Die Aufrechterhaltung der Calciumhomöostase stellt einen wichtigen Faktor im Orga-nismus dar. Calcium liegt als Mengenelement zu etwa 99% in gebundener Form im Knochen vor, aber auch zu einem geringen Anteil gebunden an Proteine und frei io-nisiert im Plasma. In dieser ioio-nisierten Form ist Calcium für verschiedenste Funktio-nen und Abläufe im Körper notwendig. Zum eiFunktio-nen fungiert das ionisierte Calcium als second messenger, darüber hinaus ist es bei Muskelkontraktionen, der Blutgerin-nung, der Sekretion verschiedener Drüsen, an der präsynaptischen Ausschüttung von Neurotransmittern (RAMASAMY 2006) sowie der Aktivierung verschiedener En-zyme ( EL-SAMAD et al. 2002) beteiligt.
Für die Regulatiosmechanismen des Calciums sind vor allem die drei Hormone Cal-citonin, Calcitriol und Parathormon (PTH) zuständig, die in unterschiedlicher Weise auf den Gastrointestinaltrakt, die Niere und die Knochen wirken (RAMASAMY 2006).
Eine genauere Betrachtung dieser Hormone erfolgt im Folgenden.
2.1.1 Calcitonin
Calcitonin, ein in den C-Zellen der Schilddrüse gebildetes Peptidhormon, wird im Wesentlichen bei einem Anstieg der Ca2+ Konzentration im Blut, die durch einen in den C-Zellen exprimierten calcium-sensing-receptor erfasst wird (KANTHAM et al.
2009), synthetisiert und ausgeschüttet (LITTLEDIKE & GOFF 1987). Die Calcitonin-Wirkung, die über Calcitoninrezeptoren vermittelt wird, besteht zum einen in einer Hemmung der Knochenresorption, wodurch eine Mineralisierung des Skelettes ge-fördert wird (RAMASAMY 2006). Zum anderen kommt es zu einer Verminderung der renalen Resorption von Calcium, Magnesium und Phosphat (HAAS et al. 1971;
LITTLEDIKE & GOFF 1987).
2.1.2 Parathormon
Parathormon (PTH) wird in der Nebenschilddrüse synthetisiert, in den Sekretgranula gespeichert und stellt ein Peptidhormon dar, das aus 84 Aminosäuren besteht (LITTLEDIKE & GOFF 1987). Reguliert wird es durch die Konzentration des ionisier-ten Calciums (LITTLEDIKE & GOFF 1987; EL-SAMAD et al. 2002). Sobald ein Ab-sinken der Calciumkonzentration über den calcium-sensing-receptor erfasst wird, erfolgt innerhalb von Sekunden eine Entleerung der Granula (BROWN & MACLEOD 2001; RAMASAMY 2006), und somit kommt es zu einer Erhöhung des PTH-Spiegels.
Ähnlich wie Calcitonin wirkt PTH über membranständige Rezeptoren, die sich vor allem in der Niere und am Knochen befinden (LITTLEDIKE & GOFF 1987). Bei mo-nogastrischen Tieren führt es in der Niere innerhalb weniger Minuten zu einer gestei-gerten Resorption von Calcium und Magnesium, und zudem kommt es zu einer er-höhten Phosphatausscheidung mit dem Harn (GREGER et al. 1987; LITTLEDIKE &
GOFF 1987; EL-SAMAD et al. 2002). Am Knochen führt PTH zu einer gesteigerten Calciummobilisation aus dem Skelett (LITTLEDIKE & GOFF 1987; RAMASAMY 2006); jedoch fördert PTH erst bei Vorhandensein des Calcitriols den zellulären Kno-chenabbau (Horst et al. 1994). Des Weiteren stellt PTH den wichtigsten Faktor in der Regulierung der Hydroxylase dar. PTH steigert durch die Aktivierung der 1α-Hydroxylase die Synthese von Calcitriol, wodurch es somit außerdem eine indirekte Wirkung auf den Darmtrakt ausübt.
