von Rebbeck (2011) beschriebene Haplotyp, der das Erkrankungsrisiko für assoziiertes Mammakarzinom erhöht, ist mit dem hier aufgeführten Haplotypen TA zu vergleichen und wird in der Studie mit einer Frequenz von 18,1 % angegeben. Somit unterscheidet er sich nicht von den oben angegebenen Frequenzen. Die von Rebbeck untersuchten Proben stammten aus unterschiedlichen Ländern wie USA, Kanada, Finnland, Australien und Österreich, so dass ein Vergleich mit dem CEU Kollektiv vor diesem Hintergrund erfolgen muss.
Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass sich für das im Rahmen dieser Arbeit untersuchte Kollektiv kein Hinweis auf eine für diese Fallgruppe spezifische Charakteristik bezüglich Kopplung und Haplotypen finden ließ.
Auf Grund der für die von mir untersuchten Kollektive festgestellten Kopplungsungleichgewichte, lassen sich die vorliegenden Haplotypen vollständig durch die Untersuchung von drei SNPs bestimmen. Diese tagSNPs sind beide Varianten in Intron 1 und diejenige in Intron 3. Der Fehler durch die Rekombination zwischen Intron 1 und Intron 3 scheint vernachlässigbar. Wollte man dies genauer bestimmen, müssten für eine entsprechende Gruppengröße vier SNPs gewählt werden. Es böte sich dann als vierter SNP derjenige in Exon 9 an.
3+(
Im Rahmen der genetischen Analyse des deutschen und weißrussischen Kollektivs bezüglich konnten mit den erhobenen Daten keine herausragenden Hinweise für einen Zusammenhang von Varianten oder Haplotypen mit familiärem Mammakarzinom präsentiert werden.
Die Möglichkeit allerdings, dass die Variante IVS1 7 C>T den Spleißvorgang beeinflussen und das Verhältnis von mRNAs von verändern könnte, lässt die Durchführung einer Fall Kontroll Studie diesbezüglich sinnvoll erscheinen (vgl. Kap. 5.3.3). Für IVS3+41 A>T wurde ein signifikanter Unterschied auf dem 10% Signifikanzniveau zwischen der Trägerfrequenz im untersuchten Gesamtkollektiv und im CEU Kollektiv beschrieben (vgl.
Kap. 5.3.4). Die Bestimmung dieser Varianten in weiteren Proben ermöglicht es, durch die größere Menge an Daten eine bessere Abschätzung bezüglich der erreichbaren Signifikanz
3:
vornehmen zu können. Dabei wäre zum einen von Interesse, eine Assoziation einer Variante zu familiärem Mammakarzinom feststellen zu können, um dann weitere Untersuchungen zu Auswirkungen auf das Protein und seine Funktion planen zu können. Zum anderen wäre durch die Assoziation eines Haplotypen mit familiärem Mammakarzinom die Grundlage für die Entdeckung damit gekoppelter oder korrelierender Genabschnitte gelegt mit dem Ziel, ursächliche Mutationen zu finden und ihre Auswirkungen zu erforschen. Da die Haplotypen in dem deutschen und weißrussischen Kollektiv mit der Bestimmung dieser zwei Varianten zu ca. 91 % festgelegt sind, und mit der Untersuchung von IVS1 7 C>T durch die Kopplung praktisch die Frequenzen von vier SNPs festliegen, ist mit einer effizienten Erforschung von in den interessierenden Kollektiven zu rechnen. Obwohl für die Variante IVS1 31 G>A keine Beeinflussung des Proteins zu erwarten ist, sollte sie dennoch in die zukünftigen Untersuchungen integriert werden, da bis jetzt noch keine weiteren Daten für Vergleiche vorliegen.
49%
Durch die vorliegende Arbeit wurden erstmalig ein deutsches und ein weißrussisches Kollektiv von negativen familiären Mammakarzinompatientinnen auf Varianten von und hin untersucht. Die gefundenen Varianten wurden bioinformatisch und epidemiologisch analysiert. Für die hier erstmalig beschriebene Variante p.R34C von bestand die Möglichkeit einer relevanten funktionellen Beeinträchtigung des Proteins. Die Untersuchung weiterer Proben führte jedoch zum Abbruch der Fall Kontroll Studie, weil keine Signifikanz erwartet werden konnte.
