II. Abbildungsverzeichnis
1.5 Gesundheitsspezifische Folgen
Adipositas wird von einer hohen Ko- und Folgemorbidität begleitet (1). Übergewicht und Adipositas haben Auswirkungen auf nahezu alle Organsysteme und -funktionen und konsekutiv ist mit einer Vielzahl von Problemen und Komplikationen für die Klinik zu rechnen. Selbst
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zukünftige Generationen haben Folgen durch Einfluss von Adipositas im Sinne von epigenetischen Änderungen zu erwarten (63).
Die Folgeerkrankungen lassen sich aus zwei Mechanismen ableiten (3). Auf der einen Seite ist die Adipositas mit einer erhöhten mechanischen Belastung für Gelenke, Binde- und Stützgewebe sowie erhöhte kardiorespiratorische Belastungen verbunden. Außerdem ergeben sich aus einem chronischen Übergewicht metabolische Veränderungen.
Generell kann gesagt werden: Je höher der BMI, desto höher das Risiko für Komorbiditäten (3, 54, 65). Weiterhin tragen der erhöhte Taillenumfang bzw. das erhöhte viszerale Fettdepot zu metabolischen und kardiovaskulären Komplikationen bei (3). Aufgrund der Ko- und Folgemorbidität ist die Lebenserwartung adipöser Menschen verkürzt. Die Lebenserwartung eines 40-jährigen Adipösen ist um ca. 7 Jahre vermindert. Hauptfaktor dafür sind die kardiovaskulären Erkrankungen und die erhöhte Prävalenz von Malignomen (62). Die wichtigsten Folgen und Komplikationen sind im Folgenden erläutert und in Tabelle 4 übersichtlich dargestellt.
1.5.1 Kardiovaskuläre Erkrankungen
Übergewicht und Adipositas sind Teil des Metabolischen Syndroms, das als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, insbesondere der Koronaren Herzkrankheit (KHK) gilt (3,66).
Bei Adipösen sind im Durchschnitt dreifach höhere Komplikationsraten zu erwarten (3).
Mögliche Komplikationen sind Herzinfarkt, plötzlicher Herztod und zerebrovaskuläre Ereignisse (62). Je höher der BMI, desto signifikanter das Risiko, an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben (3, 67). Als häufigste Begleiterkrankung der Adipositas ist die arterielle Hypertonie zu sehen. Sie tritt 5-fach häufiger auf (3, 62, 71). Auslöser dafür ist zum einen die erhöhte Exprimierung von Angiotensinogen aus Adipozyten, das eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zur Folge hat, und zum anderen die Sympathikusaktivierung, die für einen erhöhten Tonus sorgt (3, 62, 72, 73).
Neben der Hypertonie besteht oftmals eine linksventrikuläre Hypertrophie als Resultat der erhöhten Belastung des Herz-Kreislaufs-Systems (12). Auch rechtsventrikuläre Störungen als Folge von pulmonalen Veränderungen (s.u.) sind zu beobachten (3). Es besteht zudem eine positive Assoziation mit Schlaganfällen (3, 68).
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1.5.2 Metabolische Störungen
Hier spielt nicht nur das Ausmaß, sondern hauptsächlich die Fettverteilung eine Rolle: Vor allem der viszerale Fettanteil ist ein entscheidender Faktor für die Ausbildung einer Insulinresistenz bei Übergewichtigen, die die Glukoseaufnahme in Muskulatur und Fett vermindert (62). Die Resistenz kommt durch einen dauerhaft erhöhten Insulinspiegel (Hyperinsulinämie) zustande, die durch Übergewicht, Bewegungsmangel, Fehlernährung und hohe Triglyizeridspiegel entsteht. Zudem werden bestimmte Faktoren und Zytokine bei Adipositas produziert (z. B. freie Fettsäuren, TNF-α), die die Insulinsensitivität zusätzlich vermindern (3, 85). Berichtet wird auch von einer Reduktion von insulinsensitivität-steigernden Zytokinen, z. B. dem Adiponektin (3, 7, 86).
