Prof. Dr. med. Franz Adlkofer Parallelstraße 18
12209 Berlin
Zu kurz gesprungen
Als Ziel des Beitrags wird angegeben,
„die neuere wissenschaftliche Evidenz zur gesundheitsschädlichen Wirkung von Passivrauchen darzustellen und den Stellenwert der methodischen Ar- gumente zu beleuchten“.
Dieser Zielvorgabe wird Jöckel bedauerlicherweise nicht gerecht, da er sich fast ausschließlich auf epi- demiologische Daten bezieht und toxi- kologische Befunde gar nicht oder nur rudimentär berücksichtigt. Seine Fest- stellung: „Die vorliegenden toxikologi- schen Daten, die Ergebnisse von Tier- experimenten, die Kanzerogenitätsun- tersuchungen in Körperflüssigkeiten, . . . machen eine lungenkarzinogene Wirkung der ETS-Belastung höchst wahrscheinlich“, ist zu dürftig, um als wissenschaftlicher Diskussionsbeitrag zur Toxikologie des Passivrauchens ge- wertet zu werden, zumal jeder Hinweis auf die relevante Literatur fehlt. Die wissenschaftliche Literatur hierzu ist in Wirklichkeit extrem widersprüchlich.
In einem Übersichtsartikel des einen von uns (1) wird ausführlich auf den aus toxikologischer Sicht wichtigen Dosis- aspekt beim Passivrauchen eingegan- gen. Aus dem dort Dargestellten geht hervor, dass die durch Passivrauchen aufgenommene Dosis nahezu aller toxi- kologisch relevanter Schadstoffe im Be- reich oder nur geringfügig über der Hintergrundbelastung für Nichtraucher liegt.
Im Übrigen sind in dem erwähnten Review mehr als 30 Arbeiten zitiert, die in unserem Labor und anderswo mit Mitteln der Tabakindustrie zu dieser Thematik durchgeführt wurden. Der Vorwurf von Jöckel, die Zigarettenin- dustrie habe nicht versucht, durch fun- dierte Studien diesem Problem auf den Grund zu gehen, ist also unhaltbar. Von denen durch die Tabakindustrie finan- zierten Studien nennt er lediglich die Untersuchungen von Phillips et al., die er als „methodisch fragwürdig“ be- zeichnet. Jöckel wirft einer dieser Stu- dien die Nennung falscher NO2-Kon- zentrationen vor, lässt aber völlig un-
berücksichtigt, dass diese Werte bei der Erörterung der ETS-Belastung durch die Autoren nicht die geringste Rolle spielen.
Fazit: Beim Versuch, die neuere wis- senschaftliche Evidenz zur gesundheits- schädlichen Wirkung von Passivrau- chen darzustellen, ist Jöckel entschie- den zu kurz gesprungen.
Literatur
1. Scherer WD, Adlkofer F: Tabakrauch in der Raumluft – Erfassung der Schadstoffbelastung durch Passiv- rauchen zur Bewertung des gesundheitlichen Risi- kos. Gefahrstoffe – Reinhaltung der Luft 1999; 59:
435–443.
Priv.-Doz. Dr. rer. pol. Wolf-Dieter Heller Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Gerhard Scherer Analytisch-biologisches Forschungslabor Goethestraße 20, 80336 München
Schlusswort
Wie bereits im Artikel dargestellt, er- scheint kaum ein Artikel zum Risiko von Passivrauchen ohne nachgehende kritische Leserbriefe, die versuchen, vermeintliche oder wirkliche Mängel der vorgetragenen Studie aufzu- spießen. Zapka und Adlkofer beklagen, dass in der IARC-Studie (3) die in den einzelnen Zentren ermittelten Risiken eine erhebliche Heterogenität aufwei- sen, verschweigen aber, dass diese nicht statistisch auffällig ist, beispielsweise p
= 0,82 für Exposition am Arbeitsplatz und durch den Ehepartner. Die von Adlkofer monierte Sozialschichtabhän- gigkeit der gefundenen Risiken beruht auf einem ökologischen Fehlschluss (ecologic fallacy): Er korreliert auf der Basis von Zentren Risiken mit Sozial- beziehungsweise Bildungsschichtindi- katoren. Wenn man, wie in der Publika- tion (3) geschehen, korrekt die Indivi- dualdaten berücksichtigt, ergibt sich praktisch keine Veränderung der ge- fundenen Risiken durch die Berück- sichtigung der Sozialschicht.
