nik Hemer 2 Hans Prinzhorn
Definition, Pathogenese, Klinik, Therapie und Prognose prlTnsbe^r'^'^
Bei der stetig ansteigenden Zahl Alkoholab
hängiger gewinnt das Delirium tremens als schwierig zu therapierende und mit hoher Le
talität (unbehandelt ca. 30%) einhergehende Komplikation des Alkoholismus heute stets mehr an Bedeutung.
Mit der Einführung des Clomethiazols vor in
zwischen dreißig Jahren wurde die Delirthera
pie zwar wesentlich verbessert. Bei allgemei
ner Unzufriedenheit über die nicht unerheb
lichen Nebenwirkungen des Clomethiazols wurde jedoch nicht nur in den USA (fehlende Clomethiazol-Zulassung), sondern auch im eu
ropäischen Raum weiter nach Substanzalter
nativen gesucht. Deren Therapieergebnisse lassen allerdings aufgrund uneinheitlicher De
lir-Definitionen und unterschiedlicher Patien
tenkollektive (Delirschweregrade) eine ab
schließende Beurteilung noch nicht zu.
Als qualitative Kenngrößen für die Güte einer pharmakologischen Therapie gelten in den meisten Studien überwiegend Letalität und Delirdauer, wobei die Letalität nach Feuerlein und Reiser von mehreren Einflußgrößen be
stimmt wird (Abb. 1) (11). Hinsichtlich der De
lirdauer ergeben sich in fast allen Studien grö
ßere Spannbreiten mit regelmäßig vorkom
menden protrahierten Verläufen von bis zu 43 Tagen.
Definition
Die internationale Klassifikation psychischer Störungen ICD-10 differenziert zwischen »De
lir, nicht durch Alkohol oder psychotrope Sub
stanzen bedingt« (F05 unter: >Organische, ein- schl. symptomatischer psychischer Störungen<) und Entzugssyndrom mit Delir (Fix.4 unter:
>Störungen durch psychotrope Substanzen<) mit der klassischen Symptomtrias bestehend aus Bewußtseinstrübung und Verwirrtheit (1), lebhaften Halluzinationen oder Illusionen (2) und ausgeprägtem Tremor (3) (siehe Kasten 1)
(%) 35
30
25
20 15
10 5
0
nur Schnaps
Bier Schna
Übergew.
gew.
Lebensalter Alkoholart Körpergewicht
Ahhildung 1: Delirletalität in .Abhängigkeit von I.ebensalter, Körpergewicht und .Alkoholart (11)
(15). Analog zur ICD-10 ordnet die DSM-III-R- Klassifikation das Delir ganz allgemein den
»organisch bedingten psychischen Syndromen und Störungen« zu, das >Alkoholentzugsdelir<
speziell (Ziffer 291.00 DSM-III-R) wird außer
dem unter dem Kapitel »durch psychotrope Substanzen induzierte organisch bedingte psy
chische Störung« detaillierter umschrieben und klassifiziert (9).
In einer offenen klinischen Vergleichsstudie behandelten wir 38 konsekutive Delirpatien
ten mit Droperidol/Midazolam oder Clomethia- zol parenteral. Die Delirdauer war mit 5.4 (D/M) bzw. 4,0 (Clomethiazol) Tagen unter
durchschnittlich kurz (p<0.01). Mit Droperi
dol/Midazolam wurden die Symptome der ve
getativen Entgleisung besser beeinflußt, die Verträglichkeit ist bei den besonders gefährde
ten älteren Patienten uneingeschränkt gut.
Leicht beherrschbare Komplikationen traten in 23% (Droperidol/Midazolam) bzw. 12.5% (Clo
methiazol) der Fälle auf (Bronchopneumonien nur in 4.5% [D/M] bzw. 12.5% [Clomethiazol]
der Fälle). Die Gesamtletalität betrug 4.5%
(D/M) bzw. war gleich null (Clomethiazol).