2.1.3 Calcitriol
Calcitriol (1,25-(OH)2D3) ist die biologisch aktivste Form des Vitamin D (LITTLEDIKE
& GOFF 1987; RAMASAMY 2006) und entsteht im Körper durch zwei Hydroxylie-rungsschritte. Vitamin D kann entweder mit der Nahrung aufgenommen werden (Vi-tamin D2 und Vitamin D3) oder unter dem Einfluss von UV-Licht in der Haut gebildet werden (Vitamin D3). In der Leber erfolgt durch die 25-Hydroxylase die erste Hydro-xylierung (Horst & REINHARDT 1983; RAMASAMY 2006). Ein Großteil des Vitamin D liegt in dieser Form im Organismus vor, da die 25-Hydroxylase weitestgehend
substratgesteuert ist (RAMASAMY 2006) und dieser erste Hydroxylierungsschritt keiner besonders engen Regulierung unterliegt. Daher wird das entstehende 25-Hydroxyvitamin-D3 (25-OHD3) oftmals als Indikator für die Vitamin D-Versorgung an-gesehen (LITTLEDIKE & GOFF 1987). In der Niere erfolgt durch die 1α-Hydroxylase, welche streng reguliert ist (FRASER & KODICEK 1970), der zweite Hydroxylie-rungsschritt am C1 und lässt dabei die biologisch wirksamste Form des Vitamin D3, das 1,25-(OH)2D3, entstehen (LITTLEDIKE & GOFF 1987). Ein verringerter Plasma-calcium- sowie Plasmaphosphat- aber auch hohe PTH-Spiegel gelten als die stärks-ten Stimuli für die 1,25-(OH)2D3 Synthese (LITTLEDIKE & GOFF 1987). Des Weite-ren begünstigen Prolaktin und Östrogene ebenfalls die Calcitriolbildung in der Niere (HORST 1986). Calcitriol selbst wirkt durch einen negativen Feedbackmechanismus inhibierend auf die 1α-Hydroxylase und hemmt somit seine eigene Produktion (TRECHSEL et al. 1979; SHINKI et al. 1997). Nach der Entstehung wird Calcitriol, gekoppelt an das vitamin binding protein, im Blut transportiert. Seine biologische Wirkung entfaltet 1,25-(OH)2D3 am vitamin D receptor (VDR) (BROWN et al. 1999;
Ramasamy 2006), welcher in hohem Maße im Darm, in der Niere und den Knochen vorkommt (RAMASAMY 2006). Nach der Bindung an den VDR bewirkt 1,25-(OH)2D3
am Darm und in der Niere eine gesteigerte Expression der apikalen Calciumkanäle TRPV6 (und TRPV5) sowie der cytosolischen Proteine Calbindin-D9K und Calbindin-D28k, welche das Calcium in der Zelle von der apikalen zur basolateralen Seite trans-portieren. Des Weiteren wird die basolateral lokalisierte Calciumpumpe (Plasma Membrane Calcium ATPase (PMCA)) bzw. der Natrium-Calcium-Austauschers (NCX) gesteigert und dadurch die aktive intestinale Absorption bzw. die renale Re-sorption von Calcium erhöht (VAN ABEL et al. 2003; HOENDEROP 2005). Zusätz-lich bewirkt 1,25-(OH)2D3 durch eine erhöhte Expression des NaPi-Cotransportes (YAGCI et al.1992) im Darm eine verstärkte Phosphat-Absorption.
Am Knochen verursacht 1,25-(OH)2D3 eine Differenzierung sowie eine Reifung der Osteoklasten, die dafür verantwortlich sind, durch Knochenresorption den Calcium- und Phosphatspiegel aufrecht zu halten. Im Knochen resultiert durch die 1,25-(OH)2D3-VDR-Interaktion eine verstärkte Expression des Liganden RANKL in den Osteoblasten. Bindet dieser an einen Rezeptor (RANK) auf der Oberfläche von
Vor-läuferzellen der Osteoklasten, so stimuliert dies die Reifung und Differenzierung die-ser Zellen zu Osteoklasten (DUSSO et al. 2005). Bei Vorhandensein von gesteiger-ten Calcium- oder Phosphatspiegeln kann 1,25-(OH)2D3 auch die Knochenformation durch eine induzierte Synthese von Proteinen der Knochenmatrix induzieren (BROWN et al. 1999).
In der Niere vermittelt 1,25-(OH)2D3 direkt eine verstärkte Expression von Ca2+ -Transportproteinen assoziiert mit einer gesteigerten tubulären Calcium-Absorption (HOENDEROP 2005) und wahrscheinlich indirekt bedingt durch Verminderung des PTH-Spiegels eine vermehrte Phosphat-Absorption (BROWN et al. 1999).