Von allen weiteren Varianten konnte für p.C511R und p.T448T von und IVS1 7 C>T und p.K279K von noch eine mögliche Relevanz für die Erkrankung aufgezeigt werden. Die Durchführung einer Fall Kontroll Studie speziell für eine der Varianten erschien allerdings nicht zwingend. Unter Berücksichtigung der jüngsten Ergebnisse zu Assoziationen von Haplotypen mit Erkrankungen wie serösem epithelialem Ovarialkarzinom, triple negativem Mammakarzinom und Mammakarzinom (Antoniou ,2010; Bolton , 2010; Rebbeck , 2011) sollte jedoch die Durchführung einer Fall Kontroll Studie erwogen werden, da die wichtigsten Haplotypen mit jeweils einem weiteren SNP pro Gen erfasst werden würden. Diese Daten könnten dann auch noch für Assoziationsstudien zu
3;
jedem dieser SNPs verwendet werden und somit die Bedeutung der oben genannten Varianten analysiert werden.
Die vor allem in Kap. 5.3.2 und 5.3.3 zitierten Studien von Antoniou (2010), Bolton (2010) und Rebbeck (2011) haben verdeutlicht, wie wichtig das Studiendesign für die Entdeckung von Varianten ist, die mit familiärem Mammakarzinom in Zusammenhang stehen. Vor diesem Hintergrund sollte unbedingt mit ins Kalkül gezogen werden, die untersuchte Fallgruppe bezüglich genetischer oder auch klinischer Parameter weiter zu spezifizieren. Neben geeigneten Proben setzt dies selbstverständlich einen hinreichend großen Probenumfang voraus. Das fällt hier umso mehr ins Gewicht, als dass die in den zitierten Studien berichteten Odds bzw. Hazard Ratios mit höchstens 1,58 sehr gering sind. Ist dann auch noch die Trägerfrequenz in der Bevölkerung gering, stellt sich schnell die Frage nach der klinischen Relevanz der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Wünschenswert wäre es also, Bevölkerungsgruppen definieren zu können, in denen eine Variante mit einer Frequenz vertreten ist, deren Bestimmung in wirtschaftlich vertretbarer Relation zum Aufwand steht und die eine klinisch relevante Risikobegründung bzw. –erhöhung repräsentiert. Die vorliegende Arbeit hat hierzu einen Beitrag geleistet. Ihre Fortführung sei weiteren Studien überlassen.
B+''#C+9 4<
B+''#C+9
Das Mammakarzinom ist die häufigste bösartige Erkrankung der Frau. In den letzten Jahrzehnten wurde viel Forschungsarbeit investiert, um weitere Gene zu finden, die eine Prädisposition für diese Erkrankung darstellen, nachdem vor ungefähr 15 Jahren und für eine Erhöhung des Lebenszeitrisikos am Mammakarzinom zu erkranken von bis zu 90 % verantwortlich gemacht werden konnten. Mutationen in diesen Genen können in 50 % der familiären Fälle nachgewiesen werden. Im letzten Jahr entdeckte die Arbeitsgruppe um Meindl als Suszeptibilitätsgen sowohl für das Mamma wie auch für das Ovarialkarzinom mit ähnlich hohem Lebenszeitrisiko wie bei und bei geringerem Risikofaktor gegenüber der Normalbevölkerung (ca. 10 fache Erhöhung beim Mammakarzinom). Es wurden allerdings nur 1,3 % Mutationsträgerinnen unter den familiären Fällen mit Mamma und Ovarialkarzinom in der untersuchten Gruppe aus Deutschland gefunden. In Familien mit ausschließlich Mammakarzinom wurden die Mutationen nicht nachgewiesen. (Meindl , 2010). Im Gegensatz dazu kommen Mutationen in und ! häufiger vor (ca. 5 % aller Fälle), sind aber mit einem moderaten Risiko des etwas niedrigeren Faktors 2 bis 7 je nach Mutation behaftet (Hollestellea 2010). Für Gene, die mit einem erhöhten Risiko einhergehen, ist die Art der Mutationsträgerschaft wichtig. Im Falle von und beispielsweise, erhöht Heterozygotie das Mammakarzinomrisiko und führt bei Homozygotie zu Fanconi Anämie.
Bemerkenswert an den genannten Genen ist ihre Beteiligung bei der DNA Reparatur. Bei Doppelstrangbrüchen, die unter anderem durch ionisierende Strahlung entstehen, sowie auch bei Fehlern während der DNA Verdopplung im Rahmen der Zellteilung, wird der Reparaturweg der Homologen Rekombination eingeschlagen. , " und sind hieran beteiligt.
