber weisen neben Hepatozyten neutrophi-le Granulozyten, Lymphozyten und Plasmazelneutrophi-len auf (Roth, 2001). Je nach Art der Entzündung können unterschiedliche Zellpopulationen bzw. Entzündungszellinfiltrati-onen auftreten (Stockhaus und Teske, 1997). Während die purulente Hepatitis cha-rakterisiert ist durch das Vorherrschen von neutrophilen Granulozyten im zytologi-schen Präparat, dominieren bei der chronisch aktiven Hepatitis Lymphozyten (Stock-haus und Teske, 1997; Weiss et al., 2002). Makrophagen und/oder neutrophile Gra-nulozyten und Lymphozyten finden sich hingegen bei der gemischtzelligen Entzün-dung (Ramaiah und Alleman, 2002).
Bei der zytologischen Diagnose von Hepatitiden sollte jedoch berücksichtigt werden, ob die Entzündungszellen wirklich eine lokale Entzündungsreaktion widerspiegeln oder das Resultat einer Blutkontamination darstellen (Weiss et al., 2001). Nach Auf-fassung von Raskin (2000) spricht das Vorhandensein einer größeren Menge von neutrophilen Granulozyten im Lebergewebe als im peripheren Blut für eine suppura-tive Hepatitis. Die Hepatozyten können sich bei zytologischen Hepatitispräparaten normal darstellen, sie können allerdings laut Stockhaus et al. (1997) und Kristensen et al. (1990) auch reaktive Kennzeichen aufweisen, wobei die Autoren hier keine wei-tere Angaben machen. Des Weiwei-teren finden sich bei entzündlichen Prozessen der Leber häufig Pigmentablagerungen (Kristensen et al., 1990).
Kristensen et al. (1990) beschreiben bei caniner Zirrhose maßgeblich das Vorkom-men von reaktiven Hepatozyten, hyperplastischem Gallengangsepithel sowie Cho-lestase. In der zugänglichen veterinärmedizinischen Literatur findet sich eine Origi-nalstudie, welche sich mit der Ermittlung von Zellkriterien für diese Erkrankung be-fasst (Stockhaus et al., 2004). Weiterhin bebe-fassten sich Masserdotti und Bertazzolo (2016) mit der Evaluierung von Zellkriterien, welche Hilfestellung bei der Diagnose von caniner hepatischer Fibrose geben sollten. In der zugänglichen Humanmedizini-schen Literatur finden sich zwei Originalstudien, welche sich mit Zellkriterien befas-sen, die die Detektierung einer Leberzirrhose unterstützen sollen (Dominis et al., 1973; Lundquist et al., 1970).
Beim Menschen findet sich häufig, begleitend zum hepatozellulären Karzinom, auch eine Leberzirrhose, was laut Hammer und Sikkema (1995), nur bei 8% der Hunde der Fall ist.
Hepatozelluläres Karzinom
Einer der häufigsten primären caninen Tumorerkrankungen der Leber ist das he-patozelluläre Karzinom (Hammer und Sikkema, 1995). Das zytologische Erschei-nungsbild wird in zahlreichen Übersichtsarbeiten (Patnaik et al., 1981; Ramaiah und Alleman, 2002; Trigo et al., 1982; Weiss et al., 2002) und Buchbeiträgen beschrieben (Arndt und Shelly, 2013; Meyer und Raskin, 2015; Mischke, 2016). Der zugänglichen Literatur lässt sich aber nur eine Originalarbeit zu den zytologischen Kriterien der Leberzellen beim hepatozellulärem Karzinom entnehmen (Masserdotti und Drigo, 2012).
Diese Neoplasie kann an diversen vorliegenden Malignitätskriterien der Zellen er-kannt werden (Meinkoth und Cowell, 2002; Wellmann, 1990). Die betroffenen Zellen weisen häufig Malignitätskriterien wie eine Anisokaryose, ein erhöhtes Nukleus-Zytoplasma-Verhältnis oder auch Anisozytose auf (Weiss et al., 2002). In humanen Studien werden als Merkmal für das hepatozelluläre Karzinom des Menschen häufig ein erhöhtes Nukleus-Zytoplasma-Verhältnis, sowie freie Zellkerne und multinukleäre
Tumorzellen genannt (Bottles et al., 1990; De Boer et al., 1999; Kulesza et al., 2004;
Tsou et al., 1998). Einige in der Humanmedizin genannten Kriterien zur Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms wie zum Beispiel die Pleomorphie von Zellen fin-den in der Tiermedizin weniger Anwendung. Aufgrund der hohen morphologischen Variabilität von caninen Leberzellen, finden sich auch stark pleomorphe Hepatozyten bei nicht neoplastischen Erkrankungen wie reaktiven oder regenerativen Prozessen (Stockhaus und Teske, 1997). Hepatozyten eines gut-differenzierten hepatozellulä-ren Karzinoms sowie eines hepatozellulären Adenoms können z.T. nicht von nor-malen Hepatozten unterschieden werden (Arndt und Shelly, 2013; Gondons und Forouhar, 1984; Trigo et al., 1982). In veterinärmedizinischen Übersichtsarbeiten werden die Zellen des hepatozellulären Adenoms größer als normale Hepatozyten beschrieben (Ponomarkov und Mackey, 1976), wobei eine milde Anisozytose- und karyose (Weiss und Mortiz, 2002) und ein erhöhtes Nukleus-Zytoplasma-Verhältnis (Gondos und Forouhar, 1984; Raskin, 2000) genannt werden.