Es besteht eine strenge Assoziation mit Übergewicht und verstärkter Glukoseintoleranz sowie Diabetes mellitus Typ II. Mit zunehmendem Gewicht steigt das Risiko für eine Glukosestoffwechselstörung (3, 74). Die weltweit ansteigende Inzidenz vom Diabetes mellitus Typ II wird auf die drastische Zunahme der Adipositas zurückgeführt (92). In einer Studie konnte bei Frauen mit einem BMI über 35 kg/m² ein 93-fach erhöhtes Diabetesrisiko im Vergleich zu Normwichtigen festgestellt werden (74).
Infolge von vermehrtem Bestehen von freien Fettsäuren resultieren bei Adipösen zudem Störungen des Lipidstoffwechsels. Die Dyslipidämie zeigt sich durch hohe Triglyzeride und erniedrigtes HDL-Cholesterin (3, 75). Die LDL Fraktion ist zwar weniger ausgeprägt, aber dafür „vermehrt kleine und dichtere LDL-Partikel mit erhöhter Atherogenität“ (3, 62, 75). Das metabolische Syndrom ist das gleichzeitige Vorhandensein von kardiovaskulären Risikofaktoren wie Adipositas, arterielle Hypertonie, Dyslipidämie, gestörte Glukosetoleranz sowie Diabetes Mellitus Typ 2 (62).
Als weitere Komponente des metabolischen Syndroms ist die Hyperurikämie zu sehen (62).
Adipositas kann zur Störung der Gerinnung und Fibrinolyse führen: Neben dem erhöhten Fibrinogen ist auch ein erhöhter Spiegel von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1) nachweisbar, das für prothrombotische Effekte sorgt und somit ein erhöhtes Thromboserisiko mit sich bringt (3, 62, 76).
Aufgrund des vermehrten Fettgewebes ist eine proinflammatorische Aktivität ebenso verstärkt nachweisbar (3).
1.5.3 Pulmonale Erkrankungen
Adipöse Menschen leiden gehäuft an obstruktiven Lungenerkrankungen. In vielen Fällen liegt das Schlaf-Apnoe-Syndrom (OSAS) vor (3, 62), das in Kombination mit COPD (chronisch
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obstruktiver Lungenerkrankung) oder Asthma auftreten kann (3, 70). Risiko für OSAS ist ein vermehrter Halsumfang; dabei begünstigt ein Halsumfang von mehr als 43 cm bei Männern oder 40,5 cm bei Frauen nächtliche Apnoen. Männer sind 4-mal häufiger betroffen als Frauen (62). Die Prävalenz von OSAS zeigt sich unter Männern mittleren Alters bei 2-4% und bei Frauen bei 1-2% (3, 69). Weitere pulmonale Veränderungen bei Adipösen sind die Zunahme des Atemwegswiderstandes, die Abnahme der Lungenvolumina und eine verminderte Dehnbarkeit der Lunge, die durch den erhöhten intraabdominellen Druck zustande kommen und so die obengenannten Krankheiten begünstigen (12).
1.5.4 Gastrointestinale Erkrankungen
Durch den erhöhten intraabdominellen Druck treten gehäuft Hiatushernien und die gastroösophageale Refluxkrankheit auf. Außerdem liegt bei adipösen Menschen eine gesteigerte biliäre Cholesterinsekretion vor, die zu einer Cholezystolithiasis und Cholezystitis beiträgt (3, 62). Je höher der BMI, desto höher das Risiko für Cholesterinsteine: Bei Grad I Adipositas liegt ein 3-faches und bei Grad III Adipositas ein 7-faches Risiko vor (62).
Die Fettleber und die dadurch resultierende Nichtalkoholische-Fettleberhepatitis (NASH) werden ebenso als Folgen der Adipositas gesehen (3, 12). Die viszerale Adipositas und die zusätzlich dabei bestehende Insulinresistenz sind dabei pathogenetische Hauptfaktoren für die Entstehung von metabolischen Leberveränderungen (62). NASH kann eine Leberzirrhose verursachen, die wiederum die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms begünstigen kann (62).
1.5.5 Erkrankungen des Bewegungsapparats
Durch die hohe Belastung treten degenerative Gelenkerkrankungen bei Adipositas häufiger und frühzeitiger auf als bei Normgewichtigen. Insbesondere sind hier Krankheiten wie Dorsopathien, Gon- und Coxarthrose zu erwähnen (62). Daraus resultierend leiden viele Adipöse unter einem chronischen Schmerzsyndrom (3).
