in augen mit störung der blut-retina-schranke
* Für die »Intraocular fibrinolysis study group«
Abbildung 2 n Zusam-menbruch der inneren BRS und Übertritt diverser En-zyme und Chemokine, hierunter auch die Faktoren der Fibrinolyse
Abbildung 3 n Aktivierung von Plasminogen zur aktiven Serinprotease Plasmin durch rekombinanten Plasminogenaktivator (t-PA, Actilyse©).
In zahlreichen Untersuchungen hat sich unsere Arbeitsgruppe mit der Bestimmung der intra-okulären Fibrinolyse in gesunden Augen ohne und in erkrankten Augen mit BRS-Störung be-schäftigt. Erstmalig wurde ein Teil der entnom-menen Proben direkt nach der Probenentnahme vor dem Einfrieren mit einem neuartigen Stabili-sierungsverfahren versehen, um ein Fortschreiten der Fibrinolyse ultimativ zu stoppen [12] und so-mit Konzentrationen und Aktivitäten der ver-schiedenen Komponenten des Fibrinolysesytems bestimmen zu können, die nahe an der echten physiologischen intravitrealen Aktivität/Konzen-tration liegen. Da die KonzenAktivität/Konzen-trationen und Aktivi-täten der basalen intraokulären Fibrinolyse sehr niedrig sind, wurde eine innovative chromogene Analysemethode eingesetzt, um die niedrigen Werte der intravitrealen Plasminogenaktivität de-tektieren zu können [12 – 14]. Wir konnten durch den Nachweis von Plasminogen zeigen, dass in Augen ohne BRS-Störung eine basale intraokuläre Fibrinolyse existiert [12]. Plasminogen ist das Schlüsselenzym der Fibrinolyse und wir konnten dieses in Vorderkammer- und Glaskörperflüssig-keit von gesunden Augen und in Vorderkam-merflüssigkeit von Augen mit altersbedingter Makuladegeneration nachweisen [12, 15]. In einem weiteren Projekt konnten wir nachweisen, dass bei Patienten mit Zentralvenen- und Venenast-verschlüssen die intravitreale Plasminogen ak-tivität im Vergleich zu gesunden Kontrollaugen signifikant erhöht ist [13, 14]. Durch den Nachweis der erhöhten Plasminogenaktivitäten ergibt sich für Patienten eine neue therapeutische Option.
Durch eine einmalige intravitreale t-PA Applika-tion (rekombinanter Gewebsplasminogenaktiva-tor, Actilyse©) kann aus dem intravitreal vorhande-nen Plasminogen Plasmin generiert werden [16]
(Abbildung 3). Intravitreales Plasmin, eine Serin-protease, wirkt wie Ocriplasmin© auf die Adhäsi-onsmolekühle des vitreoretinalen Interfaces (s. o.) und kann zur Induktion einer PVD herangezogen werden [16,17]. Retrospektive Datenauswertun-gen haben gezeigt, dass bei Patienten mit Zentral-venenverschluss in 76% der behandelten Fälle durch eine einmalige intravitreale t-PA Injektion eine komplette PVD zu erzielen war [7]. Hierdurch konnte ein signifikanter Visusanstieg erzielt wer-den, die Visusentwicklung war sogar nur mit der Induktion einer PVD korreliert [7]. Ein (besonders chronisches) Makulaödem in Augen mit einem RVO kann zu einer permanenten Visusverschlech-terung führen. Immerhin zeigen 93 % der RVO-Au-gen mit einem Makulaödem eine der ILM anlieRVO-Au-gen- anliegen-den PVC, während nur 41 % der Augen mit einer PVD ein Makulaödem aufwiesen [18]. Zusätzlich schützt ein abgehobener hinterer Glaskörper vor einer möglichen Chronifizierung des ZMös [19].
Für das Auge potenziell gefährliche Komplikatio-nen, wie Neovaskularisationen in verschiedenen Kompartimenten des Auges, werden in Augen mit PVD signifikant seltener beobachtet [20].
Retro-spektive Daten zeigen also das mögliche Potential von intravitreal appliziertem t-PA für Augen mit einem RVO und konsekutiver Störung der BRS;
unsere Arbeitsgruppe konnte den Nachweis einer signifikant erhöhten Plasminogenaktivität in be-troffenen Augen nachweisen, so dass nun in einer prospektiven Studie die Wirkung von intravitreal appliziertem t-PA bei Patienten mit RVO unter-sucht werden sollte. Sollten sich die retrospektiv erhobenen Ergebnisse in einer prospektiven, pla-cebokontrollierten Studie bestätigen, so würde sich eine neue Therapieoption für Patienten mit RVO und anliegendem PVC ergeben. Zur Zeit wer-den die Analysen zur Bestimmungen der intra-okulären Fibrinolyseparameter in Augen mit DMö und eAMD durchgeführt, um auch hier eine er-höhte intravitreale Fibrinolyseaktivität detektie-ren und somit die Rationale für den intravitrealen t-PA Einsatz darstellen zu können.
