Entsprechend einer Konsensuskonferenz deutschsprachiger Gastroenterologen versteht man unter Dyspepsie Symptome, die im Ober
hauch empfunden und vom Arzt auf den obe
ren Gastrointestinaltrakt bezogen werden. Ist trotz ausführlicher Diagnostik die Ursache un
geklärt, kann der Begriff funktionelle (alterna
tiv auch idiopathische oder essentielle) Dyspep
sie verwendet werden. Dafür sind auch eine Reihe von Synonymen in Gebrauch, z. B. Reiz
magen, Gastritis, nichtulzeröse Dyspepsie (NUD), Magenübersäuerung, psychogene Ober
bauchbeschwerden (7).
Rund 5% der Bevölkerung sind wegen Dyspep
sie in ärztlicher Behandlung, jedoch läßt sich nur bei weniger als einem Drittel der Patienten eine organische Ursache finden. Entsprechend der vorherrschenden Symptomatik wird die Dyspepsie in verschiedene Typen unterteilt (6) und zwischen den medikamentösen Behand
lungsalternativen ausgewählt:
(Funktionelle) Dyspepsie Synonyme:
Oberbauchbeschwerden, Reizmagensyndrom, nichtulzeröse Dyspepsie
Häufigkeit:
ca. 30% der Bevölkerung: bei ca. 25% davon organische Ursache (z. B. Ulkus, Karzinom) Mögliche Ursachen:
Funktionsstörungen, z. B. pathologischer ga-stroösophagaler Reflux; Hyperazidität; gestörte Magenentleerung: Motilitätsstörungen des Dünndarms
Mukosaveränderungen Heliobacter pylori
gastrointestinales Gas (Meteorismus) Malabsorption (Ausschlußdiäten)
gastrointestinale NW von Arzneimitteln (z. B.
NSAR)
psychische Faktoren (z. B. Streß) Alkohol, Rauchen
a) Dyspepsie vom Refluxtyp - typisch sind Sodbrennen, saures Aufstoßen, Regurgitieren:
Therapeutika der 1. Wahl sind H2-Blocker und Prokinetika.
b) Dyspepsie vom Ulkustyp - Leitsymptom sind Nüchternschmerz, epigastrische Schmerzen (häufig nachts); Arzneimittel der 1. Wahl sind H2-Blocker.
c) Dyspepsie vom Dysmotilitätstyp - post
prandiales Druck- und Völlegefühl, frühes Sät
tigungsgefühl, Übelkeit (seltener Erbrechen), Flatulenz und Meteorismus sind vorherr
schend; Medikamente der 1. Wahl sind Proki
netika.
Aufgrund der großen Häufigkeit der Dyspepsie und der Komplexität ihrer vollständigen Dia
gnostik besteht beim Fehlen von Alarmzeichen ein Wechselspiel zwischen Diagnostik und Therapie, d. h. ein erfolgloser Therapieversuch führt zu weiteren Untersuchungen, negative
Wechselspiel Diagnostik ■ ♦Therapie
Therapieversuch (2-4 Wochen)
erfolgreich Mißerfolg
welche?
kausale Therapie
Einnahme bis weitere beschwerdefrei Abklärung (keine Dauer- i therapie)
alternativer Therapieversuch unter Plazebo < 50% asymptomatische Patienten (spontane Besserung, Plazebo-»Responder«)
5% der Bevöl
kerung sind wegen Dyspep
sie in ärztlicher Behandlung
Beim Fehlen von Alarm
zeichen kommt es oft zu einem Wechselspiel zwischen Dia
gnostik und Therapie
Abbildung 1: Therapeutisches Vorgehen bei Dyspepsie
Z. Allg. Med. 1994; 70:121-124. © Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 1994
122 ZIQ Therapiestudie Dyspepsie
Metoclopramid führt bei 1%
der Patienten zu extra spielen H2- Blocker und Prokinetika die wichtigste Rolle
Über Histamin- Rezeptoren wird die Säure
sekretion in den Parietalzel
len des Magens reguliert
Untersuchungsergebnisse zu einer Änderung der Therapie (siehe Ahb. 1), wobei die »Pro
betherapien« für 2 bis 4 Wochen konsequent durchgeführt werden sollen (6, 7).
