1 Labor für Molekulare Ophthalmologie Universitätsklinikum
Essen 2 Zentrum für
Augenheilkunde Universitätsklinikum
Essen
Abbildung 1
n Mikroskopische Aufnah-me eines Querschnitts der Mausorbita (A) und eines entzündlichen Infiltrates von Makrophagen (braune Anfärbung) im orbitalen Fettgewebe (B).
Abbildung 2
n Orbitadekompression – balanciert, minimal invasiv:
A) kleiner Zugang in einer Hautfalte.
B) atraumatische Abtra-gung des Knochens unter Nutzung der Piezo Surgery.
C) Nutzung der endoskopi-schen Technik zum besseren Einblick auf das OP Feld auch lateral.
D) Patientenbeispiel präoperativ.
E) Patientenbeispiel postoperativ.
Histologisch nachweisbar waren bisher lediglich Infiltate von Makrophagen in den Orbitae einiger Mäuse [Nakahara, Johnson et al. 2012]. Diese be-finden sich bei der Maus im retrobulbären Fettge-webe (Abbildung 1), welches neben weißem auch kleinvakuoläres, braunes TSHR positives Fett-gewebe aufweist [Johnson, Wiesweg et al. 2013;
Wiesweg, Johnson et al. 2013].
Es bleibt weiterhin unklar, wie es zu der außer-ordentlich heterogenen klinischen Ausprägung einer EO kommt, insbesondere warum einige EO-Patienten eher eine Muskelfibrose andere je-doch eine Fettvolumenvergrößerung oder mehr Entzündungszeichen zeigen. Neuere Untersu-chungen belegen, dass eine individuelle Hetero-genität der OFs in der Orbita mitverantwortlich für die jeweilige Ausprägung des klinischen Phäno-typs sein könnte. Während gesunde Personen fast nur CD34- OF in orbitalem Bindegewebe haben, enthält das Bindegewebe von EO Patienten neben CD34- auch reichlich CD34+ OFs. Da im Blut von EO Patienten neben CD34- Fibrocyten auch ver-mehrt CD34+ Fibrocyten nachgewiesen wurden, wird vermutet, dass es sich bei den CD34+ Fibro-cyten um aus dem Knochenmark stammenden Vorläuferzellen der CD34+ OF handelt [Douglas, Afifiyan et al. 2010; Gillespie, Papageorgiou et al.
2012]. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass sich OF von EO Patienten in zwei unterschiedliche mesenchymale Abstammungslinen differenzieren können [Smith 2002]. Dabei zeigt sich, dass ein Teil der OFs von EO Patienten CD90- sind und sich bei Stimulation mit PPARg Agonisten zu Adipo-cyten differenzieren und zur Produktion von Zytokin IL-8 anregen lassen, welches das Einwan-dern von Immunzellen in die Orbita fördert. Dieser
Subtyp scheint somit vorranging für die gestei-gerte Adipogense und für die Entzündungs-bereitschaft der OF von EO Patienten im Früh-stadium verantwortlich zu sein. Hingegen lassen sich CD90+ OFs durch Stimulation mit TGF-ß (Transforming Growth Factor-1) leicht zu Myo-fibroblasten differenzieren, die verstärkt HAS pro-duzieren, und somit zur Muskelfibrose beitragen.
Außerdem lassen sich CD90+ OFs zur Produktion von Prostaglandin PGE2 anregen, das zu den Ent-zündungsprozessen im Spätstadium (TH2/Typ2 der Immunantwort) der Erkrankung beitragen könnte [Smith 2002]. Zudem konnte gezeigt werden, dass sich die OFs von Patienten von den OF gesunder Kontrollpersonen im nicht stimu-lierten Zustand auch im Hinblick auf ihren Stoff-wechsel deutlich unterscheiden. Die EO-OFs proliferieren stärker, produzieren mehr HA und setzten mehr reaktive Sauerstoffspezies (ROS) frei. Als Ursache für diese konstitutiven Unter-schiede konnte eine verstärkte Phosphorylierung des Clathrins identifiziert werden [Meyer zu Horste, Stroher et al. 2011]. Diese könnte eine gesteigerte Clathrin vermittelte Internalisierung von Rezeptoren bewirken und somit Signalketten initiieren oder verstärken, die letztlich zu der gesteigerten Stoffwechselaktivität führen. Hinzu kommt, dass die Aktivierung des TSHR Rezeptors durch TSH oder verschiedene TSHR-Antikörper Subtypen (stimulierend, blockierend oder neutral) eine Aktivierung verschiedener Signalketten zur Folge haben kann [Morshed, Latif et al. 2009], die entweder zu einer gesteigerten Proliferation, HAS Bildung oder Adipogenese der OF führen könnten (Holmes, Hatt et al. 2012; Kumar, Iyer et al. 2012).