Neben diesen gibt es noch einige andere Gene, wie zum Beispiel # " $" $" %"
%%" " !" " , die an unterschiedlichen Wegen der DNA Reparatur beteiligt sind. Mutationen in diesen Genen können auch zur Entstehung eines Mammakarzinoms beitragen.
Allerdings mit einer geringeren Erkrankungswahrscheinlichkeit und mit einer geringeren Prävalenz und Inzidenz. Die vorliegende Arbeit trägt dazu bei, weitere in Frage kommende Gene, deren Produkte an der Protektion des Erbgutes beteiligt sind, auf ihre Beteiligung an der Entstehung des Mammakarzinoms hin zu untersuchen. Die Produkte dieser ausgewählten und hier vorgestellten Gene bilden einen Teil des RAP80 Deubiquitinierungskomplexes, welcher an der Reparatur von Doppelstrangbrüchen mittels Homologer Rekombination beteiligt ist. Der Komplex besteht nach heutigem Kenntnisstand aus den Proteinen RAP80, BRCC36, Abraxas = CCDC98, BRE = BRCC45, MERIT40 = NBA1 und bindet BRCA1/BARD1. Zwei davon, RAP80 und MERIT40, wurden in den zu Grunde liegenden Genen und auf Auffälligkeiten hin untersucht. Dies geschah in erster Linie in einem Fallkollektiv von 21 deutschen Frauen und 25 weißrussischen Frauen, die an
B+''#C+9 4 einem familiären Mammakarzinom erkrankt waren und negativ für und Mutationen waren.
Damit soll ein Beitrag zur risikoangepassten Prävention geleistet werden. Diesem Konzept der Sekundärprävention liegt das Ziel zu Grunde, aus der Kenntnis der Keimbahnmutationen einer Frau ihr Erkrankungsrisiko präzisieren zu können, und Häufigkeit und Intensität von gynäkologischen und radiologischen Untersuchungen dem genetischen Risikoprofil anpassen zu können.
Der RAP80 Deubiquitinierungskomplex erscheint deshalb so wichtig, weil er BRCA1 bindet und weil eine abweichende oder fehlende Zusammensetzung den G2/M Checkpoint Arrest verhindert und das Überleben der Zellen in & Zellversuchen herabsetzt. Somit liegt die Vermutung nahe, dass Mutationen in den beiden Genen zu einer gestörten Zellzykluskontrolle führen könnten und dadurch die Akkumulation von Chromatidbrüchen fördern würden, was seinerseits wiederum die Entstehung von Karzinomen begünstigen würde.
In den vergangenen zwei bis drei Jahren widmeten sich einige Forschergruppen der genetischen Untersuchung von im Hinblick auf das familiäre Mammakarzinom bei Frauen, bei denen keine Mutationen in oder nachgewiesen werden konnten. Die vielversprechendste Entdeckung bedeutete die Variante ', da Versuche mit Zellen bei dieser Variante im Vergleich zu Wildtyp Zellen genomische Instabilität zeigten (Nikkilä , 2009). Somit war es interessant zu erfahren, ob diese oder andere Varianten auch in anderen Populationen zu finden sind und ob sich dort ein Zusammenhang mit dem familiären Mammakarzinom statistisch sichern ließe.
Bei der DNA Sequenzierung der codierenden Sequenzen von konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit weder in der deutschen noch in der weißrussischen Fallgruppe eine proteinverkürzende Mutation gefunden werden. Von den beschriebenen sechs exonständigen Einzelbasenaustauschen zählen drei zu den synonymen („stillen“) Mutationen. Eine „missense“
Mutation, p.R34C von RAP80, wird hier zum ersten Mal beschrieben. Eine Fall Kontroll Studie durchzuführen war nach Voruntersuchungen aufgrund ihrer Seltenheit jedoch nicht erfolgversprechend. Zwei Dreierkombinationen von SNPs befanden sich im Kopplungsungleichgewicht.
Es wurden bioinformatische Methoden angewendet, um eine mögliche Beeinflussung der Basenaustausche auf die Entstehung eines korrekt arbeitenden Proteins aufdecken zu können.
Hierdurch ergaben sich keine eindeutigen Ergebnisse. Zusätzlich wurden Haplotypen rekonstruiert, Kopplungen untersucht und tagSNPs für Assoziationsstudien zusammengestellt.