Therapeutische Möglichkeiteii
Neben nichtmedikamentösen Maßnahmen (z. B, Diäten, Einstellen des Rauchens, Reduk
tion des Alkoholkonsums, Änderung der beruf
lichen und sozialen Bedingungen, Höherstel
lung des Bettkopfendes) spielen, wie bereits erwähnt, H2-Blocker und Prokinetika die wich
tigste Rolle, da diese ihre Wirksamkeit in vielen kontrollierten klinischen Studien an großen Pa
tientenzahlen bewiesen haben, während der Nutzen von Wismut (bei Nachweis von H. p.) kontrovers diskutiert wird und der von Anta
zida nicht eindeutig bewiesen ist (4, 6, 7, 10).
Prokinetika
Neben der »alten« Substanz Metoclopramid haben zunehmend Domperidon und in den letzten beiden Jahren vor allem Cisaprid Be
deutung gewonnen. Metoclopramid und Dom
peridon gehören zu den sogenannten Dop
amin-Antagonisten, die über zentrale (nur Me
toclopramid) und periphere (am Magen und Dünndarm) Dopaminrezeptoren für eine be
schleunigte Magenentleerung und Dünndarm
passage sorgen. Einen zweiten peripheren An
griffspunkt stellen postganglionäre cholinerge Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt (Gl-Trakt) dar, wodurch es ebenfalls zu einer Erhöhung von Tonus und Peristaltik im oberen Gl-Trakt kommt. Zusätzlich haben beide Substanzen ei
nen antiemetischen Effekt, der hauptsächlich durch Chemorezeptoren des Hirnstammes (Hemmung der Triggerzone des Brechzen
trums) vermittelt wird.
Cisaprid hat neben einer gewissen antiemeti
schen Wirkung hauptsächlich auf die Motilität des Gl-Traktes großen Einfluß, was durch eine gesteigerte Freisetzung von Acetylcholin (Ach) im Plexus myentericus vermittelt wird. Über muskarinartige Ach-Rezeptoren kommt es im unteren Ösophagus zu einer Steigerung von Druck und motorischer Aktivität sowie zu einer Beschleunigung der Magenentleerung, Dünndarm- und Dickdarmpassage.
Bei jedem wirksamen Arzneimittel muß auch mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) gerechnet werden. Bei Metoclopramid
und weniger häufig auch bei Domperidon kann es zu Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Nervo
sität kommen. Bei Metoclopramid (strukturelle Verwandtschaft zu Neuroleptika, Blockade zen
traler Dopaminrezeptoren) treten bei etwa 1%
der Patienten extrapyramidale Störungen (EPM) auf, die evtl, bei Kindern und alten Pa
tienten etwas häufiger sind. Da Domperidon die Blut-Hirn-Schranke kaum penetriert, sind diese gefürchteten UAW kaum zu erwarten. Bei Cisaprid sind zentrale UAW (z. B. Müdigkeit, Schlafstörungen, Kopfschmerzen) selten (1,6%), bei den gastrointestinalen Beschwer
den (Flatulenz, Übelkeit, epigastrische Schmerzen/Krämpfe) tritt Durchfall (4%) am häufigsten auf (2).
Hg-Blocker
Über die sogenannten Histamin(H)2-Rezepto- ren wird die basale und stimulierte Säurese
kretion in den Parietalzellen des Magens regu
liert. Verschiedene Substanzen, die im Ringge
rüst eine gewisse Strukturähnlichkeit mit Hist
amin aufweisen, können dosis- und zeit
abhängig die HCL-Sekretion hemmen, wodurch es z. B. beim Ranitidin für etwa 10 bis 12 Stun
den zu einem intragastralen pH-Anstieg auf 3 bis 6 kommt. Dieser am besten und gründlich
sten untersuchte H2-Blocker ist seit mehr als 10 Jahren im Handel und seit kurzem wird er in einer neuen galenischen Form als Brauseta
blette angewendet (3). Pharmakokinetische und klinische Studien machen deutlich, daß diese neue Form sowohl bioäquivalent ist (1, siehe Tab. 1) als auch therapeutisch (5, 8, 9,
Tabelle 1: Ranitidin als Brausetablette Wirkungseintritt:
Intragastraler pH-Anstieg auf > 4 nach 7,5 Minuten (mit normaler Tablette nach 50 Minuten)
Wirkungsdauer:
Plazebo-Brausetabletten ca. 20 Minuten Ranitidin-Brausetabletten ca. 8-12 Stunden (Devis et al., 1991)
Bioäquivalenz: (150 mg; n = 18)
»Standard« »Brause« Quotient
AUC[ng/mL-h] 2053 2278 1,11
Cmax [ng/mL] 390 445 1,14
WxM 3,0 1,5 p<0,03
siehe Tab. 2) als absolut gleichwertig zur kon
ventionellen Tablette angesehen werden kann.