Bei der komplexen Pathogenese einer EO können also vielschichtige Mechanismen involviert sein.
Abbildung 3
n Große Muskelrücklage-rungen unter Erhaltung der Abrollstrecke durch Nutzung von Implantaten:
A) Fixation eines Tutopatch® Interponates am Ansatz Musculus rectus inferior.
B) Insertion des Implanta-tes an der Sklera.
C) Patientenbeispiel vor Schiel und Orbitadekom-pression.
D) gleiche Patientin nach Orbitadekompression und anschließender M. rectus inferior Sehnenverlänge-rung 13 mm.
Neben der Heterogenität der OFs können sowohl Antikörper-Subtypen als auch Aktivierung ver-schiedener Rezeptoren und Signalketten eine wichtige Rolle bei der klinischen Ausprägung einer EO spielen.
Für die klinische Beurteilung und Therapie-entscheidungen spielen die Anti-TSHR-Antikörper eine ebenso entscheidende Rolle. Eine Prognose-abschätzung der Hyperthyreose im Verlauf der thyreostatischen Therapie ist anhand der TRAK Spiegel (frühestens nach 6 Monaten) möglich, so dass eine Operation bzw. Radiojodtherapie bei einem Teil der Patienten ohne Auslassversuch empfohlen werden kann. Mittels der TRAK-Bestim-mung auf der Basis eines Assays mindestens der zweiten Generation kann auch der Verlauf der EO abgeschätzt werden, wodurch Dosis und Dauer der antientzündlichen Therapie beeinflusst wer-den (Eckstein, Mann et al. 2009).
Ungeachtet aller grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnisse liegen die wesentlichen Maßnah-men für Patienten, die an einer EO erkrankt sind, auf chirurgischem Gebiet, weil man durch eine antientzündliche Therapie zwar eine Inaktivierung aber keine anatomische und funktionelle Heilung erreichen kann [Eckstein, Schittkowski et al. 2012].
Vernarbung der Muskeln (Doppelbilder) und
vorgetretene Augen bleiben. Die chirurgischen Techniken haben sich signifikant weiterentwi-ckelt. Orbitadekompression können in den aller-meisten Fällen minimal invasiv durchgeführt werden und auch für die Dekompression der lateralen Wand wird inzwischen die endoskopi-sche Technik eingesetzt (Abbildung 2) [Mattheis, Eckstein et al. 2013]. Während früher die Orbita-dekompression im Wesentlichen bei Patienten mit Optikuskompression indiziert wurde, steht heute als Indikation der störende Exophthalmus im Vordergrund. Dadurch ist die Anzahl der Ein-griffe deutlich gestiegen. Bei Schieloperationen kann durch die Nutzung von Implantaten die Einmuskelchirurgie auch für große Schielwinkel angewendet werden (Abbildung 3) [Esser and Eckstein 2011]. Daraus resultiert eine bessere Augenbeweglichkeit durch Erhalt der Abroll-strecke der Muskeln und die Korrektur von horizon talen und vertikalen Abweichungen an einem Auge. Bei kleinen Schielwinkeln wurde das Prinzip der Gegenparese auch für Patienten mit ei-ner EO eingeführt [Eckstein and Esser 2013]. Die neuen operativen Konzepte führten zu einer signifikanten Steigerung der Lebensqualität der Patienten.
l i t e r at u r
1. Douglas, R. s., N. f. afifiyan, et al. (2010). »increased generation of fibrocytes in thyroid-associated ophthal-mopathy.« J clin endocrinol metab 95 (1): 430 – 438.
2. eckstein, a. and J. esser (2013). »inferior Oblique Reces-sion in grave’s Orbitopathy.« singapore National eye centre (sNec) and aapOs Joint meeting.
3. eckstein, a., K. mann, et al. (2009). »[Role of tsh recep-tor autoantibodies for the diagnosis of graves‘ disease and for the prediction of the course of hyperthyroidism and ophthalmopathy. Recommendations of the thyroid section of the german society of endocrinology].« med Klin (munich) 104 (5): 343 – 348.
4. eckstein, a., m. schittkowski, et al. (2012). »surgical treat-ment of graves‘ ophthalmopathy.« Best pract Res clin endo crinol metab 26 (3): 339 – 358.
5. eckstein, a. K., m. plicht, et al. (2006). »thyrotropin re-ceptor autoantibodies are independent risk factors for graves‘ ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease.« J clin endocrinol metab 91 (9): 3464 – 3470.
6. esser, J. and a. eckstein (2011). »inferior rectus muscle tendon elongation for the correction of large convergent squint in patients with graves Orbitopathy.« Klin monatsbl augenheilkd 228: 880 – 886.