Im Ganzen konnte in keine Mutation gefunden werden, die einen Zusammenhang mit der Entstehung des familiären Mammakarzinoms beweisen würde.
B+''#C+9 4 Da MERIT40 wie RAP80 ein Teil des RAP80 Deubiquitinierungskomplexes ist und bis zu Beginn dieser Arbeit keine zu analoge DNA Sequenzierung in Proben von am familiären Mammakarzinom erkrankten Frauen vorlag, wurde dieser Lücke Rechnung getragen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden auch für ausschließlich Einzelbasenaustausche gefunden. Darunter war keine „missense“ Mutation. Fünf der sechs Varianten betrafen Introns. Eine synonyme Mutation befand sich mit drei Intronvarianten im Kopplungsungleichgewicht.
Im Ganzen konnte von mir im Rahmen dieser Arbeit in keine Mutation gefunden werden, die für die Entstehung des Mammakarzinoms verantwortlich gemacht werden könnte. Die synonyme Variante und der dazugehörige Haplotyp sind allerdings später in umfangreicheren Studien mit einer etwas erhöhten Erkrankungswahrscheinlichkeit für triple negatives Mammakarzinom, Mammakarzinom und für Ovarialkarzinom assoziiert worden (Antoniou , 2010; Bolton , 2010; Rebbeck , 2011).
Die Durchführung von Fall Kontroll Studien in hinreichend großen deutschen und weißrussischen Kollektiven mit den beschriebenen tagSNPs für bzw. würde die Möglichkeit eröffnen, die Assoziation eines Haplotypen oder einer einzelnen Variante mit Mammakarzinom genauer untersuchen zu können. Dies sei folgenden Arbeiten vorbehalten.
Weitere Studien mit umfangreicheren Probenkollektiven wären nötig, um weitere Mutationen mit niedriger Penetranz zuverlässig erfassen zu können. Darüber hinaus erscheinen genomweite Assoziationsstudien vielversprechend, um weitere Gene zu finden, die ursächlich für die Entstehung des familiären Mammakarzinoms sein könnten.
)8>#2+>28># 43
)8
Akbari, M. R., Ghadirian, P., Robidoux, A., Foumani, M., Sun, Y., Royer, R., (2009).
Germline RAP80 mutations and susceptibility to breast cancer.&&&(
' &)"113(2), 377 381.
Albert, U. S., Altland, H., Duda, V., Engel, J., Geraedts, M., Heywang Köbrunner, S., (2008). Kurzfassung der aktualisierten Stufe 3 Leitlinie Brustkrebs Früherkennung in Deutschland 2008.*+,&(-,'.&,(/,'"68, 251 261.
Antill, Y. C., Mitchell, G., Johnson, S. A., Devereux, L., Milner, A., Di Iulio, J., (2010).
Gene methylation in breast ductal fluid from BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.
&0')12")&/&3&"19(1), 265 274.
Antoniou, A., Pharoah, P. D., Narod, S., Risch, H. A., Eyfjord, J. E., Hopper, J. L., (2003). Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies.)&4,&- ,)*"72(5), 1117 1130.
Antoniou, A. C., Sinilnikova, O. M., McGuffog, L., Healey, S., Nevanlinna, H., Heikkinen, T., (2009). Common variants in LSP1, 2q35 and 8q24 and breast cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. ,),&*"18(22), 4442 4456.
Antoniou, A. C., Wang, X., Fredericksen, Z. S., McGuggog, L., Tarrell, R., Sinilnikova, O. M., (2010). A locus on 19p13 modifies risk of breast cancer in mutation carriers and is associated with hormone receptor negative breast cancer in the general population. %,&*" 42(10), 885 892.
Barrett, J. C., Fry, B., Maller, J., & Daly, M. J. (2005). Haploview: Analysis and visualization of LD and haplotype maps.-&)"21(2), 263 265.
)8>#2+>28># 44 Bekker Jensen, S., Lukas, C., Kitagawa, R., Melander, F., Kastan, M. B., Bartek, J.,
(2006). Spatial organization of the mammalian genome surveillance machinery in response to DNA strand breaks. (4,&-12"173(2), 195 206.
Bekker Jensen, S., Rendtlew Danielsen, J., Fugger, K., Gromova, I., Nerstedt, A., Bartek, J., (2010). HERC2 coordinates ubiquitin dependent assembly of DNA repair factors on damaged chromosomes.%,&12"12(1), 80 86.