Für Augen ohne Störung der Blut-Retina-Schranke dürften die basalen intraokulären Plasminogen-aktivitäten zu niedrig sein, um eine PVD zu indu-zieren. An humanen Augen gibt es diesbezüglich keine Studien, Untersuchungen mit Kaninchen-augen lassen dies aber vermuten [16]. Somit ist Ocriplasmin© (Jetrea©) für die Abhebung der PVC in Augen mit MH mit VMT und in Augen mit VMT, also in Augen ohne BRS-Störung, eine Revolution.
Für Patienten mit BRS-Störung (DMö, eAMD und ZMö bei RVO) muss sich in weiteren Studien (head-to-head-Studien) zeigen, welche der beiden Proteasen bzw. Proteasenfragmente, potenter ist, die Adhäsionsmoleküle des VMI zu spalten. In vitro-Versuche konnten kürzlich einen vergleich-baren proteolytischen Effekt von Plasmin und Ocriplasmin auf Laminin und Fibronektin zeigen [21]. Die ersten Ergebnisse zum Potenzial von Ocriplasmin zur PVD-Induktion bei Patienten mit DMö und VMT (MV-002-Studie) sowie bei eAMD mit VMT (MV-005-Studie) bleiben abzuwarten.
Durch den Nachweis der basalen intraokulären Fibrinolyse bei Patienten ohne BRS-Störung [12]
wäre auch eine kompensatorische intraokuläre Gerinnungskaskade denkbar, um ein physiolo-gisches Gleichgewicht beider Systeme zu ge-währleisten. Hier konnte unsere Arbeitsgruppe erstmals Thrombin als neuen Marker in der Augen-heilkunde in Augen ohne BRS-Störung nachwei-sen [22]. Daher zeigen unsere Ergebnisse erstmals den Nachweis einer physiologischen, basalen intravitrealen Fibrinolyse- sowie Gerinnungs-aktivität. Interessant wird nun die Thrombinmes-sung in Augen mit BRS-Störung, um zu erforschen, ob nicht nur die Fibrinolysefaktoren sondern auch das zentrale Enzym der Gerinnungskaskade, Thrombin, in diesen Augen erhöht ist. Erste Er-gebnisse weisen darauf hin, dass auch Thrombin in Augen mit einem RVO erhöht ist (unpublizierte Daten). Der Stellenwert von intraokulärem Throm-bin ist bisher unbekannt, es könnte allerdings eine entscheidende Rolle in der Abdichtung der BRS haben. Weitere Studien müssen nun den thera-peutischen Stellenwert dieser Entdeckung eruie-ren (wie z. B. den Einfluss der neuen direkten oralen Thrombininhibitoren auf die intraokulären Vorgänge [23] ).
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Abbildungen adaptiert is elevated in central retinal vein occlusion.
Ophthalmic Res 2013;
DOi: 10.1159/000351632.
mit freundlicher genehmigung durch s.
Karger ag, Basel.
Mitglieder der Studiengruppe (alphabetisch):
n Dr. med. Thomas Bertelmann, Philipps Universität Marburg, Klinik für Augenheilkunde n Dr. med. Nadia Kicova,
Augenklinik Aschaffenburg n Laura Kohlberger,
Philipps Universität Marburg, Klinik für Augenheilkunde n PD Dr. med. Michael Koss,
Goethe Universität Frankfurt am Main, Klinik für Augenheilkunde
n Prof. Dr. med. Stefan Mennel, Landeskrankenhaus Feldkirch, Klinik für Augenheilkunde n Dr. med. Nauke Nguyen,
Goethe Universität Frankfurt am Main, Klinik für Augenheilkunde
n Marta Spychalska,
Philipps Universität Marburg, Klinik für Augenheilkunde
n PD Dr. med. Thomas Stief, Philipps Universität Marburg, Abteilung für Labormedizin, Pathobiochemie und molekulare Diagnostik n Stefan Strodthoff ,
Philipps Universität Marburg, Klinik für Augenheilkunde n Prof. Dr. med. Walter Sekundo,
Philipps Universität Marburg, Klinik für Augenheilkunde n Dr. med. Michael Witteborn
Zentrum Gesundheit Leer, MVZ Augenheilkunde
Dr. med. Thomas Bertelmann Augenklinik
Philipps Universität Marburg Baldingerstraße 3
35043 Marburg Telefon: 06421 5861384 E-Mail:
thomas.bertelmann@staff.uni-marburg.de
K O n ta K t
Abbildung 1
n LDL-Rezeptor-Expression in RB-Zelllinien. Western Blot mit monoklonalen Antikörpern.
