Choriongonadotropin auf die Generierung, Migration und Funktion von T reg - -Zellen – Untersuchungen im Maussystem
5.9 HCG erhöht die suppressive Kapazität von T reg -Zellen
Nachdem bereits ein Effekt des hCG auf die Generierung und Migration der Treg-Zellen in der Schwangerschaft nachgewiesen werden konnte, wurde zudem untersucht, inwieweit hCG die suppres-sive Kapazität der Treg-Zellen beeinflussen kann. Aus technischen Gründen war es leider nicht möglich die Wirkung des hCG auf deziduale Treg-Zellen zu testen, da die Ausbeute an isolierten Treg-Zellen aus
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der Dezidua entsprechende Analysen verhinderte. In einer MLR zwischen hCG- oder PBS-behandelten Treg-Zellen und CD4+CD25- Effektor T-Zellen aus Abortmäusen konnte zunächst bestätigt werden, dass Treg-Zellen eine suppressive Wirkung auf Effektor T-Zellen haben. Sowohl Treg-Zellen aus einem Lymphknoten/Milz-Gemisch als auch Treg-Zellen aus dem Thymus konnten die Prolifera- tion der Effektor T-Zellen signifikant inhibieren. Interessanterweise war der suppressive Effekt der hCG-behandelten Treg-Zellen aus Milz/Lymphknoten im Vergleich zu den PBS-behandelten Treg-Zellen signifikant verstärkt. Khil und Kollegen konnten in einem Mausmodell für autoimmunbedingten Dia-betes zeigen, dass die Gabe von hCG eine Induktion von Treg-Zellen bewirkte, die den Ausbruch der Autoimmunerkrankung verhinderte[260]. Die hCG-Behandlung erhöhte die Anzahl an Treg-Zellen in der Milz und den pankreatischen Lymphknoten und führte darüber hinaus zu einer Verringerung der An-zahl an Effektor T-Zellen. Außerdem konnte die hCG-Gabe die IL-10- und TGF-β-Expression in den Milzzellen steigern, was auf eine erhöhte suppressive Funktion der Treg-Zellen hinweist[260]. Eine wei-tere Studie von Fuchs und Kollegen konnte zeigen, dass hCG die Generierung von Suppressor T-Zellen induzieren kann. Die generierten Suppressor T-Zellen konnten im Folgenden die Mitogen-induzierte Aktivierung von B-Zellen hemmen[246][270]. Die Gabe von hCG scheint demnach die Fähig-keit der Treg-Zellen Effektor T-Zellen und B-Zellen zu hemmen, zu unterstützen. Diese positive Wir-kung des hCG auf die Treg-Zellfunktion ermöglicht eine bessere Regulierung von Immunantworten an der fetal-mütterlichen Grenzfläche und erhöht die Akzeptanz gegenüber dem Fetus. Die Daten konnten keinen Effekt des hCG auf die Funktion von thymalen Treg-Zellen belegen. Daher kann angenommen werden, dass hCG eine Expansion von thymalen Treg-Zellen fördert, jedoch keinen unmittelbaren Ein-fluss auf deren Funktion hat.
An Hand der in dieser Arbeit gewonnenen Daten zur Wirkung des hCG auf die Treg-Zellen in der Schwangerschaft lässt sich folgendes hypothetisches Szenario vorstellen (Abb.67):
Die unmittelbar nach der Insemination stattfindende Präsentation von väterlichen Antigenen im Vagi-nallumen, den lokalen Lymphknoten und im Thymus führt zu einer frühen Expansion des Treg -Zellpools in der Schwangerschaft, die eine erfolgreiche Implantation des Embryos gewährleistet.
Durch kontinuierliche Freisetzung von plazentalen Antigenen nach der Implantation wird der Treg -Zellpool aufrechterhalten und ermöglicht die Toleranz gegenüber dem Fetus bis zur Geburt. Neben anti-inflammatorischen Zytokinen wie TGF-β und IL-10 scheint das Schwangerschaftshormon hCG die Expansion der antigenspezifischen Treg-Zellen in den genannten Organen entscheidend zu begün- stigen. Nach ihrer Aktivierung gelangen die Treg-Zellen entlang eines hCG-Gradienten, der durch die
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ständige Freisetzung von hCG vom Trophoblasten aufrechterhalten wird, zur fetal-mütterlichen Grenz-fläche. Hier bewirkt hCG eine Steigerung der suppressiven Kapazität der Treg-Zellen und unterstützt somit die Regulierung von alloreaktiven Immunantworten gegenüber dem Fetus. Darüber hinaus ist hCG direkt in die de novo Generierung von Treg-Zellen aus naiven T-Zellen involviert. Auf indirektem Weg kann zudem eine durch hCG-vermittelte Expansion von Treg-Zellen über DZ angenommen wer-den. HCG moduliert hierbei den Reifezustand der DZ und ermöglicht die Aufrechterhaltung eines tolerogenen Phänotyps, der zur Generierung von Treg-Zellen beiträgt. Literaturdaten lassen vermuten, dass auch IL-10 in diesen Prozess involviert sein könnte[50]. Diese durch hCG hervorgerufenen Me-chanismen tragen dazu bei, dass die Anzahl und die Funktion der Treg-Zellen direkt an der fetal-mütterlichen Grenzfläche beeinflusst werden und einer fetalen Abstoßung auf diesem Weg entgegen-gewirkt werden kann.