Zum Inhalt
Z. Allg. Med. 1994; 70: 785-790. © Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 1994
Therapiestudie Delirium tremens
Alkoholdelir tritt nur nach jahrelangem, schwerem Alkoholmiß
brauch auf
Das Prädelir kann noch durch Alkohol
zufuhr durch
brochen wer
den, das mani
feste Delirium tremens nicht
ICD-lO-Diagnosekriterien des Delirium tre
mens (15)
1. Bewußtseinstrübung und Verwirrtheit 2. lebhafte Halluzinationen
3. ausgeprägter Tremor
Prädiktoren:
Entzugssym
ptome beim noch Betrunke
nen, Delirium tremens in der Anamnese
Ätiologie und Pathogenese
Das Alkoholdelir tritt nur nach jahrelangem, schwerem Alkoholmißbrauch auf (gewohn
heitsmäßiges, kontinuierliches, rauscharmes Trinken, ca. 80-120 g Alkoholeinnahme täg
lich) (5, 21). Die genaue Pathogenese ist bis heute nicht bekannt.
Ein pathophysiologischer Mechanismus hin
sichtlich der alkoholtypischen Entzugssym
ptome mit vegetativer Entgleisung könnte das Wegfallen der alkoholinduzierten GABA-ergen Hemmung zerebraler kortikaler Neurone sein, wodurch es zum Überwiegen des aktivieren
den adrenergen Systems kommt. Diese Hypo
these wird einerseits durch das positive An
sprechen auf das zentrale Sympatikolytikum Clonidin untermauert, andererseits konnte ge
zeigt werden, daß die bisher bewährten Phar
maka eine Kreuztoleranz zum Alkohol aufwei
sen (23, 27). Die für das Delir charakteristi
schen kognitiven Störungen entstehen wahr
scheinlich auf dem Boden einer funktionellen Insuffizienz cholinerger Neurone (22). Dies un
terstreichen auch klinische Berichte zur The
rapie des Delirs mit dem Acetylcholinantagoni- sten Physostigmin, womit Kreislaufstörungen, Agitiertheit, Atemdepression und Verwirrt
heitszustände innerhalb weniger Minuten be
seitigt werden können.
Es gibt keine sicheren Kriterien, um das Auf
treten eines Delirium tremens Voraussagen zu können. Als wichtige und relativ sichere Prä
diktoren gelten: Entzugssymptome bei einem noch betrunkenen Patienten und ein Delirium tremens in der Anamnese. Kontrovers werden das Alter und entzugsbedingte Krämpfe als prädiktive Faktoren diskutiert.
Klinik
rung verschiedener Symptomebenen nahezu einmalig in der Psychiatrie ist. Das Vollbild des Alkoholdelirs ist aber kaum fehlzudeuten. Ne
ben den Allgemeinzeichen des Alkoholismus wie Hepatomegalie, Leberzirrhose und typi
scher Laborkonstellation (erhöhte Transami- nasen und Gamma-GT sowie hyperchrome Anämie) stehen Desorientiertheit in örtlicher, zeitlicher und situativer Hinsicht im Vorder
grund. Meist beginnend mit Störungen der Merk- und Konzentrationsfähigkeit sowie af
fektiver Beeinträchtigung (z. B. inadäquate Hei
terkeit oder panische Angst) können Bewußt
seinstrübungen mit psychomotorischer Unruhe und auch Koma eintreten. Daneben kommt es zu den Delir-typischen Halluzinationen mit il
lusionären Verkennungen und Wahrneh
mungsstörungen und den kaum verkennbaren neurovegetativen Erscheinungen wie exzessi
vem Schwitzen, Tachykardie und Blutdruckan
stieg, Tremor, mimischem Beben und lebhaf
ten Muskeleigenreflexen.
Während das Prädelir noch zum Teil durch Alkoholzufuhr zu unterbrechen ist (analog zum Opiatentzug, welches jederzeit durch Zufuhr von Morphin zu unterbrechen ist), ist das beim manifesten Delirium tremens nicht mehr der Fall (>Point of no return<). Das Delirium tre
mens dauert unbehandelt selten mehr als drei bis fünf Tage, höchstens jedoch zehn Tage und endet stets in einem 12 bis 36 Stunden andau
ernden Terminalschlaf (10).
