Das primäre Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Inzidenz von TET2mut in einer großen Kohorte der im Rahmen der AMLSG 07-04 Studie intensiv und homogen behandelten jungen AML-Patienten, die Assoziation von klinischen Charakteristika und genetischen Veränderungen zu evaluieren sowie die daraus resultierenden Ergebnisse auf ihre prognostische Relevanz hin zu prüfen.
In unserer Studie konnten wir mit insgesamt 97 TET2-mutierten Patienten eine Mutationsinzidenz von 10,7 % vorweisen. Somit war die Rate etwas höher als in der 2012 von unserer Arbeitsgruppe publizierten TET2-Studie von Gaidzik et al. (7,6 %). [40] In der Studie von Abdel-Wahab et al. (12 %) und Chou et al.
(13,2 %) konnten ähnliche Mutationsraten detektiert werden. [1, 15] Im Vergleich hierzu traten TET2mut in den Studien von Weissmann et al. (27,4 %) und Metzeler et al. (23 %) deutlich häufiger auf, was am ehesten dadurch zu erklären ist, dass bei beiden Studien das Patientenkollektiv mit einem Durchschnitt von 66 Jahren deutlich älter war und wir auch in unserer Kohorte zeigen konnten, dass das Durschnittsalter von Patienten mit TET2mut signifikant über dem der TET2-Wildtyp Gruppe lag (51,7 Jahre vs. 48,4 Jahre, p = 0.006). [75, 116] Im Weiteren haben wir den Zusammenhang zwischen TET2mut und dem Geschlecht, dem Hb-Wert, der Thrombozytenzahl, der Leukozytenzahl, dem LDH-Wert und der Blastenanzahl in KM und PB sowie der Klassizifierung der AML untersucht. Wir konnten keine Korrelation mit der Geschlechterverteilung und im Vergleich zu früheren Studien keinen signifikanten Zusammenhang von TET2mut mit einer höheren Leukozytenzahl oder einer erniedrigten Thrombozytenzahl nachweisen, was möglicherweise durch die unterschiedlichen Patientenpopulationen zu erklären ist. [2, 15, 40, 116] Es zeigte sich ein signifikant häufigeres Auftreten von TET2mut bei einer sekundären AML im Vergleich zur Wildtyp-Kohorte (4,88 % TET2-Wildtyp vs. 9,28 % TET2-mutiert, p = 0.01). TET2 gehört nach zwei großen Studien von Forschung. Wir konnten in unserer Analyse keine signifikante Korrelation von
TET2mut mit zytogenetischen Veränderungen feststellen. Andere Studien zeigen ein signifikant häufigeres Auftreten von TET2mut bei der CN-AML, wobei hier im Unterschied zum Teil auch ausschließlich CN-AML-Patienten behandelt wurden. [15, 75, 116] Eine einzige Studie von Chou et al. konnte einen signifikanten Zusammenhang von TET2mut und Trisomie 8 sowie intermediärem Risikotyp nach ELN aufweisen. [15]
Bezüglich gemeinsam auftretender molekularer Marker zeigte sich in unserer Studie eine signifikante inverse Korrelation für das Auftreten von TET2mut und IDH1/2mut sowie WT1mut. Frühere Studien deuten dies als Hinweis auf einen gemeinsamen Pathomechanismus zur Entstehung einer Leukämie. Durch die von mutiertem IDH1/2 vermittelte Bildung von 2-HG wird die TET2-Funktion inaktiviert. Beide Mutationen sind eng mit einer ähnlichen DNA-Hypermethylierung verbunden. [36, 116] WT1-mutierte Patienten sind wie TET2-und IDH1/2-mutierte Patienten durch eine geänderte DNA-Methylierung und eine geringere Menge an 5-Hydroxymethylcytosin charakterisiert, was, wie oben bereits beschrieben, einen Einfluss von WT1 mut auf die TET2-Funktion vermuten lässt. Die Studie von Rampal et al. schlug deshalb vor TET2mut, WT1mut und IDH1/2mut als neuen Subtyp der AML zu definieren. [95, 96] Eine positive Korrelation von TET2mut mit DNMT3Amut konnten wir, wie bereits in früheren Studien beschrieben, bestätigen, jedoch keine signifikant häufigere Assoziation von NPM1mut mit TET2mut verglichen mit TET2-Wildtyp (p = 0.15). [2, 55]
In unserer Studie zeigte sich nach erfolgter Doppelinduktionstherapie kein signifikanter Unterschied bezüglich des Erreichens einer CR, ED oder einer RD. Zu den gleichen Ergebnissen kam die Studie von Gaidzik et al. aus unserer Arbeitsgruppe. Auch eine neuere Studie von Zhang et al. konnte keinen Unterschied im Hinblick auf die Remissionsrate zwischen den zwei Gruppen nachweisen. [40, 120] Nibourel et al. hingegen beschrieb eine wesentlich höhere Inzidenz von TET2mut bei 10 von 36 Patienten mit AML (27 %), die keine CR erzielten (verglichen mit 19 von 111 Patienten (12 % ) mit CR). Dieser Unterschied lässt sich eventuell durch das unterschiedliche Patientenkollektiv erklären, welches im Vergleich zu unserer Studie nur aus de novo AML Patienten bestand sowie Patienten > 60 Jahre miteinschloss. [82]
Bezüglich der prognostischen Bedeutung von TET2mut bei der AML kommen bisher durchgeführte Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen. Die Median-Werte des