7. feldon, s. e., W. O‘loughlin c, et al. (2006). »activated human t lymphocytes express cyclooxygenase-2 and produce proadipogenic prostaglandins that drive hu-man orbital fibroblast differentiation to adipocytes.« am J pathol 169 (4): 1183 – 1193.
8. feldon, s. e., D. J. park, et al. (2005). »autologous t-lympho cytes stimulate proliferation of orbital fibro-blasts derived from patients with graves‘ ophthalmopa-thy.« invest Ophthalmol Vis sci 46(11): 3913-3921.
9. gillespie, e. f., K. i. papageorgiou, et al. (2012). »increa-sed expression of tsh receptor by fibrocytes in thyroid-as sociated ophthalmopathy leads to chemokine pro-duction.« J clin endocrinol metab 97 (5): e740 – 746.
10. holmes, J. m., s. R. hatt, et al. (2012). »identifying masked superior oblique involvement in thyroid eye disease to avoid postoperative a-pattern exotropia and intorsion.« Journal of aapOs : the official publication of the ame rican association for pediatric Ophthalmology and strabismus / american association for pediatric Ophthalmology and strabismus 16 (3): 280 – 285.
11. hwang, c. J., N. afifiyan, et al. (2009). »Orbital fibro-blasts from patients with thyroid-associated ophthalmo-pathy overexpress cD40: cD154 hyperinduces il-6, il-8, and mcp-1.« invest Ophthalmol Vis sci 50 (5):
2262 – 2268.
12. Johnson, K. t., B. Wiesweg, et al. (2013). »examination of Orbital tissues in murine models of graves‘ Disease Reveals expression of ucp-1 and the tshR in Retro-bulbar adipose tissues.« horm metab Res 45 (6):
401 – 407.
13. Khoo, D. h., s. c. ho, et al. (1999). »the combination of absent thyroid peroxidase antibodies and high thyroid-stimu lating immunoglobulin levels in graves‘ disease identifies a group at markedly increased risk of ophthalmo pathy.« thyroid 9 (12): 1175 – 1180.
14. Kumar, s. and R. s. Bahn (2003). »Relative overexpressi-on of macrophage-derived cytokines in orbital adipose tissue from patients with graves‘ ophthalmopathy.« J clin endocrinol metab 88 (9): 4246 – 4250.
15. Kumar, s., s. iyer, et al. (2012). »a stimulatory thyrotropin receptor antibody enhances hyaluronic acid synthesis in graves‘ orbital fibroblasts: inhibition by an igf-i re-ceptor blocking antibody.« J clin endocrinol metab 97 (5): 1681 – 1687.
16. mattheis, s., a. eckstein, et al. (2013). »the endoscopic balanced orbital decompression.« 2nd meeting of european academy of ORl-hNs and ce ORl-hNs.
17. meyer zu horste, m., e. stroher, et al. (2011). »a novel mechanism involved in the pathogenesis of graves ophthalmopathy (gO): clathrin is a possible targeting molecule for inhibiting local immune response in the or-bit.« the Journal of clinical endocrinology and metabo-lism 96 (11): e1727 – 1736.
18. moshkelgosha s., so p. W., Deasy N., Diaz-cano s., Ban-ga J. p., »cutting edge: Retrobulbar inflammation, adipo-genesis, and acute Orbital congestion in a preclinical female mouse model of graves‘ Orbitopathy induced by thyrotropin Receptor plasmid-in Vivo electropora-tion.« endocrinology, 2013 Jul 30. (epub ahead of print).
19. morshed, s. a., R. latif, et al. (2009). »characterization of thyrotropin receptor antibody-induced signaling cas-cades.« endocrinology 150 (1): 519 – 529.
20. Nakahara, m., K. t. m. Johnson, et al. (2012). »adoptive transfer of anti-thyrotropin Receptor (tshR) autoim-munity from tshR Knockout mice to athymic Nude mice.« endocrinology accepted.
21. schott, m., N. g. morgenthaler, et al. (2004). »levels of autoantibodies against human tsh receptor predict relapse of hyperthyroidism in graves‘ disease.« horm metab Res 36 (2): 92 – 96.
22. smith, t. J. (2002). »Orbital fibroblasts exhibit a novel pat-tern of responses to proinflammatory cytokines: potenti-al basis for the pathogenesis of thyroid-associated oph-thalmopathy.« thyroid 12 (3): 197 – 203.
23. smith, t. J. and N. hoa (2004). »immunoglobulins from patients with graves‘ disease induce hyaluronan syn-thesis in their orbital fibroblasts through the self-anti-gen, insulin-like growth factor-i receptor.« J clin endo-crinol metab 89 (10): 5076 – 5080.