Verglichen mit dem ersten H2-Blocker Cimeti
din ist das Nebenwirkungsspektrum und
In-Dyspepsie Therapiestiidie^
Tabelle 2: Klinischer Vergleich von 2 Ranitidinfor
mulierungen Erkrankung Ösophagitis (Grad 1, 2 oder 3) (Fournet et al., 1990)
Ulcus duodeni (n = 187/188) (Johnson et al.
1991)
(Schmitz et al., 1992)
Standard-Tabl. Brause-Tabl.
nach 2 bzw. 6 Wochen Therapie mit 300 mg/die identischer Abfall im Symptomen-»Score« (6.1 \ 0.9) und gleiche endoskopische Abheilung (70% bei 390 Patienten)
nach 4 Wochen (2x150 mg/die)
»Abheilungsraten«
teraktionspotential von Ranitidin günstiger (siehe Tab. 3), so daß letztere Substanz Mittel der ersten Wahl innerhalb dieser Wirkstoff
gruppe ist.
Andere Substanzen
ln Einzelfällen kann ein Therapieversuch mit Wismutsalzen, evtl, kombiniert mit Antibiotika (z. B. Amoxycillin), unternommen werden, wenn häufige Rezidive H. p.-bedingt sind. Da
bei treten immer eine Schwarzfärbung der Faeces und selten Müdigkeit, Kopfschmerzen sowie Diarrhoe auf Bei längerer Anwendung höherer Dosen besteht trotz der minimalen Re
sorption von Wismutsalzen die mögliche Ge
fahr einer Enzephalopathie.
Antazida werden immer noch häufig bei Dys
pepsie eingesetzt, obwohl ihre Wirksamkeit durch kontrollierte Studien nicht eindeutig be
legt ist. Aus der Tatsache, daß sie z. T. »over
the counter« frei verfügbar sind, sollte nicht eine Unbedenklichkeit abgeleitet werden. Sehr häufig kommt es zur Obstipation (Ca-, Al-hal- tige Antazida) bzw. Diarrhoe (Mg-haltige Anta
zida) und zu einem Säure-»rebound«. Bei ho
her Dosierung und bei Niereninsuffizienz muß mit Resorption von Magnesium (Gefahr der Muskelschwäche, kardiovaskuläre Störungen), Kalzium (Hyperkalzämie) und Aluminium (Ge
fahr der Enzephalopathie) gerechnet werden.
Schlußfolgerangen
Vor jeder (medikamentösen) Behandlung soll
ten stets Nutzen-Risiko-Abwägungen angestellt werden. Neben nachgewiesener Wirksamkeit, möglichst geringen UAW-Wirkungen (inkl. In
teraktionspotential) sollte auch der Einnahme
komfort berücksichtigt werden, da dieser Ein
fluß auf die Compliance und damit auf den Therapieerfolg hat. In Tabelle 4 wurde eine
Tabelle 4: Probatorische Arzneimittel-Therapie der Dyspepsie
1. H2-Blocker (z. B. Ranitidin)
-i-t- ++ ++
2. Prokinetika (z.B. Cisaprid, Domperidon)
++ + (+)
3. Bi (+ Antibiotika) -1- -1- +
4. Antazida (+) + +
Auswahl nach Art der Beschwerden (Beginn mit 1 oder 2)
Antazida - bei Dyspepsie im
mer noch häu
fig eingesetzt, obwohl die Wirksamkeit nicht eindeutig belegt ist
Das Nebenwir
kungspotential von Ranitidin ist günstiger als das von Cimetidin
Tabelle 3: Nebenwirkungsspektrum von H2-Blockern
UAW Cime
tidin
Kommentar Rani
tidin
Transaminasen | (+) vorübergehend
reversibel
komp. Hemmung der tubulären Sekretion
-1- Serum
kreatinin 1
(+)
Bindung an Cytochrom P450
-i-i- hep. Elimi
nation 1
(+)
solche abwägende Wertung versucht, aus der hervorgeht, daß je nach vorherrschender Sym
ptomatik die probatorische Therapie mit einer Substanz aus der Gruppe der Prokinetika (z. B.