Dass in der genannten Studie kein Zusammenhang mit der Passivrauchbe- lastung in der Kindheit gefunden wer- den konnte, steht in guter Übereinstim- mung mit anderen Befunden der Lite- ratur. Ob dieser Befund real ist oder an- dere Faktoren, wie die Schwierigkeit des Erinnerns kindlicher Expositionen,
Zeit seit letzter Exposition oder andere Effekte hierfür verantwortlich sind, mag dahingestellt sein. Interessant ist aber, dass in der BIPS-Studie (5) für Personen, die selbst ein gelegentliches Rauchen (wie anlässlich von Feiern) verneint haben, die höchste Expositi- onskategorie ein Risiko von 2 (nicht signifikant) aufweist. Die von Adlkofer zitierte Studie (1) auf der Basis von 93 Messwerten zeigt auch für die Arbeits- platzexposition eine positive, allerdings nicht statistisch signifikante Korrelati- on zum Kotiningehalt im Urin. In der sehr viel größeren internationalen Stu- die an 1 300 Frauen aus 13 Zentren (6), deren Teil die oben genannte war, war der Arbeitsplatz der stärkste Prädiktor für die Kotininkonzentration nach der Belastung durch den Ehepartner.
Über die generelle Geeignetheit von Metaanalysen lässt sich trefflich strei- ten, jedoch ist anders als bei vielen an- deren Untersuchungen die Konsistenz dieser Metaanalysen mit den Befunden großer und aussagekräftiger Studien beeindruckend. Zu der von Immich geäußerten Kritik ist anzumerken, dass ich keinesfalls das Passivrauchen als genügende und/oder notwendige Be- dingung für die Manifestation des Lun- genkrebses darstellen wollte. Das in den verschiedenen Studien gefundene erhöhte Risiko ist allerdings nicht auf den Effekt des Alters zurückzuführen, da für dieses über das Design der Studi- en oder durch die Art der statistischen Auswertung kontrolliert wurde. Dass eine anlagebedingte Mitverursachung des Lungenkrebses höchstwahrschein- lich ist, haben wir in eigenen Untersu- chungen (4) zeigen können.
Wie Heller und Scherer zu Recht er- kennen, gehe ich nicht sehr ausgiebig auf die rein toxikologische Beweislage ein, sondern beziehe mich auf die von der Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe herausgegebene Bewertung – auch ei- ne Konsequenz der für eine solche Übersichtsarbeit verfügbaren Platzres- sourcen. Nicht nachzuvollziehen ver- mag ich allerdings die Behauptung, dass die aufgenommene Dosis nahezu aller toxikologisch relevanten Schad- stoffe im Bereich oder nur geringfügig über der Hintergrundbelastung für Nichtraucher liegt. Die Autoren des M E D I Z I N
Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 13½½½½30. März 2001 AA847
Editorials zu (3), Blot und McLaughlin, von denen zumindest der letztere ei- nem kausalen Zusammenhang kritisch gegenüber stand, halten jedenfalls eine 7- bis 28-prozentige Erhöhung des Lungenkrebsrisikos durch Passivrau- chen auf der Grundlage von Extrapola- tionen für möglich (2). Es besteht aber ein weitreichender Konsens darüber, dass ausschließlich toxikologische Überlegungen zur Beurteilung des Ri- sikos nicht ausreichen. Hierfür sind vielmehr Beobachtungen am Men- schen erforderlich, die auch Aussagen zum Endpunkt Lungenkrebs zulassen.
Solche Studien sind in der Tat bislang nicht von der Zigarettenindustrie fi- nanziert worden.
Die Ausführungen von Maes stellen eher auf formale denn auf inhaltliche Aspekte ab, so beispielsweise „Katego- rie III/1“ statt „Kategorie 1 des Ab- schnitts III“ (sic!), und werden damit der sehr komplexen Beweislage nicht gerecht. Hierauf ist er auch bereits durch den Vorsitzenden der Senats- kommission der Deutschen For- schungsgemeinschaft, Prof. W. Greim, bei seiner Kritik an der MAK-Begrün- dung hingewiesen worden. Absolut un- haltbar ist der Vorwurf, bei der Bewer- tung würden signifikante Korrelationen mit kausalen gleichgesetzt. Es gehört zu den Präliminarien jedes epidemiologi- schen Standardlehrbuches, auf diese Problematik hinzuweisen. Welche poli- tischen Ansichten mir Herr Maes un- terstellt, vermag ich ebenfalls nicht nachzuvollziehen.