Diagnose, Differentialdiagnose und Begleiterkrankungen
Aufgrund des unverkennbaren charakteristi
schen klinischen Bildes haben klinisch-techni
sche Befunde zur Sicherung der Diagnose praktisch keine Bedeutung. Der Schweregrad der Laborveränderungen korreliert meist mit der Dramatik des klinischen Verlaufs. Labor
chemisch erhöht sind meist Transaminasen und Gamma-GT, häufig liegt eine hyperchrome Anämie mit verringerter Thrombozytenzahl (Ethanol-toxische Markhemmung) vor. Gele
gentlich kann es im Rahmen einer begleiten
den Rhabdomyolyse zur exzessiven CK-Erhö- hung kommen.
Das Entzugssyndrom folgt bis hin zu seiner schwersten Form, dem Delir, fast immer einem chronologischen Muster, wobei die genaue Ab
folge der Phänomene und die
Synchronisie-Die nosologische Differentialdiagnose des De
lirs umfaßt Krankheitszustände mit »deliran- ter« Unruhe, produktiv-psychotischen Phäno
menen und vegetativer Entgleisung (siehe
Ka-Delirium tremens Therapiestudie]
ZSIA
l787
Differentialdiagnose des Alkoholdelirs (nach [24])
Alkoholfolgeerkrankungen
• Alkoholhalluzinose
• Wernicke-Korsakow-Syndrom Toxische Erkrankungen
• Medikamentendelir
• Rauschmitteldelir
• Pharmakogenes Delir
• E-605-lntoxikation Hirnerkrankungen
• Hirnarteriosklerose
• Meningitis
• Enzephalitis
• Hirntumor
• Epilepsie
Innere Erkrankungen
• Hyperthyreose
• Tetanie
• Hepatische Enzephalopathie
sten 2) (24). Neben dem Drogenentzug kom
men vor allem delirante Verwirrtheitszustände bei Hirnarteriosklerose, posttraumatische, posthypoxische und posthypoglykämische Syn
drome sowie internistische Erkrankungen wie die hepatische Enzephalopathie und Hyperthy
reose in Frage. Bei dem geringsten Zweifel an der Diagnose eines alkoholbedingten Delirs und dem möglichen Verdacht auf eine entzündliche oder raumfordernde Erkrankung im ZNS-Be- reich (Meningitis, Enzephalitis oder Hirntumor) ist weitere Diagnostik in Form von Liquorun
tersuchung und kranialem Computertomo
gramm unumgänglich. Die Sinnestäuschungen bei chronischer Alkoholhalluzinose sind im Ge
gensatz zu den vorübergehenden Halluzinatio
nen des Delirs anhaltend und bleiben auch nach abgeklungener Entzugssymptomatik wei
ter bestehen. Bei Alkoholhalluzinose kommt es nur selten zu vegetativen Begleiterscheinungen
(10).
Hinsichtlich der Begleiterkrankungen ist hauptsächlich die Leber mit ihren Stoffwech
selfunktionen betroffen. Durch den chroni
schen Alkoholkonsum nimmt die Fettsäuresyn
these in der Leber zu und die Fettleber mit anschließendem zirrhotischen Umbau ist die Folge. Weitere Begleiterkrankungen sind die chronische Pankreatitis, die alkoholtoxische Myokardschädigung, die Hypovitaminose und die relative Immunschwäche, die z. B. die ra
sche Ausbreitung pulmonaler Infekte beim Al
koholiker fördert.