Beral, V., & Million Women Study Collaborators. (2003). Breast cancer and hormone replacement therapy in the million women study."362(9382), 419 427.
Bernstein, L. (2006). The risk of breast, endometrial and ovarian cancer in users of hormonal preparations.3(&)123 512"98(3), 288 296.
Bickeböller, H., & Fischer, C. (2007). -6(&,1'*(0')1. Berlin Heidelberg: Springer Verlag. S. 94 ff.
Bogdanova, N., Antonenkova, N., Rogov, Y., Karstens, J., Hillemanns, P., & Dörk, T. (2010), High frequency and allele specific differences of founder mutations in breast cancer and ovarian cancer patients from Belarus. *, 78(4), 364–372.
Bogdanova, N. (2008). Genetic determinants of breast cancer susceptibility in the
Byelorussian population. Dissertation, Gottfried Wilhelm Leibniz Universität Hannover.
S. 54.
Bogdanova, N., Feshchenko, S., Schurmann, P., Waltes, R., Wieland, B., Hillemanns, P., (2008). Nijmegen breakage syndrome mutations and risk of breast cancer.
&4,&-&4,&"122(4), 802 806.
Bolton, K. L., Tyrer, J., Song, H., Ramus, S. J., Notaridou, M., Jones, C. (2010).
Common variants at 19p13 are associated with susceptibility to ovarian cancer. %,&
*" 42(10), 880 –884.
)8>#2+>28># 4 Boutet, G. (2008). Mammographic density: A valid risk factor for breast cancer? [La densite
mammaire: un facteur etabli de risque de cancer du sein?] 4,&'1"89(9 Pt 2), 1140 1150.
Boyle, P., & Boffetta, P. (2009). Alcohol consumption and breast cancer risk.&&
&("11(Suppl 3), S3.
Branzei, D., & Foiani, M. (2008). Regulation of DNA repair throughout the cell cycle.%,&
7,&12, 9(4), 297 308.
Broberg, K., Huynh, E., Schlawicke Engstrom, K., Bjork, J., Albin, M., Ingvar, C., (2009). Association between polymorphisms in RMI1, TOP3A, and BLM and risk of cancer, a case control study.&"9, 140.
Caceres, J. F., & Kornblihtt, A. R. (2002). Alternative splicing: Multiple control mechanisms and involvement in human disease. &'*"18(4), 186 193.
Cartegni L., Wang J., Zhu Z., Zhang M. Q., & Krainer A. R. (2003). ESEfinder: a web resource to identify exonic splicing enhancers.%,'&("31(13), 3568 3571.
Casey, P. M., Cerhan, J. R., & Pruthi, S. (2008). Oral contraceptive use and risk of breast cancer.2&'1"83(1), 86 91.
Cavalli Sforza, L. L. (1999). *"89/&,'#0&(+1(*&,'1 ,&&: München Wien: Carl Hanser Verlag.
Celeste, A., Fernandez Capetillo, O., Kruhlak, M. J., Pilch, D. R., Staudt, D. W., Lee, A., (2003). Histone H2AX phosphorylation is dispensable for the initial recognition of DNA breaks.%,&12"5(7), 675 679.
Celeste, A., Petersen, S., Romanienko, P. J., Fernandez Capetillo, O., Chen, H. T.,
Sedelnikova, O. A., (2002). Genomic instability in mice lacking histone H2AX.
#"296(5569), 922 927.
)8>#2+>28># 4 Chen, J. J., Silver, D., Cantor, S., Livingston, D. M., & Scully, R. (1999). BRCA1, BRCA2,
and Rad51 operate in a common DNA damage response pathway.&&("
59(7 Suppl), 1752s 1756s.
Chien, A., Edgar, D. B., & Trela, J. M. (1976). Deoxyribonucleic acid polymerase from the extreme thermophile thermus aquaticus.4,&-&12"127(3), 1550 1557.
Cho, H. J., Lee, S., & Kim, H. (2009). The linker connecting the tandem ubiquitin binding domains of RAP80 is critical for lysine 63 linked polyubiquitin dependent binding activity.0&"42(11), 764 768.
Colin, C., Prince, V., & Valette, P. J. (2010). Can mammographic assessments lead to consider density as a risk factor for breast cancer?[published online ahead of print]
,&04,&-'12" 02/2010. PMID: 20133095.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. (2001). Familial breast cancer:
Collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease."
358(9291), 1389 1399.