Abb. 67: Hypothetisches Szenario zur Wirkung des hCG auf die Treg-Zellen im Verlauf der Schwanger-schaft. Nach der frühen Expansion des Treg-Zellpools durch väterliche Antigene im Vaginallumen, den paraaorti-schen Lymphknoten und im Thymus gelangen aktivierte Treg-Zellen entlang eines hCG-Gradienten, der vom Trophoblasten produziert wird, zur fetal-mütterlichen Grenzfläche. Hier bewirkt hCG eine Steigerung der sup- pressiven Kapazität der Treg-Zellen und ist darüber hinaus direkt in die de novo Generierung von Treg-Zellen involviert sowie auf indirektem Weg über die Modulierung von DZ. Insgesamt tragen die durch hCG vermittel-ten Mechanismen zur Erhöhung der Anzahl und Funktion der Treg-Zellen bei und unterstützen auf diesem Weg den erfolgreichen Verlauf der Schwangerschaft.
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5.10 Zusammenfassung und Ausblick
Zusammenfassend betrachtet konnte in dieser Arbeit die Bedeutung der Treg-Zellen für die normal verlaufende Schwangerschaft bestätigt werden. Die Arbeit hat entscheidend dazu beigetragen, die An-tigenspezifität der Treg-Zellen in der Schwangerschaft zu bestätigen und hat Faktoren aufgezeigt, die eine Expansion der Treg-Zellen während der frühen Schwangerschaft bewirken. Als wegweisend für zukünftige Therapien hat sich herausgestellt, dass das Schwangerschaftshormon hCG einen entschei-denden Einfluss auf die Generierung, Expansion, Migration und Funktion der Treg-Zellen während der Schwangerschaft hat. Die Arbeit konnte zeigen, dass es einen Zusammenhang zwischen beiden für die Schwangerschaft essentiellen Faktoren gibt und liefert erste Hinweise zur Erklärung erhöhter Schwan-gerschaftsraten nach Behandlung von IVF-Patientinnen mit hCG. Allerdings muss in Zukunft abgewo-gen werden, inwieweit die Behandlung von IVF-Patientinnen mit hCG und die damit einhergehende bessere Aussicht schwanger zu werden die Nachteile eines ovariellen Überstimula- tionssyndroms überwiegt. Weitere klinische Studien sind zudem notwendig, um den Effekt des hCG auf die Treg-Zellen im Menschen zu bestätigen. Neben dem therapeutischen Einsatz von hCG wären in Zukunft auch adoptive Transferstudien von Treg-Zellen vorstellbar, um den Mangel an Treg-Zellen in Patientinnen mit Spontanaborten auszugleichen. In diesem Zusammenhang konnte bereits gezeigt werden, dass eine Immunisierung der Frau mit väterlichen Immunzellen vor der Schwangerschaft die Schwangerschaftsrate verbessern konnte[342]. Der Transfer war nachweislich mit einer Erhöhung von Treg-Zellen assoziiert[343]. Auf Grund des hohen therapeutischen Potenzials der Treg-Zellen ist ein Ein-satz dieser Zellen auch bei der Behandlung von immunologisch bedingten Schwangerschaftskomplika-tionen vorstellbar. Hierfür ist es jedoch erforderlich, spezifische Antigene zur Aktivierung der Treg -Zellen zu identifizieren sowie Kultivierungs- und Transfermethoden der Treg-Zellen in Zukunft zu op-timieren, um die gewünschten Erfolge erzielen zu können.
