Universitäts- Augenklinik Bonn
Abbildung 1
n Dieses repräsentative Beispiel retinaler Bildgebung bei hoher Vergrößerung eines Patienten mit bilateraler atrophischer altersab-hängiger Makuladegeneration verdeutlicht, dass zwar das Vorhandensein von Atrophie mittels Farbfundus-Fotografie (obere Reihe) möglich ist.
Allerdings ist die genaue Abgrenzung einzelner Areale wesentlich besser mittels Fundusautofluo-reszenz-Bildgebung (untere Reihe) zu erkennen.
Abbildung 2
n Anhand serieller Fundus-autofluoreszenz-Aufnahmen über 2,5 Jahre des rechten Auges eines Patienten mit atrophischer Makuladege-neration wird die Krank-heitsprogression mittels semi-automatischer Bildeverarbeitungssoftware (»RegionFInder«) nicht- invasiv und akkurat bestimmt.
storben und es somit zu einem umschriebenen Gesichtsfeldausfall gekommen ist. Im Gegensatz zur konventionellen Farb-Fundusfotografie oder der invasiven Fluoreszein-Angiographie sind die entscheidenden Vorteile der FAF-Bildgebung die akkuraten Abgrenzbarkeit von Atrophieflächen und die schnelle, nicht-invasive Durchführbarkeit (Abbildung 1).
Im Rahmen des Schwerpunktprogramms AMD (SP 1088) der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) haben wir in der Fundus Autofluorescence in Age-Related Macular Degeneration (FAM)- Studie, einer multizentrischen natürlichen Ver-laufsbeobachtung, von 2000 bis 2006 intensiv Patienten mit atrophischer AMD untersucht [8 – 10]. Hierbei haben wir das Potenzial der FAF-Bildgebung zur nicht-invasiven und schnellen Detektion von Atrophiearealen erkannt, um damit die zugrunde liegenden Wachstumsmechanismen genauer zu bestimmen. Als nächster logischer Schritt wurden unter Verwendung von Bildana-lysesoftware verschiedene semi-automatische Methoden zur Quantifizierung von Atrophie-Flä-chen entwickelt und auf deren Reproduzierbarkeit überprüft [7, 9]. Diese wurden anschließend in-tensiv bei Patienten der FAM-Studie eingesetzt [8, 11]. Hiermit gelang nicht nur eine genauere und präzisere Bestimmung der interindividuellen Pro-gressionsraten, die ein sichere Bestimmung des Läsionswachstums innerhalb eines durchschnitt-lichen Beobachtungszeitraum von etwa 6 Mo-naten ermöglichte, sondern es konnten auch wichtige Unterschiede zwischen einzelnen Pa-tientengruppen herausgearbeitet werden. Damit verbunden war auch die Identifikation von be-stimmten Hochrisikomerkmalen, die im Sinne von prädiktiven Markern die Rate des zukünftigen Progressionsverhaltens vorhersagen. Diese Er-kenntnis ist insbesondere für Therapiestudien interessant, und zwar in der Weise, dass im Rah-men des Patienteneinschluss zielgerichtet nur Hochrisikopatienten (sog. »fast-progressors«)
re-krutiert werden können, um so den Beobach-tungszeitraum, die erforderliche Anzahl von Pati-enten und letztendlich auch den finanziellen Aufwand zu reduzieren. Diese Ergebnisse sind mittlerweile von anderen Arbeitsgruppen mehr-fach bestätigt worden und werden im Rahmen des Screening von Therapiestudien bei atrophischer AMD intensiv eingesetzt [12, 13].
Mit Entwicklung von Analysestrategien des natür-lichen Verlaufs der atrophischen AMD durch unse-re Arbeitsgruppe und gleichzeitig zunehmenden Interesse seitens der pharmazeutischen Industrie, therapeutische Strategien bei dieser häufigen Ur-sache für Erblindung zu erproben, haben wir im Jahre 2006 das GRADE (Grading von Digital Fun-dus Examination) Reading Center gegründet. An der ersten randomisierten, multizentrischen Pha-se II-Studie (NCT00429936) bei geographischer Atrophie im Rahmen der AMD war das GRADE Reading sowohl im Design als auch im Screening-Prozess in den Jahren 2006 – 2007 beteiligt.
Das GRADE Reading Center dient als Referenzzen-trum zur standardisierten Analyse von retinalen Bildgebungsbefunden, die im Rahmen von multi-zentrischen, prospektiven Therapiestudien aus-gewertet werden. Hierbei werden an jeweiligen Prüfzentren weltweit Patienten für Studien re-krutiert und mittels Netzhaut-Bildgebung nach standardisiertem Aufnahmeprotokoll untersucht.