1990 wurde die intraarterielle Chemotherapie vor allem in Japan von der Arbeitsgruppe um Kaneko weiterentwickelt. Hierbei wurde eine selektive Applikation über die A. carotis interna mittels Ballonokklusion oberhalb des Abgangs der A.
ophthalmica [14] durchgeführt, wobei bei jeder Intervention 5 – 40 mg Melphalan (einem Stick-stoff-Lost-Derivat) pro Quadratmeter Körperober-fläche injiziert wurden. Die Technik der intra-arteriellen Chemotherapie wurde seit 2006 von der Arbeitsgruppe in New York mit einer super-selektiven Punktion der A. ophthalmica weiter-entwickelt, dabei konnte eine Dosisreduktion auf 3 – 7,5 mg Melphalan pro Intervention erreicht werden [1]. Generell wird in der Literatur von einem guten Ansprechen auf fortgeschrittene Stadien der Retinoblastomerkrankung, wie beispielsweise das Vorliegen einer Glaskörperaussaat, berichtet.
Als Nebenwirkungen der genannten Therapie wurden bislang konjunktivale und Lidödeme, so-wie in seltenen Fällen retinale Ischämien und Aderhautatrophien beschrieben [1].
Eine andere Form der nicht systemischen Chemo-therapie stellt die intravitreale Therapie dar, welche lange Zeit wegen des Risikos einer Tumor-zellaussaat als obsolet galt. Eine erste Publikation zur intravitrealen Chemotherapie findet sich be-reits 1961, wobei Thiopeta in den Glaskörper-raum injiziert wurde [6]. Kiveala et al. berichteten 2011 von der intravitrealen Applikation von Me-thotrexat bei Rezidiven nach systemischer Chemo-therapie [8]. Eine größere Fallserie zu intra-vitrealen Melphalan wurde 2012 von Munier et al.
publiziert. Sie behandelten 23 Augen, wobei es sich um Therapieversager mit fortgeschrittenem Befund und Glaskörperaussaat nach bereits er-folgter systemischer Chemotherapie und per-kutaner Radiatio handelte. Dabei wurde zunächst über eine Parazentese eine Bulbushypotonie er-zeugt, dann 20 bis 30 µg Melphalan mittels einer 30 G Kanüle in den Glaskörperraum appliziert und die Injektionsstelle bei Entfernen der Kanüle kryokoaguliert. Das Follow up lag bei 50 Monaten, wobei in keinem Fall eine Tumorzellverschlep pung beobachtet werden konnte [10]. Der intravitreale Ansatz scheint vielversprechend, wobei bislang Das Retinoblastom ist der häufigste maligne
intraokulare Tumor weltweit und führt unbehan-delt durch lokale und systemische Metastasie-rung zum Tod. Die Inzidenz liegt bei einer Neu-erkrankung auf 20000 Lebendgeburten. Je nach vorliegendem Stadium der Erkrankung kommen unterschiedliche Therapieformen zum Einsatz.
Etablierte Therapieformen sind die systemische Chemotherapie, die perkutane Radiatio, lokale Therapieformen wie die Laser- oder Cryokoagu-lation, die Brachytherapie mit 106Ruthenium und als ultima ratio die Enukleation [2]. Allen ge-nannten Verfahren ist gemein, dass sie bei einer hohen Überlebensrate von über 97 % in west-lichen Ländern oftmals mit einer hohen therapie-bedingten Morbidität einhergehen [3]. Des Weiteren muss man bedenken, dass Patienten mit erblichem Retinoblastom nach Jahren häufig nicht-okulare Zweittumoren entwickeln, welche durch Strahlen- und Chemotherapie mit ausgelöst werden [9].
n i c h t- s y s t e m i s c h e c h e m O t h e r a p i e Daher wurden in letzter Zeit neue, nicht syste-mische Chemotherapieverfahren wie die intra-arterielle Melphalangabe oder die intravitreale Applikation eines Chemotherapeutikums vorge-stellt. Durch die lokale Applikation des Chemo-therapeutikums erhofft man sich eine Vermeidung von systemischen Nebenwirkungen bei gleich-zeitiger Tumorzerstörung.
Bei der intraarteriellen Chemotherapie wird die A. ophthalmica des betroffenen Auges gezielt katheterisiert und damit eine selektive Behand-lung des betroffenen Organs ermöglicht. Erste Versuche gehen auf Reese 1957 zurück [11]. Seit
d r . m e d . e va b i e Wa l d1, d r . r e r . m e d i c . h a r a l d s t e p h a n2, p r O f. d r . m e d . n O r b e r t b O r n f e l d1