Das Gallengangskarzinom ist nach dem hepatozellulären Karzinom einer der häu-figsten primären Lebertumoren beim Hund (Hammer und Sikkema, 1995). Häufig kommen hierbei intrahepatische Formen vor (Hayes et al., 1983). Sowohl beim Gal-lengangsadenom (Ponomarkov und Mackey, 1976; Trigo et al., 1982) als auch beim Gallengangskarzinom wird das Zellbild von diversen Übersichtsarbeiten als cuboidal beschrieben wird (Patnaik et al., 1981; Ponomarkov und Mackey, 1976; Rehmtulla, 1974; Trigo et al., 1982; Weiss und Moritz, 2002). Für gewöhnlich finden sich aller-dings beim Gallengangskarzinom nukleäre Malignitätskriterien mit Ausnahme der Nukleoli, welche sich kleiner und undeutlicher darstellen als die des hepatozellulärem Karzinoms (Ramaiah und Allemann, 2002).
Zu den häufigsten hämolymphatischen Tumorerkrankungen der caninen Leber gehört unter anderem das maligne Lymphom (Hammer und Cowell, 1995). Es han-delt sich hierbei, um einen sekundären Lebertumor (Stockhaus und Teske, 1997). Je nach Lymphomart können die Lymphozyten im zytologischen Präparat unterschied-lich aussehen (Weiss, 2002). Im Leberpräparat eines malignen Lymphoms finden
weisen eine große runde Form auf, mit einem dunkelblauen Zellkern und nur wenig Zytoplasma (Weiss et al., 2002). Neben diesen Zellen können sich auch inflammato-rische Zellpopulationen wie neutrophile Granulozyten, reaktive Lymphozyten oder auch in kleinerer Anzahl Makrophagen oder eosinophile Granulozyten finden (French et al., 1996). Des Weiteren können Leberpräparate eines malignen Lymphoms auch eine extramedulläre Hämatopoese aufweisen (Fry et al., 2003; Sanja und Jelesijevic, 2001). Daher weisen Stockhaus und Teske (1997) darauf hin, dass die Unterschei-dung eines Lymphoms von einer extramedullären Hämatopoese problematisch sein kann (Stockhaus und Teske, 1997).
Eine weitere sekundäre Tumorerkrankung stellt das histiozytäre Sarkom dar. Ne-ben der Milz stellt die Leber eins der am häufigsten infiltrierten Organe dar (Moore et al., 2006). In der zugänglichen veterinärmedizinischen Literatur finden sich diverse Beschreibungen des mikroskopischen Bildes des histiozytären Sarkoms, welche auf histologischen Untersuchungen basieren (Affolter und Moore, 2002; Hayden et al., 1993; Moore und Rosin, 1986; Ramsey et al., 1996; Walton et al., 1996). In Buchbei-trägen (Arndt und Shelly, 2013) werden die Tumorzellen als große runde bis ovale Zellen mit exzentrisch gelegenen ovalen Kernen, mit reichlich Zytoplasma und ein-zelnen Vakuolen beschrieben. Veterinärmedizinische Übersichtsarbeiten beschrei-ben, das Vorkommen von anaplastischen Makrophagen, welche vor allem Anisozy-tose und Anisokaryose aufweisen, und multinukleäre Zellen (Weiss und Moritz, 2002). Auch Stockhaus und Teske (1997) konnten in caninen Leberzytologien histio-zytäre Zellen mit Malignitätskriterien in Form von nierenförmigen Kernen und irregu-lären Nucleoli feststellen. Des Weiteren finden sich in geringen Mengen auch neutro-phile und eosinoneutro-phile Granulozyten sowie kleine Lymphozyten und Plasmazellen (Brown et al., 1995).
In der zugängigen veterinärmedizinischen Literatur gibt es nur wenige Studien die sich mit der extramedulläre Hämatopoese (EMH) beschäftigen. Nach Auffassung von Johns und Christopher (2012) liegt dies daran, dass die EMH häufig eine Be-gleiterscheinung anderer primärer Erkrankungen darstellt und kaum klinische oder diagnostische Konsequenzen hat. Laut veterinärmedizinischen Übersichtsarbeiten
(Raskin, 2000; Weiss et al., 2002) finden sich bei einer EMH überwiegend spätere Stadien der Vorläuferzellen der Erythro-, Granulo- und Thrombopoese. Zum Teil kann es schwierig sein, eine myeloproliferative Erkrankung von einer EMH abzu-grenzen (Stockhaus et al., 1997), wobei allerdings bei myeloproliferativen Erkran-kungen vorwiegend die unreifen Zellstadien zu finden sind (Weiss et al., 2002).
Johns und Christopher (2012) nennen vier Gründe für das Vorkommen einer EMH:
1.) Knochenmarkinsuffizienz, 2.) Myelostimulation 3.) Gewebliche Entzündungen, Verletzungen und Reparaturvorgänge 4.) Abnormale systemische oder lokale Che-mokinproduktion. In zwei veterinärmedizinischen Studien wurde das Vorkommen ei-ner EMH im Plexus choroideus (Bienzle et al., 1995) sowie im Zusammenhang mit Mammatumoren (Grandi et al., 2010) untersucht.