1.5.6 Tumorerkrankungen
Eine Metaanalyse, die innerhalb der EU durchgeführt worden ist, zeigte, dass 5% aller Krebserkrankungen dem Übergewicht zuzuordnen sind (7, 84). Es konnte gezeigt werden, dass Adipositas und Glukosestoffwechselveränderungen das Risiko für Malignome erhöhen (3, 5).
Bei Männern sind Prostata-, Kolon-, Pankreas- und Gallenblasenkarzinom und bei Frauen vor allem das Endometrium-, Mamma-, Gallenblasen- und Kolonkarzinom assoziiert (3, 34).
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Neben den obengenannten Malignomen besteht laut WHO zudem ein Zusammenhang zwischen Adipositas und Nieren- und Ösophaguskarzinomen (27). Je höher der BMI-Wert, desto höher das Risiko, an Krebs zu erkranken. Dies zeigte eine prospektive Kohortenstudie der American Cancer Society mit 900.000 Erwachsenen, die 20 Jahre andauerte. Hier waren insbesondere bei Frauen mit einem Wert von 25-29,99 kg/m² ein um 8%, bei einem BMI-Wert von 30-34,9 kg/m² ein um 32% und ab einem BMI-Wert von 40 kg/m² ein um 62% erhöhtes Krebsrisiko im Vergleich zu normgewichtigen Frauen mit einem BMI <25 kg/m² festgestellt worden (27, 34).
1.5.6.1 Pathophysiologie
Der genaue Pathomechanismus ist bislang nicht hinreichend geklärt (7). Da die folgende Arbeit sich ausschließlich mit gynäkologischen Patientinnen beschäftigt, ist an dieser Stelle das Augenmerk auf Frauen mit gynäkologischen Tumoren gerichtet. Diskutiert werden mehrere Mechanismen bzw. Hormone, die die Tumorgenese bei übergewichtigen Frauen fördern:
1. Während früher das Fettgewebe ausschließlich als Energiedepot betrachtet wurde, ist der heutige Stand der Wissenschaft, dass dieses als endokrines Organ anzusehen ist.
Adipozyten sezernieren Hormone, die demnach potentiell karzinogen sind. Eine erhöhte Konzentration von Leptin oder eine erniedrigte Konzentration von Adiponektin begünstigen über einen mehrstufigen metabolisch-biochemischen Prozess die Tumorgenese (7, 43). Es zeigte sich ein Zusammenhang zwischen einem erniedrigten Adiponektin-Spiegel und einem erhöhten Risiko für das Endometriumkarzinom (78).
2. Wegen des vermehrten Fettgewebes herrscht in den Adipozyten eine erhöhte Aromataseaktivität und verminderte Produktion von SHBG (sex hormone binding globulin) in der Leber, das erhöhte Östrogenspiegel zu Folge hat. Hierdurch wird wiederum das Wachstum von z. B. Endometriumzellen anregt (62, 99).
3. Durch die Insulinresistenz bzw. die chronische Hyperinsulinämie ergeben sich tumorigene Effekte: Insulin steigert die Synthese und Aktivität des Insulin Growth Factor 1 (IGF-1), einem Wachstumshormon, die durch verschiedene Zellwachstumsprozesse für den Pathomechanismus von Tumorerkrankungen mitverantwortlich ist (7, 54). Insbesondere steht dieses mit Mamma-, Kolon- und Prostatakarzinom in Verbindung (7, 79). Beispielsweise führt die gesteigerte Bioaktivität von IGF-1 zur Steigerung von Östradiol und Testosteron (7).
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4. Es besteht eine niedriggradige chronische Inflammation, was die Genese und Progression von Malignomen fördert. Hier sind Zytokine wie z. B. TNF-α, PGE2, IL-6 direkt oder indirekt beteiligt (3, 43).
1.5.7 Gynäkologische Karzinome
Im Bereich der onkologischen Gynäkologie gilt Adipositas als Risikofaktor für die Entstehung von Karzinomen (43, 44). Insbesondere sind das postmenopausale Mamma- und Endometriumkarzinom als adipositasassoziierte Malignome zu erwähnen (5, 34, 54). Ebenso wurde eine Assoziation zu Ovarial- und Zervixkarzinomen gefunden (44).