24. Wiesweg, B., K. t. Johnson, et al. (2013). »current in-sights into animal models of graves‘ disease and orbi-topathy.« horm metab Res 45 (8): 549 – 555.
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Utta Berchner-Pfann-schmidt ist Leiterin des Labors für Molekulare Ophthalmologie des Zentrums für Augenheil-kunde/ Vorderer Augenabschnitt des Universi-tätsklinikums Essen (Direktor: Prof. Dr. med.
Klaus-Peter Steuhl). Nach der Schulausbil-dung am Carl-Duisberg-Gymnasium Wuppertal studierte sie Biologie an der Ruhr-Universität Bochum und promovierte dort 1999. Anschlie-ßend arbeitete sie als Wissenschaftlerin am Max-Planck Institut für Molekulare gie in Dortmund und am Institut für Physiolo-gie des Universitätsklinikums Essen. Dort
wurde sie 2010 habilitiert und erhielt die venia legendi für das Fach Physiologie. Seit 2010 leitet sie am Universitätsklinikum Essen das grundlagenwissenschaftliche Labor der Augen-klinik mit Fokus auf die Erforschung der mole-kularen Ursachen der Endokrinen Orbitopa-thie.
FöRDERUNGEN UND AUSZEICHNUNGEN
Dr. Berchner-Pfannschmidt erhielt ein Promo-tionsstipendium aus der Wilhelm und Günther Esser-Stiftung der Ruhr-Universität Bochum.
Für ihre Arbeiten am Max-Planck-Institut Dort-mund und Universitätsklinikum Essens erhielt sie 2004 den Wyeth Förderpreis in der Biome-dizin. Ihre Arbeiten wurden durch die Interne Forschungsförderung der Universität Duis-burg-Essen (IFORES) gefördert und ein Aus-tauschprogamm NRWs mit Schweden in der Biomedizin ermöglichte ihr 2005 einen mehr-monatigen Forschungsaufenthalt am Karolins-ka Institut in Stockholm. Ihre Projekte werden seit 2006 von der Deutschen Forschungsge-meinschaft gefördert. 2013 erhielt sie eine Anschubfinanzierung von der Deutschen Ge-sellschaft für Ophthalmologie.
Prof. Dr. med. Anja Eckstein ist Oberärztin am Zentrum für Augenheilkunde Universität Duis-burg Essen, Klinik für Erkrankungen des vor-deren Augenabschnittes (Direktor: Prof. Dr.
med. Klaus-Peter Steuhl) mit Spezialisierung auf dem Gebiet: Strabologie, Neuroophthal-mologie und Okuloplastik. Ihr Medizinstudium absolvierte Sie an der Universität Leipzig und an der Ludwig Maximillians Universität Mün-chen. Die Facharztausbildung absolvierte Sie am Moorfields Eye Hospital in London und an der Universitäts-Augenklinik in Tübingen und promovierte dort 1993. Im letzten Jahr der Facharztausbildung wechselte Sie an die Uni-versitäts Augenklinik nach Essen. Die Fach-arztprüfung erfolgte 1996, die Habilitation
2005 und seit 2009 ist sie APL Professorin an der Klinik. Das wissenschaftliche Arbeitsge-biet ist die Untersuchung der entzündlichen Signaltransduktion im Bindegewebe der Orbi-ta bei der Endokrinen Orbitopathie und kli-nisch liegt das Spezialgebiet auf der Wieder-herstellungschirurgie bei Patienten mit dieser Erkrankung.
FöRDERUNGEN UND AUSZEICHNUNGEN
Die Facharztausbildung am Moorfields Eye In-stitut wurde mit einem Stipendium des DAAD gefördert. Die langjährige Forschung auf dem Gebiet der Biomarker für die Endokrinen Orbi-topathie erfolgte im Rahmen einer Industrie-kooperation (Bioassays, BRAHMS GmbH). Die interne Forschungsförderung der Universität Duisburg-Essen (IFORES) förderte den Aufbau des grundlagenwissenschaftlichen Labors mit Orbitafibroblastenzellkultur. Arbeiten zum Zu-sammenhang zwischen Entzündung und Tu-morgenese bei MALT Lymphomen der Orbita werden aktuell von der Jackstädt-Stiftung ge-fördert. 2009 erhielt sie den Wissenschafts-preis der Bielschowsky Gesellschaft
Prof. Dr. med. Anja Eckstein Zentrum für Augenheilkunde UND WISSEN SCHAFTS PREISE
560 Seiten · A5 19,90 EUR
ISBN 978-3-9815271-0-0
Konzeption, Redaktion, Texte:
Dr. Dieter Herrmann und Dr. K. P. Christian Spath Geleitwort:
Prof. Dr. Andreas Schlüter Generalsekretär des Stifterverbands für die Deutsche Wissenschaft