Cisaprid) oder H2-Blocker (z. B. Ranitidin) be
gonnen werden sollte.
Literatur
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2. Bennett, J. R.: How safe and acceptable is cisapride?
Scand. J. Gastroenterol. 1989; 24 (supp. 165): 59-61.
3. Devis, G., de Rop, H., van Avermaet, S., Duville, L.:
Die probatori
sche Therapie mit einem Pro
kinetikum oder H2-Blocker be
ginnen!
Therapiestudie Dyspepsie
Should oral Hg receptor-antagonists be taken in an effervescent formulation? Eur. J. Gastroenterol. Hepa
tol. 1991; 3 (suppl. 1): 38.
4. Dobrilla, G., Comberlato, M., Steele, A., Vallaperta, R.; Drug treatment of functional dyspepsia. A meta
analysis of randomized controlled clinical trials. J. Clin.
Gastroenterol. 1989; 11: 169-177.
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Leitsymptom Dyspepsie - praktisches Vorgehen. Der Kassenarzt 1992; 12: 45-49.
7. Müller-Lissner, S., Koelz, H.R.: Dyspepsie: Defini
tion, Ursachen und Vorgehen. Arzneimittelther. 1992;
10:379-384.
8. Rampal, P., Charles, F., Pappo, M., Alberola, B.:
Etude clinique d’ une nouvelle form galenique de Rani
tidine dans la maladie ulcereuse: le comprime efferve
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9. Schmitz, D., Hendrix, R., Beker, H., Geraedts, E. A.
M., Mills, J. G., Wood, J. R.: Effervescent ranitidine for the treatment of duodenal ulcer disease: results of a multicentre trial. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1992;
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10. Talley, N. J.: Drug treatment of functional dyspep
sia. Scand. J. Gastroenterol. 1991; 26 (suppl. 182):
47-60.
Anschrift:
Prof. Dr. rer. nat. Ulrich Klotz, Dr. Margarete Fischer- Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Auerbach
straße 112, 70376 Stuttgart Persönliche Daten:
Geboren am 15. 1. 1943 in Pirna/Sachsen.
Ausbildung:
1963 bis 1968 Biochemie-Studium an der Universität Tübingen
Beruflicher Werdegang:
Promotion 1972, seit 1973 Tätigkeit am Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, seit 1978 stellvertretender Institutsleiter. 1977 Habilitation für das Fach »Pharmakologie und Toxikologie« an der Medizinischen Hochschule Hannover, 1980 Umhabili
tation an die Universität Tübingen, 1984 Ernennung zum apl. Professor für Pharmakologie und Toxikologie durch die Universität Tübingen.
Wissenschaftliche Schwerpunkte:
Klinische Pharmakokinetik und Arzneimittelstoffwech
sel, Klinische Pharmakologie der Benzodiazepine, the
rapeutische Probleme beim peptischen Ulkus und bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, thera
peutisches Plasmaspiegel-Monitoring.
Accupro* 5/10/20
Zusammensetzung: 1 Filmtablette Accupro 5/10/20 enthält 5/10/20 mg Quinapril. Anwen
dungsgebiete: Essentielle Hypertonie, Herzin
suffizienz (zusätzlich zu Diuretika und ggf.