1.5.7.1 Mammakarzinom
Das Mammakarzinom ist das häufigste Malignom der Frau (43). Während bei prämenopausalen Frauen mit einem BMI > 28 kg/m² ein vermindertes Risiko besteht, zeigt sich postmenopausal bei adipösen Frauen eine dramatische Steigerung des Mammakarzinoms um 30-50% (7). 10%
aller postmenopausalen Mammakarzinome werden der Adipositas zugeschrieben (34). Je höher der BMI in der Menopause, desto höher das Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken.
Dies konnte in einer prospektiven Kohortenstudie beobachtet werden: Frauen mit einem BMI
>30 kg/m² hatten demnach ein 1,5- bis 2-fach höheres Risiko (54).
Gleichermaßen ist hier das Risiko durch die Steigerung der Östrogenproduktion verursacht, die durch die erhöhte Konversion von Androgenen in Östrogene durch die Aromatase im Fettgewebe stattfindet (3, 7). Die Assoziation von Brustkrebs mit erhöhtem endogenen Östrogenspiegel konnte nachgewiesen werden (7, 88).
1.5.7.2 Endometriumkarzinom
Das häufigste Malignom der Frau, die mit Adipositas assoziiert ist, ist das Endometriumkarzinom (54). Es steht an vierter Stelle aller malignen Erkrankungen der Frau in Deutschland (101) und an sechster Stelle weltweit (43). 39% aller Endometriumkarzinome werden einer Adipositas zugeschrieben; damit wird diese als wichtigster Faktor bei der Entstehung eingestuft (4, 34, 54). Das Endometriumkarzinom ist die erste Karzinomart, bei der ein Zusammenhang mit Adipositas zugeordnet werden konnte (7). Als histologischer Typ zeigt vor allem das endometrioide Typ I-Adenokarzinom einen starken Zusammenhang mit Adipositas (44). Je höher der BMI, desto höher das Endometriumkarzinom-Risiko. Frauen über 100 kg haben ein 7-fach höheres Risiko als Frauen unter 60 kg (7,54). Die Ursache für das erhöhte Risiko ist in gleicherweise das vermehrt zirkulierende Östrogen, die durch das
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Fettgewebe produziert wird (3). Darüber hinaus trägt ein verminderter SHGB-Spiegel dazu bei (62, 99). Östrogen hat eine stimulierende Wirkung auf das Endometrium. Die Überproduktion und damit die prolongierte Exposition im Vergleich zum Gegenspieler Progesteron wie z. B. in der Postmenopause oder bei anovulatorischen Zyklen führt über eine Endometriumhyperplasie mit zunehmenden Atypien zur Entwicklung des Endometriumkarzinoms (7, 54, 87, 99).
Die Höhe des BMI korreliert linear mit dem Alter bei Diagnosestellung: Frauen mit BMI >50 kg/m² erkranken 10 Jahre früher als Normgewichtige, wobei die Gewichtszunahme nach dem 40. Lebensjahr eine entscheidende Rolle spielt (54, 94).
1.5.7.3 Ovarialkarzinom
Das Ovarialkarzinom ist das sechsthäufigste Karzinom der Frau (43). Auch hier kann eine Adipositas mitverantwortlich sein: So lässt sich bei serösen und endometrioiden Typen des Ovarialkarzinoms eine erhöhte Östrogenrezeptorexpression nachweisen (54, 97). In einer systematischen Analyse wurde festgestellt, dass adipöse Frauen >30% mehr Risiko einer Overialkarzinom-Erkrankung haben als Normgewichtige (43).
Neben der Östrogenerhöhung spielt auch die Insulinresistenz eine Rolle (54). Am stärksten mit Adipositas assoziiert, sind die serösen Ovarialtumore vom Borderline-Typ (54). Insbesondere prämenopausale Frauen mit einem BMI >30 kg/m² zeigen ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko (54).
1.5.7.4 Zervixkarzinom
Das Zervixkarzinom ist weltweit der vierthäufigste Malignom der Frau und durch humane Papillomaviren verursacht (43). Es besteht gleichermaßen eine Assoziation zwischen Adipositas und dem Adenokarzinom der Zervix (43); dabei haben Adipöse ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko zu erkranken (54, 98).
1.5.7.5 Vulvakarzinom
Eine Assoziation des Vulvakarzinom mit der Adipositas ist bisher nicht nachgewiesen (44).