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6 Zusammenfassung
Während der Schwangerschaft muss das mütterliche Immunsystem einerseits körperfremde Antigene (Pathogene) abwehren, um Infektionen zu verhindern und andererseits die fremden Antigene, die vom Feten exprimiert werden, tolerieren. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass CD4+CD25+Foxp3+ Regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) während der Schwangerschaft ansteigen und einen entscheidenden Beitrag zur fetalen Toleranz leisten. Allerdings sind die genauen Mechanismen ihres Anstiegs und ihrer Wirkungsweise noch weitgehend ungeklärt. Im Rahmen dieser Arbeit haben Untersuchungen im Maussystem ergeben, dass Treg-Zellen sich schon vor der Schwangerschaft zum Zeitpunkt des Estrus (empfängliche Phase) in verschiedenen Organen anreichern. Auf Grund dieser Beobachtungen kann vermutet werden, dass die Anreicherung der Treg-Zellen der Vorbereitung einer bevorstehenden Schwangerschaft und dabei insbesondere der Unterstützung der Einnistung der Blastozyste in das mütterliche Endometrium dient. Frühere Studien unserer Arbeitsgruppe konnten bereits nachweisen, dass der fetale Schutz durch den Anstieg und die Funktion von antigenspezifi-schen Treg-Zellen vermittelt wird. In vivo Untersuchungen zum Anstieg der Treg-Zellen in der frühen Mausschwangerschaft konnten zeigen, dass sowohl Spermienantigene als auch väterliche Antigene der Samenblasenflüssigkeit für den Anstieg der antigenspezifischen Treg-Zellen notwendig sind. Weiter-führende in vitro Versuche haben darüber hinaus gezeigt, dass das in der Samenblasenflüssigkeit ent-haltene TGF-β den Anstieg der Treg-Zellen begünstigt. Erstmals konnte in dieser Arbeit an Hand menschlicher Proben gezeigt werden, dass das menschliche Schwangerschaftshormon Choriongona-dotropin (hCG) die Migration von Treg-Zellen zu Trophoblastzellen vermittelt und eine Konversion von naiven T-Zellen in Treg-Zellen direkt an der fetal-mütterlichen Grenzfläche unterstützt. In Mäusen führte die Gabe von hCG in Abortweibchen, die weniger Treg-Zellen haben und vermehrt Aborte auf-weisen, zu einem systemischen und lokalen Anstieg der Treg-Zellen. Es konnte nachgewiesen werden, dass hCG den Reifezustand von Dendritischen Zellen beeinflusst, wodurch diese in einem tolerogenen (unreifen) Zustand verbleiben und maßgeblich zur Expansion der Treg-Zellen beitragen. Dieser durch hCG vermittelte Anstieg der Treg-Zellen ermöglichte den Mangel an Treg-Zellen in den Abortweibchen auszugleichen und verhinderte das Auftreten von Aborten. Letztendlich konnte auch gezeigt werden, dass die Gabe von hCG zu einer Erhöhung der suppressiven Kapazität der Treg-Zellen an der fetal-mütterlichen Grenzfläche führt. Die in der vorliegenden Arbeit gewonnenen Erkenntnisse tragen zum besseren Verständnis der Faktoren bei, die den Anstieg und die Funktion der Treg-Zellen in der Schwangerschaft unterstützen und zukünftig die Grundlage zur Entwicklung von Therapien zur Be-handlung von Schwangerschaftskomplikationen darstellen könnten.
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7 Summary
During pregnancy the maternal immune system has to overcome two opposite challenges. On the one hand maternal immune cells have to combat pathogens which could cause infections. On the other hand maternal cells have to tolerate the foreign antigens expressed by the fetus. In the last years CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Treg cells) have been shown to increase during pregnancy and to be essential for the establishment of fetal tolerance. However, the mechanisms and factors suppor- ting their increase and function are still under investigation. In the present work a variation in the number of Treg cells could be observed already before pregnancy during the estrus cycle of the mouse.
Treg cells accumulated in the estrus phase (sexual receptive phase) of the cycle in several organs. Thus, it can be assumed that the accumulation of Treg cells at the beginning of pregnancy favours the nidation of the blastocyst into the maternal endometrium and further implantation. Previous studies from our group already confirmed that fetal protection is mediated by antigen specific Treg cells. However, the origin of the paternal antigens which promote the expansion of the Treg cells are still unknown. In vivo experiments investigating the increase of Treg cells during early pregnancy showed that both sperm antigens as well as paternal antigens from seminal fluid are necessary for the expansion of antigen specific Treg cells. Furthermore in vitro experiments revealed that the immunosuppressive cytokine TGF-β, which represents a major component in the seminal fluid, provokes the proliferation of Treg
cells. By using human samples we could show that the human pregnancy hormone Chorionic Gona- dotropin (hCG) mediates the migration of Treg cells to trophoblast cells. Moreover, hCG supports the conversion of naive T cells into Treg cells directly at the fetal-maternal interface. In mice, the applica-tion of hCG in aborapplica-tion-prone females which suffer from spontaneous aborapplica-tion and present diminished Treg cell numbers results in a systemic and local increase of Treg cells. The application of hCG had an influence on the maturation state of dendritic cells retaining them in a tolerogenic (immature) pheno-type. Tolerogenic dendritic cells have been reported to promote the generation and expansion of Treg
cells. The observed expansion of Treg cells in abortion-prone females after application of hCG may compensate the lack of Treg cells in these animals and may be the mechanism undergoing the preven-tion of aborpreven-tion. Finally, the applicapreven-tion of hCG resulted in an augmentapreven-tion of the suppressive capaci-ty of Treg cells at the fetal-maternal interface. All together, the data obtained in the present work fun-damentally contribute to the knowledge of the factors which support the expansion and function of Treg
cells in pregnancy. These factors may represent the basis for the development of therapies to treat pregnancy complications in the future.
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