Die Bedeutung von Monozyten und Makrophagen im Entzündungsgeschehen 16

bekämpft. Diese muss streng reguliert werden, um eine überschießende Immunantwort und exzessive Gewebeschädigung zu vermeiden. Am Anfang der Entzündungskaskade steht die Erkennung von molekularen Alarmsignalen. Diese Gefahrensignale können sowohl durch Gewebeschäden wie auch durch mikrobielle Besiedelung freigesetzt werden und werden von Antigen-präsentierenden Zellen wie residente Gewebemakrophagen und dendritische Zellen erkannt. Im Gewebe residente Zellen sind somit als die primären Initiatoren der Entzündungsreaktion zu begreifen. Zytoplasma- und Zellkernbestandteile, die bei einer Infektion aus nekrotischen, nicht jedoch aus apoptotischen Zellen freigesetzt werden, enthalten sogenannte damage-associated molecular patterns (DAMPs). DAMPs (z. B. DNA) werden von pattern recognition receptors (PRRs, wie z. B. Toll-like Rezeptor 4 (TLR4)) der Leukozyten erkannt und induzieren die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine wie IL-1.

Proteasen und Hydrolasen, die aus nekrotischen Zellen freigesetzt werden, tragen durch Produktion weiterer Mediatoren und zusätzlicher DAMPs zu einer Signalverstärkung bei.

Erregerbestandteile, die sogenannten Pathogen-assoziierten molekularen Muster (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs), lösen ebenfalls eine Entzündungsreaktion durch Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen via PRRs aus; so aktiviert bspw. bakterielles Lipopolysaccharid (LPS) TLR4 und führt zur Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine.

Im Folgenden wird speziell auf die Bedeutung von Monozyten und Makrophagen im Entzündungsgeschehen eingegangen.

Die patroullierende Eigenschaft nicht-klassischer Monozyten entlang der luminalen Seite des Endothels ist erstmals bei AUFFRAY et al. (2007) beschrieben. Bei Gewebeschädigung oder Infektion migrieren diese Zellen als erste an den Ort des Geschehens. Aufgrund der Expression von Genen, die für antimikrobielle Proteine, PRRs, Scavenger Rezeptoren, Zytokine, Chemokine und Antigenpräsentation kodieren, wird vermutet, dass diese frühe Migration nicht-klassischer Monozyten für die nachfolgende Entzündungsreaktion bedeutsam sein könnte (AUFFRAY et al. 2009). Diese vorübergehende Rekrutierung nicht-klassischer

Monozyten ins Gewebe wird jedoch rasch von neutrophilen Granulozyten und klassischen Monozyten abgelöst (AUFFRAY et al. 2009; SOEHNLEIN et al. 2009). Residente Makrophagen, die durch bei Infektion oder Verletzung freiwerdende molekulare Alarmsignale aktiviert werden, sezernieren Chemokine, die neutrophile Granulozyten aus dem Blutstrom ins Gewebe locken (SOEHNLEIN u. LINDBOM 2010). Neutrophile Granulozyten setzen ihrerseits sekretorische Komponenten wie Azurocidin frei, welches sich aufgrund seiner kationischen Natur an das Endothel anlagert, dort zu einer erhöhten Expression von Adhäsionsmolekülen beiträgt und so die feste Adhäsion von Monozyten an das Endothel fördert (LEE et al. 2003; SOEHNLEIN et al. 2005; SOEHNLEIN u. LINDBOM 2009). Jedoch werden unterschiedliche Monozyten-Subpopulationen durch verschiedene Mechanismen ins Gewebe gelockt. So führte im Mausmodell die Depletion neutrophiler Granulozyten in vivo zu einer verminderten Rekrutierung klassischer Monozyten (SOEHNLEIN et al. 2008; SOEHNLEIN et al. 2009), was jedoch durch die lokale Gabe von Überständen neutrophiler Granulozyten fast vollständig rückgängig gemacht werden konnte.

Im Übergang von der Rekrutierung neutrophiler Granulozyten hin zu Monozyten sind IL-6 und dessen löslicher Rezeptor, sIL-6Rα, von Bedeutung. Die Chemokin-vermittelte Aktivierung neutrophiler Granulozyten führt zur Abstoßung von IL-6Rα, der nun freie sIL-6Rα bildet einen Komplex mit IL-6 und dieser Komplex bindet an endotheliales gp130.

Dadurch wird das sogenannte IL-6 trans-signalling in Gang gesetzt, in dessen Folge Endothelzellen CCL2 und VCAM1 verstärkt exprimieren, was zur Adhäsion und Emigration klassischer Monozyten führt (ROMANO et al. 1997; HURST et al. 2001). Darüber hinaus produzieren neutrophile Granulozyten Chemokine wie z. B. CCL3 und CCL4, die über die Bindung an CCR1 vorrangig klassische Monozyten rekrutieren (KASAMA et al. 1993).

Im Gewebe angekommen, beseitigen Monozyten, Makrophagen und neutrophile Granulozyten gemeinsam den pathogenen Stimulus durch Phagozytose. Nach erfolgreicher Erregereliminierung muss der Entzündungsprozess moduliert werden, um überschießende Gewebeschädigung zu verhindern und den Heilungsprozess einzuleiten. In dieser Phase verhindern verschiedene Signale einen anhaltenden Leukozyteneinstrom, fördern die Beseitigung von Zelldebris und die Wiederherstellung der Homöostase. Dies ist ein aktiver Prozess, in dem Lipidmediatoren vermutlich eine Schlüsselrolle spielen (SERHAN et al.