Conde, J., Silva, S. N., Azevedo, A. P., Teixeira, V., Pina, J. E., Rueff, J., (2009).
Association of common variants in mismatch repair genes and breast cancer susceptibility: A multigene study.&, 9, 344.
Davies, O. R., & Pellegrini, L. (2007). Interaction with the BRCA2 C terminus protects RAD51 DNA filamentes from disassembly by BRC repeats. %,&#&,,&3 ,&12" 14(6), 475 483.
de Boer, J., & Hoeijmakers, J. H. (2000). Nucleotide excision repair and human syndromes.
&1"21(3), 453 460.
De Nicolo, A., Parisini, E., Zhong, Q., Dalla Palma, M., Stoeckert, K. A., Domchek, S. M., (2009). Multimodal assessment of protein functional deficiency supports
pathogenicity of BRCA1 p.V1688del.&&("69(17), 7030 7037.
)8>#2+>28># 4) di Masi, A., & Antoccia, A. (2008). NBS1 heterozygosity and cancer risk.,&&*)"
9(4), 275 281.
Dunning, A. M., Healey, C. S., Baynes, C., Maia, A. T., Scollen, S., Vega, A., (2009).
Association of ESR1 gene tagging SNPs with breast cancer risk. ,),&
*"18(6), 1131 1139.
Durant, S. T., & Nickoloff, J. A. (2005). Good timing in the cell cycle for precise DNA repair by BRCA1.2"4(9), 1216 1222.
Easton, D. F., Bishop, D. T., Ford, D., & Crockford, G. P. & the Breast Cancer Linkage Consortium (1993). Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer:
Results from 214 families.)&4,&- ,)*"52(4), 678 701.
Eng, L., Coutinho, G., Nahas, S., Yeo, G., Tanouye, R., Babaei, M., (2004).
Nonclassical splicing mutations in the coding and noncoding regions of the ATM gene:
Maximum entropy estimates of splice junction strengths. ,),, 23(1), 67 76.
Erkko, H., Xia, B., Nikkilä, J., Schleutker, J., Syrjäkoski, K., Mannermaa, A., (2007). A recurrent mutation in PALB2 in Finish cancer families. %,&"446(7133), 316 319.
Fagerholm, R., Hofstetter, B., Tommiska, J., Aaltonen, K., Vrtel, R., Syrjakoski, K., (2008). NAD(P)H:Quinone oxidoreductase 1 NQO1*2 genotype (P187S) is a strong prognostic and predictive factor in breast cancer.%,&*"40(7), 844 853.
Feng, L., Huang, J., & Chen, J. (2009). MERIT40 facilitates BRCA1 localization and DNA damage repair.*30)"23(6), 719 728.
Forget, A. L., & Kowalczykowski, S. C. (2010). Single molecule imaging brings Rad51 nucleoprotein filaments into focus. &'12" 20(5), 269 276.
Fu, Y. P., Yu, J. C., Cheng, T. C., Lou, M. A., Hsu, G. C., Wu, C. Y., (2003). Breast cancer risk associated with genotypic polymorphism of the nonhomologous end joining genes: A multigenic study on cancer susceptibility.&&("63(10), 2440 2446.
)8>#2+>28># 4:
Gabriel, S. B., Schaffner, S. F., Nguyen, H., Moore, J. M., Roy, J., Blumenstiel, B., (2002). The structure of haplotype blocks in the human genome.#, 296(5576), 2225 2229.
Gaffield, M. E., Culwell, K. R., & Ravi, A. (2009). Oral contraceptives and family history of breast cancer.&0"80(4), 372 380.
Garcia Closas, M., Hall, P., Nevanlinna, H., Pooley, K., Morrison, J., Richesson, D. A., (2008). Heterogeneity of breast cancer associations with five susceptibility loci by clinical and pathological characteristics.#*"4(4), e1000054.
Gerriets, K. (2007). Varianten der Reparaturgene Rad51, XRCC2, XRCC3 und XRCC4 beim bilateralen Mammakarzinom. Dissertation, Medizinischen Hochschule Hannover.
Gotzsche, P. C., & Nielsen, M. (2009). Screening for breast cancer with mammography.
(&+-#2)7;<="4, CD001877.
Greenberg, R. A. (2008). Recognition of DNA double strand breaks by the BRCA1 tumor suppressor network.(&))"117(4), 305 317.