Digitalis). Gegenanzeigen: Überempfmdlich- keit gegen Quinapril; anamnestisch bekannntes angioneurotisches Ödem; Nierenarteriensteno
se (beidseitig oder bei Einzelniere); Zustand nach Nierentransplantation; hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe Kardiomyopathie; primärer Hyperaldosteronismus; Schwangerschaft; Still
zeit; schwere Nierenfunktionsstörungen (Crea- tinin-CIearance weniger als 30 ml/min); Dialy
se; primäre Lebererkrankung oder Leberinsuf
fizienz; unbehandelte dekompensierte Herzin
suffizienz; Kinder. Keine Dialyse mit Polyacrylnitril-methallylsulfonat-high-ffux- Membranen (anaphylaktoide Reaktionen).
Sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung bei: kli
nisch relevanter Proteinurie; klinisch relevan
ten Elektrolytstörungen; gestörter Immunreak
tion oder Kollagenkrankheit; gleichzeitiger Gabe von immunsuppressiven Medikamenten, Allopurinol, Procainamid oder Lithium. Hin
weis: Zu Therapiebeginn intensive Überwa
chung des Blutdrucks und/oder der Laborpara
meter bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssig
keitsmangel, eingeschränkter Nierenfunktion, schwerer Hypertonie, schwerer Herzinsuffi
zienz sowie Patienten über 65 Jahre. Neben
wirkungen: Gelegentlich zu Therapiebeginn, bei Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel, Herzin
suffizienz, schwerer Hypertonie, Erhöhung einer Diuretika- oder Accupro-Dosierung:
Hypotonie, Orthostase mit Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen und Bewußt
seinsverlust (selten). Einzelfallberichte für ACE-Hemmer bei Blutdruckabfall: Tachykar
die, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, cere
braler Insult. Gelegentlich Nierenfunktions
störungen bis zum akuten Nierenversagen. Sel
ten Proteinurie. Gelegentlich Reizhusten, Bronchitis, selten Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, vereinzelt Bronchospasmus, Glossitis und Mundtrockenheit. In Einzelfällen angioneuro- tische Ödeme mit Beteiligung von Kehlkopf Rachen und/oder Zunge. Gelegentlich gastro
intestinale Störungen. Einzelfalle von chole
statischem Ikterus, Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Pankreatitis und Ileus. Gelegentlich allergische Hautreaktionen wie Exanthem, sel
ten Urtikaria, angioneurotisches Ödem oder Erythema multiforme; in Einzelfällen mit Fie
ber, Myalgien, Arthralgien, Vaskulitiden, Eosinophilie und/oder erhöhten ANA-Titem.
Vereinzelt psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Alopezie, önycholyse und Verstärkung der Raynaud-Symptomatik. Gele
gentlich Kopfschmerzen, Müdigkeit, selten Benommenheit, Depressionen, Schlafstörun
gen, Impotenz, Kribbeln, Parästhesien, Gleich
gewichtsstörungen, Verwirrtheit, Ohrensausen, verschwommenes Sehen sowie Geschmacks
störungen. Gelegentlich Abfall von Hämoglo
bin-Konzentration, Hämatokrit, Leukozyten
oder Thrombozytenzahl. Bei bestimmten Pati
enten selten Anämie, Thrombozytopenie, Neu- tropenie, Eosinophilie, in Einzelfällen Agra
nulozytose oder Panzytopenie. Selten, insbe
sondere bei Nierenfunktionsstörungen, Anstieg von Harnstoff, Creatinin und Kalium sowie Abfall der Natrium-Konzentration. In Einzel
fällen Hämolyse, hämolytische Anämie sowie Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzym- Konzentrationen. Hinweis: Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen kann beein
trächtigt werden. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Antihypertensiva, Diureti
ka, nichtsteroidale Antiphlogistika, kaliumreti- nierende Substanzen, Lithium, Alkohol, Nar
kotika, Anästhetika, Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Corticoide, Procainamid, Neuroleptika, Imipramin, Tetracycline. Handelsformen und Preise:
Accupro 5: Nl/30, N2/50, N3/100 Filmtablet
ten DM 37,69/ 53,53/ 96,28; AP. Accupro 10:
Nl/30, N2/50, N3/100 Filmtabletten DM 53,19/ 77,67/ 143,81; AP. Accupro 20: Nl/30, N2/50, N3/100 Filmtabletten DM 56,07/
83^03/ 153,25; AP. Stand: Juli 1993 GQDECKE AG • BERLIN
PARKE-DAVIS GMBH BERLIN Postanschrift: 79090 Freiburg