OS waren in unserer Studie mit 1640 Tagen bei der TET2-Wildtyp Gruppe und 756 Tagen bei den Patienten mit TET2mut deutlich verringert, jedoch ohne signifikante Korrelation. Auch für das RFS und EFS konnte kein signifikanter Einfluss von TET2mut aufgezeigt werden. Ebenso konnten die Studien von Damm et al., Nibourel et al. und Gaidzik et al. keinen prognostischen Einfluss auf das klinische Ergebnis zeigen, egal ob CN-AML oder ELN-Untergruppen. [17, 40, 82] Eine ältere Studie von Abdel-Wahab et al. konnte eine Assoziation von TET2mut mit erniedrigtem OS zeigen. Jedoch bestand das Patientenkollektiv nur aus 93 AML Patienten, von denen 8 eine TET2mut aufwiesen. [1] Die Studie von Weissmann et al. beinhaltete im Gegensatz zu unserer Studie nur 165 CN-AML Patienten, hier führten TET2mut zu einem kürzeren EFS ohne signifikante Auswirkungen auf das OS. [116] In den Studien von Metzeler et al. und Tian et al. zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem TET2-Mutationsstatus und dem OS in der Gesamtkohorte der CN-AML Patienten, jedoch hatten Patienten in der günstigen Risikogruppe nach ELN mit TET2mut ein deutlich schlechteres OS als Patienten ohne Mutation. Im Gegensatz hierzu fand sich bei den übrigen Patienten der Intermediär-I-Risikogruppe kein signifikanter Einfluss auf das OS. Im Vergleich zu unserer Studie wurden bei beiden Studien nur de novo CN-AML Patienten miteinbezogen und die Alterspanne war deutlich größer (18 - 83 Jahre und 15 - 83 Jahre), was die unterschiedlichen Ergebnisse erklären könnte. [75, 112]
Eine taiwanesische Studie von Chou et al. konnte als bisher einzige Studie eine schlechte Prognose im Hinblick auf das OS von AML-Patienten mit TET2mut und Intermediärem-Risikotyp vorweisen. Weiterhin wurde der negative Einfluss einer TET2mut durch die Kombination mit anderen ungünstigen Faktoren, wie ein positiver FLT3-ITD-Befund oder die Abwesenheit einer NPM1mut, signifikant verstärkt. Auch hier bestand das Patientenkollektiv im Gegensatz zu unserem aus de novo AML-Patienten mit einer Alterspanne von 15 - 90 Jahre. Hier wiesen fast 25 % der Patienten über 60 Jahre eine TET2mut auf. [15] Eine neuere Studie von Zhang et al.
beschrieb einen signifikanten Zusammenhang von einer geringen TET2-Expressionsrate, nachgewiesen durch quantitative Echtzeit-PCR, bei CN-AML Patienten mit einem kürzeren OS. Jedoch wurde hier aufgrund einer kleinen Studiengröße von 134 de novo AML-Patienten der Zusammenhang von TET2-Expressionsrate und TET2mut nicht untersucht. [120] Die Ergebnisse der oben genannten Studien wurden in einer 2019 von Wang et al. publizierten Metaanalyse
mit 4378 AML-Patienten aus insgesamt 16 Studien, die im Zeitraum von 2009 bis TET2mut einen prognostisch ungünstigen Einfluss auf das EFS der AML-Patienten der Intermediär-I-Risikogruppe. Limitierend war hier, dass alle eingeschlossenen Studien retrospektive Studien waren und somit die Schwierigkeit bestand die Homogenität des Patientenkollektivs zu gewährleisten und die Auswahlkriterien zu kontrollieren. [115]
Insbesondere große und homogen behandelte Patientenkohorten klinischer Studien fehlen zur Untersuchung der Inzidenz und prognostische Bedeutung von TET2mut bei der AML, insbesondere im Kontext der neuen, zielgerichteten Therapien. Ein Ziel der Forschung wird es daher sein diesen Sachverhalt in weiteren Studien zu klären. Von weiterem Interesse ist die Entität der klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial, hier werden somatische Mutationen nachgewiesen, jedoch keine weiteren Kriterien für eine hämatologische Neoplasie erfüllt. In großen Studien konnten bei Patienten mit unauffälligem Blutbild Genmutationen gefunden werden, die bislang vorwiegend bei Patienten mit einer AML oder einem MDS auftraten, hierbei zeigte sich TET2 nach DNMT3A als zweithäufigstes mutiertes Gen. Die Prävalenz der klonalen Hämatopoese nimmt mit dem Alter zu und steigt bei Patienten > 80 Jahren auf > 15 %. Die Übergangsrate zu einer hämatologischen Neoplasie erfolgt in 0,5 - 1 % pro Jahr und ist damit ca. 13-fach erhöht. Hiervon hatten ca. 60 % der Patienten eine myeloische und ca. 40 % eine lymphatische Neoplasie. Studien zeigten bei Patienten mit höherer Allelfrequenz der somatischen Mutationen ein höheres Risiko für die Entwicklung einer hämatologischen Neoplasie und einer kardiovaskulären Erkrankung sowie eine höhere Gesamtmortalität. Die steigende Inzidenz persistierender präleukämischer Mutationen mit dem Alter könnte aus klinischer Sicht eine mögliche Erklärung für die schlechteren Therapieergebnisse bei älteren AML-Patienten sein. Die klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential wurde als provisorische Entität definiert. Dadurch ergibt sich die Möglichkeit die Pathogenese von myeloischen Neoplasien zu verstehen und neue diagnostische und therapeutische Strategien zu erforschen sowie
abzuklären ob bei der Therapie der AML die mit der klonalen Hämatopoese assoziierten Mutationen wie TET2 effektive Therapieziele darstellen. [11, 44, 49]