Allgemein-therapeutische Maßnahmen Aufgrund des Schweregrades des Krankheits
bildes (einschließlich Stoffwechsel-, Wasser- und Elektrolytentgleisungen) als auch zur Über
wachung des Patienten und der pharmakologi
schen Therapie sollte grundsätzlich die Be
handlung des deliranten Patienten nur auf der Intensivstation erfolgen. Neben einer gerichte
ten pharmakologischen Therapie sollten Flüs
sigkeitsdefizit (durch Fieber und exzessives Schwitzen sowie unzureichende Zufuhr vor Delir) und Elektrolythaushalt ausgeglichen werden. Kontraindiziert ist die initiale Glukose- Infusionslösung, da die Einschleusung von Glu
kose in die Zelle unter Mitnahme von Thiamin einen ohnehin bestehenden Thiaminmangel verstärkt und dadurch ein epileptischer Anfall ausgelöst werden kann. Auch zur Prophylaxe einer Wernicke-Enzephalopathie sollten Delir
patienten deshalb initial 100 mg Vitamin Bj parenteral erhalten. Die gelegentlich auftre
tende, gegenüber Antipyretika resistente Hy
perthermie kann nur pysikalisch gesenkt wer
den. Bei schwerwiegenden Bewußtseinsstö
rungen, mangelndem Abhusten, vermehrter Bronchialsekretion sowie mechanischer Atem
störung (z. B. bei zurückfallender Zunge) sollte frühzeitig, gegebenenfalls auch nur zur effek
tiven Bronchialtoilette, die Intubation und bei Bedarf auch Beatmung erfolgen. Pneumonien sind die häufigsten Komplikationen des Delirs (ca. 20%) und müssen antibiotisch behandelt werden.
Spezielle pharmakologische Therapie Ziele der pharmakologischen Therapie sind die Dämpfung der produktiv-psychotischen Sym
ptomatik, die Beeinflussung der psycho-moto- rischen Unruhe und Angstzustände, die Stabi
lisierung der vitalen Funktionen, die Bekämp
fung der vegetativen Entgleisungen und die Verhinderung und Behandlung von Delir-typi
schen Komplikationen. Dabei sind in der Ver
gangenheit mehr als 100 verschiedene Sub
stanzen zum Einsatz gekommen, nur die wich
tigsten der heute noch gebräuchlichen Sub
stanzen sollen hier im folgenden kurz diskutiert werden:
Äthylalkohol kann auch in höheren parente
ralen Dosen weder den Ausbruch des Delirs nach Erreichen eines »Point of no return« ver
hindern noch kann das Delir ausreichend
be-Behandlung der deliranten Patienten nur auf der Inten
sivstation!
Glukose kann einen epilep
tischen Anfall auslösen!
P^4-\ Therapiestudie Delirium tremens
Clonidin hat nur eine ge
ringe sedie- rende und an
tipsychotische Wirkung
Viel zu wenig beachtet:
Physostigmin
herrscht werden. Von seinem Einsatz wird heute weitgehend übereinstimmend abgeraten.
Das aus der Hypertoniebehandlung bekannte zentrale Sympathikolytikum Clonidin greift durch Stimulation der inhibitorischen Alpha-2- Rezeptoren direkt in das pathophysiologische Geschehen des Alkoholentzugssyndroms ein (Bekämpfung des »Noradrenalinsturms«). Clo
nidin unterdrückt besonders effektiv die kar
diovaskulären Symptome der vegetativen Ent
gleisung, es hat jedoch nur eine gering sedie- rende und antipsychotische Wirkung (20). Bei einer Abbruchrate von etwa 20% (wegen unzu
reichender Wirkung) kann heute davon ausge
gangen werden, daß mit Clonidin alleine ein Delirium tremens nicht ausreichend behandelt werden kann. Als Adjuvans und in der Kombi
nation mit Clomethiazol, Butyrophenonen und Benzodiazepinen hat sich Clonidin insbeson
dere zur effektiven Behandlung der ausgepräg
ten vegetativen Symptomatik des Delirs be
währt. Es wird auch bereits erfolgreich in der Behandlung des Prädelirs eingesetzt (26).