Hamajima, N., Hirose, K., Tajima, K., Rohan, T., Calle, E. E., Heath, C. W.,Jr, (2002).
Alcohol, tobacco and breast cancer collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological studies, including 58,515 women with breast cancer and 95,067 women without the disease.&(4,&-&"87(11), 1234 1245.
Harkin, D. P., Bean, J. M., Miklos, D., Song, Y. H., Truong, V. B., Englert, C., (1999).
Induction of GADD45 and JNK/SAPK dependent apoptosis following inducible expression of BRCA1."97(5), 575 586.
Hastings, M. L., & Krainer, A. R. (2001). Pre mRNA splicing in the new millennium.
,&&<012"13(3), 302 309.
He, C., Kraft, P., Chen, C., Buring, J. E., Pare, G., Hankinson, S. E., (2009). Genome wide association studies identify loci associated with age at menarche and age at natural menopause.%,&*"41(6), 724 728.
)8>#2+>28># 4;
Hoeijmakers, J. H. (2001). Genome maintenance mechanisms for preventing cancer.%,&"
411(6835), 366 374.
Hollestellea, A., Wasielewskia, M., Martensa, J. W. , & Schutte, M. (2010). Discovering moderate risk breast cancer susceptibility genes. ,&&<0*3 0), 20(3), 268 276.
Huen, M. S., Grant, R., Manke, I., Minn, K., Yu, X., Yaffe, M. B., (2007). RNF8 transduces the DNA damage signal via histone ubiquitylation and checkpoint protein assembly."131(5), 901 914.
Innis, M. A., Myambo, K. B., Gelfand, D. H., & Brow, M. A. (1988). DNA sequencing with thermus aquaticus DNA polymerase and direct sequencing of polymerase chain reaction amplified DNA.&'1-(%')2-#-(>'#-)&"85(24), 9436 9440.
Ira, G., Pellicioli, A., Balijja, A., Wang, X., Fiorani, S., Carotenuto, W., (2004). DNA end resection, homologous recombination and DNA damage checkpoint activation require CDK1.%,&"431(7011), 1011 1017.
Kastan, M. B., & Bartek, J. (2004). Cell cycle checkpoints and cancer.%,&"432(7015), 316 323.
Kim, H., Chen, J., & Yu, X. (2007a). Ubiquitin binding protein RAP80 mediates BRCA1 dependent DNA damage response.#"316(5828), 1202 1205.
Kim, H., Huang, J., & Chen, J. (2007b). CCDC98 is a BRCA1 BRCT domain binding protein involved in the DNA damage response.%,&#&,,&3,&12"14(8), 710 715.
Kimchi Sarfaty, C., Oh, J. M., Kim, I. W., Sauna, Z. E., Calcagno, A. M., Ambudkar, S. V., (2007). A “silent” polymorphism in the MRD1 gene changes substrate specificity.
#" 315(5811), 525 528.
)8>#2+>28># <
Kirchhoff, T., Chen, Z. Q., Gold, B., Pal, P., Gaudet, M. M., Kosarin, K., (2009). The 6q22.33 locus and breast cancer susceptibility.&0')12")&/&3
&"18(9), 2468 2475.
Klug, S. J., Hetzer, M., & Blettner, M. (2005). Screening for breast and cervical cancer in a large german city: Participation, motivation and knowledge of risk factors.,&0 4,&-,+ (, 15(1), 70 77.
Knippers, R. (2001). Molekulare Genetik. 8. Auflage. Stuttgart: Thieme Verlag. S. 23 Knudson, A. G.,Jr. (1971). Mutation and cancer: Statistical study of retinoblastoma.
&'1-(%')2-#-(>'#-)&"68(4), 820 823.
Kolas, N. K., Chapman, J. R., Nakada, S., Ylanko, J., Chahwan, R., Sweeney, F. D., (2007). Orchestration of the DNA damage response by the RNF8 ubiquitin ligase.
#"318(5856), 1637 1640.
Kondratenko, I., Paschenko, O., Polyakov, A., & Bologov, A. (2007). Nijmegen breakage syndrome.'50&)''12, 601, 61 67.
Kurian, A. W. (2010). BRCA1 and BRCA2 mutations across race and ethnicity: Distribution and clinical implications.,&&<0<+&3*212"22(1), 72 78.
Kurian, A. W. (2010). BRCA1 and BRCA2 mutations across race and ethnicity: Distribution and clinical implications.,&&<0<+&3*212"22(1), 72 78.