2008). Die initiale Entzündungsantwort wird durch Prostaglandine und Leukotriene, die u.a.

von Endothelzellen, neutrophilen Granulozyten, Monozyten und Makrophagen produziert werden, verstärkt (FUNK 2001). Im weiteren Verlauf bewirken Prostaglandin E₂ (PGE₂) und PGD2 schrittweise die Bildung anti-inflammatorischer, resolutionsfördernder Lipidmediatoren wie Lipoxine und Resolvine (SERHAN et al. 2008). Dieser Vorgang wird als lipid mediator class-switch bezeichnet (LEVY et al. 2001). Lipoxin A4 werden hemmende Eigenschaften auf die Migration neutrophiler Granulozyten und eine Förderung der Migration von Monozyten zugeschrieben (MADDOX et al. 1997). Dies geschieht durch Förderung der nicht entzündlichen Phagozytose von apoptotischen neutrophilen Granulozyten und Verhinderung der CXCL8-Freisetzung aus Monozyten und Makrophagen (JOZSEF et al. 2002). Resolvin

E1 vermindert die TNF-α-vermittelte NF-κB-Aktivierung und führt so zu einer anti-inflammatorischen Signalkaskade in den Zellen (ARITA et al. 2007), andere Resolvine gelten als potente Inhibitoren der transendothelialen Migration neutrophiler Granulozyten (SERHAN et al. 2008). Überdies wird der Einstrom neutrophiler Granulozyten durch Chemokininaktivierung gestoppt. So führen Resolvin E1 und Protectin D1 zu einer vermehrten Expression von CCR5 auf apoptotischen neutrophilen Granulozyten, was zur Beseitigung inflammatorischer Chemokine wie CCL3 und CCL5 (ARIEL et al. 2006) und somit zur Beendigung des inflammatorischen Leukozyteneinstroms führt. Auch Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) tragen zur Chemokininaktivierung bei: CCL7 wird durch MMP7 gespalten und bindet an die Rezeptoren CCR1, CCR2 und CCR3, jedoch führt die Bindung von CCL7 nicht zur Zellaktivierung und Chemotaxis. CCL7 kann daher als entzündungshemmender Chemokin-Antagonist gesehen werden (MCQUIBBAN et al. 2000;

MCQUIBBAN et al. 2002).

Die Lebensdauer neutrophiler Granulozyten wird durch die Freisetzung verschiedener Faktoren aus Makrophagen gesteuert; so führen IL-1β, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) und granulocyte-monocyte colony-stimulating factor (GM-CSF) zu einer verzögerten Apoptose neutrophiler Granulozyten (KANTARI et al. 2008), TNF-α kann jedoch in hohen Konzentrationen oder in membrangebundener Form die Lebensdauer neutrophiler Granulozyten verkürzen und die Resolution der Entzündung fördern (MESZAROS et al. 2000; VAN DEN BERG et al. 2001; ALLENBACH et al. 2006). Aus den sterbenden Zellen wird CX3CL1 freigesetzt; dessen Rezeptor CX3CR1 ist zwar auf klassischen und klassischen Monozyten exprimiert, wird jedoch selektiv von nicht-klassischen Monozyten für die Migration ins Gewebe genutzt (ANCUTA et al. 2003;

TRUMAN et al. 2008).

Das Zusammenspiel verschiedener Mechanismen (lipid mediator class-switch, Chemokininaktivierung, Sterben neutrophiler Granulozyten) führt also zur Rekrutierung von Makrophagen, die tote neutrophile Granulozyten phagozytieren. Durch Freisetzung von vascular endothelial growth factor (VEGF) und anderen Wachstumsfaktoren wird dadurch die letzte Phase der Entzündungsreaktion, die Gewebeneubildung und Wiederherstellung der Homöostase, eingeleitet. Da die Beseitigung apoptotischer Zellen durch Ingestion die Phagozytosekapazität und Tötung von Bakterien negativ beeinflusst (MEDEIROS et al.

2009), ist die Feinregulation des zeitlichen Ablaufs entscheidend für das Ergebnis: eine zu frühe Resolution der Entzündung könnte eine verlängerte mikrobielle Infektion bedeuten.

2.6 Makrophagenplastizität

Makrophagen zeichnen sich durch eine beeindruckende Plastizität aus; sie können ihre Physiologie an veränderte Umweltbedingungen anpassen. So entstehen verschiedene Makrophagenpopulationen, die sich in ihrer Funktion unterscheiden. Bisher wurden Makrophagen oft analog zu Th1- und Th2-Zellen in klassisch aktivierte M1-Makrophagen

und alternativ aktivierte M2-Makrophagen eingeteilt (GORDON 2003). Da unter den alternativ aktivierten Makrophagen jedoch Zellen mit einer Vielzahl verschiedener Funktionen zusammengefasst wurden, erfolgt die Einteilung von Makrophagen in dieser Übersicht anhand ihrer Funktion in Makrophagen der Wirtsabwehr (klassisch aktivierte Makrophagen), der Wundheilung und der Immunregulation (regulatorische Makrophagen).

Zwischen diesen Extremen gibt es jedoch auch Zwischenstufen mit Makrophagen, die Eigenschaften von verschiedenen Typen besitzen, wie in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Spektrum der Makrophagenaktivierung.

Klassisch aktivierte Makrophagen (Makrophagen der Wirtsabwehr) sind rot dargestellt, Makrophagen der Wundheilung gelb und regulatorische Makrophagen blau. Mischfarben wie grün stellen Makrophagen mit Charakteristiken von Wundheilungsmakrophagen und von solchen der Immunregulation dar (z. B. Tumor-assoziierte Makrophagen). Nach Mosser 2008.