Ein bisher viel zuwenig beachteter Ansatzpunkt in der effektiven Delirprophylaxe ist Physostig
min. Es hebt nicht nur als Anticholinergikum die auf dem Boden einer funktionellen cholinergen Insuffizienz entstehenden charakteristischen kognitiven Störungen, Agitiertheit, Verwirrt
heitszustände, Atemdepression und Kreislauf
störungen beim Alkoholintoxikierten auf (als Antidot von Alkohol). Die einmalige Injektion von 2 mg Physostigmin intramuskulär kann beim noch alkoholisierten Alkoholiker ein Delir auch effektiv verhindern (7).
Benzodiazepine wirken über die Beeinflus
sung der inhibitorischen GABA-Rezeptoren und zeigen eine Kreuztoleranz mit Alkohol am
Tabelle 1: Pharmakologisches Profil von Droperidol und Haloperidol (nach Braun [11])
Haloperidol Droperidol
• Wirkungseintritt (in min) 30 10
• Wirkungsdauer (in h) 8-20 2-4
• antipsychotische Wirksamkeit + doppelt so stark wie Haloperidol
• antiemetische Wirksamkeit + 10-20mal stärker als Haloperidol
• adrenolytische Wirksamkeit leicht etwas stärker als Haloperidol
• Sedierende Wirkung + fehlt
Rezeptor und werden bei fehlender Clomethia- zol-Zulassung vor allem in den USA eingesetzt.
Besonders die langwirksamen Benzodiazepine bergen die Gefahr der Kumulation, außerdem sind alle Benzodiazepine auf die produktiv
psychotische Symptomatik nicht ausreichend wirksam, so daß gerade bei schweren Verläu
fen die Patienten agitiert und wach bleiben.
Wenngleich dieser Nachteil grundsätzlich durch die Kombination mit einem Neurolepti
kum kompensiert werden kann, ist nach Mc
Grath die Kombinationstherapie aus Diazepam mit Haloperidol der Clomethiazol-Therapie an Wirksamkeit und Nebenwirkungsrate deutlich unterlegen (1, 19).
Midazolam ist ein neuartiges Benzodiazepin und weist aufgrund seiner sehr kurzen Halb
wertzeit (Tl/2: 1,9 ± 0,6 h) eine günstigere Ki
netik als herkömmliche Benzodiazepine auf. Es ist etwa 2-3mal stärker wirksam als Diazepam und hebt in gleicher Weise die zerebrale Krampfschwelle an (17, 18).
Clomethiazol, ein Derivat des Thiazolanteils des Thiamin, besitzt sedative, hypnotische, an- xiolytische, antikonvulsive und vegetativ-stabi- lisierende Eigenschaften (12, 13). Der Einfluß auf Halluzinationen, Illusionen und Suggestibi- lität ist allerdings geringer ausgeprägt, so daß bei manchen Patienten zur wirksamen Unter
drückung der psychotischen Symptomatik schnell die zulässige Tageshöchstdosis (16 g) erreicht oder überschritten wird.
Neuroleptika haben neben einer antipsycho
tischen, antiemetischen und sedierenden Wir
kung auch vegetative Wirkungen hauptsäch
lich adrenolytischer Art. Da sie die Krampf
schwelle senken und durch ihre anticholinerge Wirkung extrapyramidale Störungen und auch ein neuroleptisches Syndrom auslösen können, sind sie als Monotherapie weitgehend ungeeig
net (6). Die Letalität konnte mit ihnen nur bis auf 13 bis 16% gesenkt werden. Haloperidol wird am häufigsten, besonders in der Kombi
nation mit Diazepam, angewendet. Droperidol zeigt als neuartiges, kurzwirkendes Butyrophe- non im Gegensatz zu Haloperidol eine deutlich stärkere Wirkung bei zugleich weniger ausge
prägten Nebenwirkungen (Tab. 1) (4). Eine Atemdepression ist auch bei hoher Dosierung nicht zu befürchten, wohl aber, wie bei allen Neuroleptika, eine Herabsetzung der zerebra
len Krampfschwelle sowie extrapyramidale Störungen.