Die Befunde werden digital über ein Internet Portal an das GRADE Reading Center übermittelt.
Dort erfolgt dann die Analyse durch verblindete und unabhängige Auswerter-Gruppen nach vorher festgelegten Kriterien. Dies schließt die Bestim-mung von sowohl primären als auch sekundären Endpunkten ein, die als Marker für die Effekte von neuen Testsubstanzen dienen.
Für die Analyse der Veränderung der Progressi-onsrate von Atrophie-Flächen als primärer End-punkt im Rahmen interventioneller Studien bei
atrophischer AMD ist nicht nur die Entwicklung eines praktischen, an großen Patientenpopula-tionen einsetzbaren Messverfahren für Atrophie-areale auf FAF-Aufnahmen erforderlich. Auch müssen behördlichen Anforderungen hinsichtlich Reliabilität und Validität erfüllt sein. In dieser Situation trat das GRADE Reading Center in Kon-takt mit der Firma Heidelberg Engineering GmbH, die wesentliche Pionierarbeit und ein hohe Exper-tise auf dem Gebiet der retinalen Bildgebung aus-zeichnet.
In Kooperation mit dem GRADE Reading Center wurde von der Firma Heidelberg Engineering GmbH ein komplett neues Verfahren zur Detektion und Quantifizierung von Atrophie-Arealen mittels FAF-Bildgebung entwickelt, das in dem nun kommerziell verfügbaren Produkt »RegionFinder«
mündete (Abbildung 2) [14]. Einzelne Verläufe können direkt aus der Bilddatenbank des Auf-nahmegeräts geöffnet und prozessiert werden.
Kernstück ist ein Segmentierungsalgorithmus, der einzelne Flächen semi-automatisch nach Setzen eines Saatpunktes durch den Anwender erkennt.
Zusätzlich bestehen weitere Algorithmen, wie beispielsweise die Erkennung von Blutgefäße und die Korrektur von Schattierungen, die durch Auf-nahmeartefakte entstehen können.
Der RegionFinder ist die erste validierte und gleichzeitig bisher einzige kommerziell verfügbare Softwarelösung, die eine sichere und präzise De-tektion und Quantifikation und damit des longi-tudinale Wachstums von Atrophie-Arealen mittels FAF-Bildgebung am Augenhintergrund bei Patien-ten mit atrophischer Makuladegeneration ermög-licht. Er stellt die Weiterentwicklung von uns entwickelten semi-automatischen Messverfahren da, die im Rahmen von longitudinalen Untersu-chungen entwickelt und evaluiert wurden. Er er-möglicht eine robuste und unkomplizierte Analyse von Atrophiearealen und Berechnung deren Pro-gression über die Zeit. Der RegionFinder wird mitt-lerweile bei mehreren großen Phase II und Phase III Therapiestudien für die Bestimmung des primä-ren Endpunktes eingesetzt. Nach kurzer Einarbei-tung kann er auch zielgerichtet und einfach in der klinischen Routine eingesetzt werden, um indivi-duelle Verläufe der Krankheitsprogression bei Patienten mit atrophischer AMD zu bestimmen.
In den nächsten Jahren ist verstärkt mit der Entwicklung und dem Einsatz von Bildverarbei-tungs-Software zur Analyse von bildgebenden Befunden der Netzhaut zu rechnen. Dabei er-scheint es unwahrscheinlich, dass automatische Messverfahren die Aufgabe des Arztes in der Aus-wertung von Bilddaten ersetzen. Vielmehr liegt der Nutzen in der praktischen Unterstützung des Arztes, um Auswertungsprozesse zu erleichtern oder diese überhaupt zu ermöglichen. Die letzt-endliche Interpretation und Einordnung der
Aus-wertungsergebnisse in gesunde und krankhafte Befunde wird dabei wohl er nicht maschinell zu ersetzen sein.
l i t e r at u r
1. schmitz-Valckenberg s., mossner a., fleckenstein m., Wiedemann p., holz f. g. [therapy approaches for geo-graphic atrophy]. Ophthalmologe 2010; 107: 1016 – 1019.
2. sunness J. s. the natural history of geographic atrophy, the advanced atrophic form of age-related macular degeneration. mol Vis 1999; 5: 25.
3. sarks s. h. ageing and degeneration in the macular region: a clinico-pathological study. Br J Ophthalmol 1976; 60: 324 – 341.
4. scholl h. p., Dandekar s. s., peto t., et al. What is lost by digitizing stereoscopic fundus color slides for macular grading in age-related maculopathy and degeneration?