1.5.8 Weitere gynäkologische Erkrankungen
Folgende Erkrankungen sind ebenfalls mit Adipositas assoziiert.
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1.5.8.1 Polyzystisches-Ovar-Syndrom (PCO)
Das PCO stellt die häufigste gynäkologisch-endokrine Störung dar und tritt immer häufiger bei jungen Frauen auf (3, 77). Die Prävalenz von PCO korreliert stark mit dem Grad des BMI. 30 - 75% der Frauen mit PCO haben Übergewicht oder Adipositas (3). PCO ist das Ergebnis einer Insulinresistenz mit Hyperinsulinämie. Erhöhtes Insulin steigert die ovarielle Androgensynthese (7, 19). Das Syndrom hat Konsequenzen für die Reproduktion der Frau. Es besteht eine Infertilität aufgrund von An- oder Oligoovulation. PCO ist für 4 - 7% der Fälle weiblicher Infertilität verantwortlich (19, 93). Das zusätzliche Vorhandensein einer gestörten Glukosetoleranz, die bei 30 - 40% dieser Frauen herrscht, trägt ebenso zur Entwicklung von metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen bei, denn 10% entwickeln Diabetes mellitus bereits vor dem 40. Lebensjahr. Gleichermaßen zeigen sich eine arterielle Hypertonie, ein erhöhtes PAL-1, eine Hypertriglyzeridämie, ein hohes LDL- und niedriges HDL-Cholesterin als weitere vaskuläre Risikofaktoren (3).
1.5.8.2 Uterus myomatosus
Adipositas ist auch einer der Risikofaktoren, die die Bildung von Myomen durch Hyperöstrogenismus begünstigen. Es wird angenommen, dass das Wachstum der glatten Muskulatur durch das erhöhte Vorhandensein des Östrogens stimuliert wird (99).
1.5.8.3 Deszensus genitalis und Inkontinenz
Eine Deszensusneigung und Inkontinenzproblematik ist das Resultat eines erhöhten intraabdominellen Drucks bei Adipositas (1, 100).
1.5.9 Endokrine Störungen
Hier ist vor allem die Hyperandrogenämie und der Hypercortisolismus zu erwähnen. Die bereits oben erwähnte Hyperandrogenämie durch Hyperinsulinämie ist bei übergewichtigen Frauen auch ohne das Vorliegen eines PCO nachweisbar und ist adrenalen und ovariellen Ursprungs.
Zudem liegt nicht selten liegt bei Adipositas ein Hypercortisolismus vor und führt ebenso zur Hyperandrogenämie (7). Die gesteigerte Produktion von Androgenen trägt zur gesteigerten Konversion von Androgen in Östrogenen durch die Aromatase im Fettgewebe bei, das wiederum zu einem Hyperöstrogenismus sowie einer vermehrten Entstehung von Malignomen führen dann (7, 87).
20 Tabelle 4: Folgeerkrankungen und Komplikationen der Adipositas (3, 62, 65)
Bereich Erkrankungen
Metabolische Störungen Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels:
- Insulinresistenz
- Gestörte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus Typ 2
Störungen des Lipidstoffwechsels Metabolisches Syndrom
Hyperurikämie
Störung der Gerinnung und Fibrinolyse Chronische Inflammation
Endokrine Störungen Hyperandrogenämie
Hyperkortisolismus
Polyzystisches-Ovar-Syndrom Fertilitätsstörungen
Kardiovaskuläre Erkrankungen Hypertonie
Linksventrikuläre Hypertrophie Rechtsventrikuläre Störungen Rechts- u/o. Linksherzinsuffizienz Koronare Herzerkrankung
Schlaganfall
Pulmonale Erkrankungen Obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom Restriktive Verteilungsstörungen Asthma
COPD
Gastrointestinale Erkrankungen Refluxerkrankung Hiatushernien
Cholezystolithiasis, Cholezystitis Nichtalkoholische Fettleberhepatitis Leberzirrhose, HCC
Tumorerkrankungen Männer: Prostata, Kolon, Gallenblase, Pankreas Frauen: Endometrium, Zervix, Ovarien, Mamma, Kolon
Bewegungsapparat Arthrose (Cox- und Gonarthrose)
Dorsopathien/Wirbelsäulensyndrom Chronische Schmerzen
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