Ophthalmology 2004; 111: 125 – 132.
5. sunness J. s., gonzalez-Baron J., applegate c. a., et al.
enlargement of atrophy and visual acuity loss in the geographic atrophy form of age-related macular degeneration. Ophthalmology 1999; 106: 1768 – 1779.
6. schmitz-Valckenberg s., fleckenstein m., helb h. m., charbel issa p., scholl h. p., holz f. g. in-vivo imaging of foveal sparing in geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. invest Ophthalmol Vis sci 2009; 50: 3915 – 3921.
7. Deckert a., schmitz-Valckenberg s., Jorzik J., Bindewald a., holz f. g., mansmann u. automated analysis of digital fundus autofluorescence images of geographic atrophy in advanced age-related macular degeneration using confocal scanning laser ophthalmoscopy (cslO).
Bmc Ophthalmol 2005; 5: 8.
8. holz f. g., Bindewald-Wittich a., fleckenstein m., Drey-haupt J., scholl h., schmitz-Valckenberg s. progression of geographic atrophy and impact of fundus autofluo-rescence patterns in age-related macular degenera-tion. am J Ophthalmol 2007; 143: 463 – 472.
9. schmitz-Valckenberg s., Jorzik J., unnebrink K., holz f. g. analysis of digital scanning laser ophthalmoscopy fundus autofluorescence images of geographic atro-phy in advanced age-related macular degeneration.
graefes arch clin exp Ophthalmol 2002; 240: 73 – 78.
10. fleckenstein m., charbel issa p., helb h. m., et al. funk-tionelles und mikrostrukturelles Korrelat diskreter linien erhöhter fundus-autofluoreszenz bei Netzhaut- und makula-Dystrophien. Ophthalmologe 2008; 105 (suppl):
DO 15.03 [abstract – Vortrag].
11. fleckenstein m., adrion c., schmitz-Valckenberg s., et al. concordance of disease progression in bilateral geographic atrophy due to amD. invest Ophthalmol Vis sci 2009; 51: 637 – 642.
12. Bearelly s., Khanifar a. a., lederer D. e., et al. use of fundus autofluorescence images to predict geogra-phic atrophy progression. Retina 2011; 31: 81 – 86.
13. holz f. g., schmitz-Valckenberg s., fleckenstein m., Jaffe g. J., hohman t. c. lesion characteristics and progres-sion in the Natural history of geographic atrophy (gap) – study. invest Ophthalmol 2010; 51: e-abstract 94.
14. schmitz-Valckenberg s., Brinkmann c. K., alten f., et al.
semiautomated image processing method for iden-tification and quaniden-tification of geographic atrophy in age-related macular degeneration. invest Ophthalmol Vis sci 2011; 52: 7640 – 7646.
Prof. Dr. med. Frank G. Holz ist Direktor der Universitäts-Augenklinik Bonn. Sein wissen-schaftlicher Schwerpunkt sind Netzhaut- und Makulaerkrankungen und retinale Bildge-bungsverfahren. Er war klinischer Leiter der FAM-Studie, der ersten multizentrischen
Ver-laufsbeobachtung mit Einsatz hochauflösen-der retinaler Bildgebung bei atrophischer AMD. Er war weiterhin Mitbegründer des DFG-Schwerpunktprogramms AMD und Gründer des GRADE-Reading Center Bonn.
Privatdozent Dr. med. Steffen Schmitz- Valckenberg ist als Oberarzt an der Univer-sitäts-Augenklinik Bonn tätig. Zunächst als medizinischer Doktorand an der Universitäts-Augenklinik Heidelberg, später wissenschaft-licher Mitarbeiter als Arzt in Weiterbildung an der Universitäts-Augenklinik Bonn hat er sich in der Arbeitsgruppe von Prof. Holz seit 2000 kontinuierlich und intensiv mit der Fundus-autofluoreszenz-Bildgebung bei atrophischer Makuladegeneration beschäftigt. Sein wissen-schaftlicher Werdegang ist mit der Entwick-lung und Etablierung einer Analysestrategie zur Bestimmung der Krankheitsprogression
bei atrophischer altersabhängiger Makula-degeneration sowie der Gründung des GRADE Reading Centers Bonn eng verbunden.
Priv.-Doz. Dr. med.
Steffen Schmitz-Valckenberg Universitäts-Augenklinik Bonn Ernst-Abbe-Straße 2
53127 Bonn
Telefon: 0228 2871-6826 Telefax: 0228 2871-1470 E-Mail:
steffen.schmitz-valckenberg@ukb.uni-bonn.de