Das Spektrum der Leserbriefe war, wie bereits eingangs gesagt, zu erwar- ten. Es bleibt dem geneigten Leser überlassen, sich eine eigene Meinung zu bilden. Aus meiner Sicht jedenfalls führt an der Tatsache, dass zum gegen- wärtigen Zeitpunkt eher mehr als weni- ger für eine kausale Beziehung zwi- schen Passivrauchen und Lungenkrebs spricht, kein Weg vorbei. Es sollte auch deutlich geworden sein, dass eine sim- ple Übertragung des Konzepts aus dem Berufskrankheitenrecht, wie von Manz vermutet, mit einer Belastung von min- destens 100 Benzo(a)pyren-Jahren ((µg/m3) ⫻Jahre) sicherlich nicht der wissenschaftlichen Datenlage zum Pas- sivrauchen gerecht würde.
Literatur
1. Becher H, Jahn I, Jöckel K-H: Passivrauchen als Ge- sundheitsrisiko. Eine Untersuchung über Schwer- punkte der Exposition. Bremer Institut für Präventi- onsforschung und Sozialmedizin. Ministerium für Ar- beit, Gesundheit und Soziales des Landes Nordrhein- Westfalen (ed.). Herford: Busse Druck 1987.
2. Blot WJ, MacLaughlin JK: Passive smoking and lung cancer: What is the Story now? Editoiral. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1416–1417.
3. Boffetta P, Agudo A, Ahrens W et al.: Multicenter case-Control study of exposure to environmental tobacco smoke and lung cancer in Europe. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1440–1450.
4. Bromen K, Pohlabeln H, Jahn I, Ahrens W, Jöckel K-H:
Aggregation of lung cancer in families: Results from a population-based case-control study in Germany.
American Journal of Epidemiology 2000; 152: 497–
505.
5. Jöckel K-H, Pohlabeln H, Ahrens W, Krauss M: Envi- ronmental tobacco smoke and lung cancer. Epidemio- logy 1998b; 9: 672–675.
6. Riboli E, Preston-Martin S, Saracci R et al.: Exposure of nonsmoking women to environmental tobacco smo- ke: a 10-country collaborative study. Cancer Causes and Control 1990; 1: 243–252.
Prof. Dr. rer. nat. Karl-Heinz Jöckel Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie Hufelandstraße 55, 45122 Essen
Immuntherapie mit IL-2 und Interferon De-facto-Standard
Der Autorengruppe ist für die sorgfäl- tige Zusammenstellung der Daten zur Immuntherapie des Nierenzellkarzi- noms zu danken. Diese Entwicklun- gen haben in den letzten zehn Jahren
zweifellos zu den erlebbaren Verbes- serungen in der Behandlung beigetra- gen. Interleukin-2 und Interferone sind Teil des klinischen Alltags, zu Recht: Spontanremissionen beim me- tastasierten Nierenzellkarzinom sind mit weniger als einem Prozent ausge- sprochen selten. Ansprechraten durch Interleukin-2 und Interferon unter- scheiden sich hiervon eindeutig. Dies hat für den Patienten unmittelbar Be- deutung. Atemnot verschwindet bei pulmonaler Remission, Schmerzen verschwinden bei Remission von Kno- chenmetastasen. Das mediane Über- leben aller Patienten mit metastasier- tem Nierenzellkarzinom ohne Im- muntherapie beträgt weniger als me- dian sieben Monate (1). Ein Überle- bensvorteil durch Immuntherapie mit Interferon beim metastasierten Nie- renzellkarzinom ist belegt. Für Inter- leukin-2 ist ein Überlebensvorteil wahrscheinlich (2), bislang aber we- gen fehlender abgeschlossener Studi- en prospektiv nicht belegt. Retrospek- tiv zeigte sich in einer vergleichenden Analyse von 670 Patienten aus 24 ver- schiedenen klinischen Studien im Ver- gleich zu Chemo- oder Hormonthera- pie (3) ein besseres Ergebnis (medianes Überleben bei günstiger Prognose 27 Monate statt 15, bei mittlerer Prognose 12 Monate statt 7, bei ungünstiger Pro- gnose 6 statt 3 Monate). Lokale Appli- kationsverfahren von Zytokinen sind richtungsweisend in der Verbesserung der Lebensqualität (4–6). Die Inhalati- on von Interleukin-2 erhält bei pulmo- naler Metastasierung die Lebensqua- lität langfristig (im Mittel 13,4 Monate) (7). Daher ist bei Studienkonzepten ei- ne Randomisierung gegen einen Nullarm (Arm ohne Immuntherapie) zweifellos – auch – ein ethisches Pro- blem. Eine zurzeit von der Universität Hamburg durchgeführte Umfrage be- stätigt, dass die ambulante Immunthe- rapie mit IL-2 und Interferon in Deutschland einen De-facto-Standard darstellt. Sie wird – laut Umfrageergeb- nis – von Ärzten wegen ihrer Effekti- vität eingesetzt.
In diesem Zusammenhang missver- ständlich erscheint die Forderung, dass Immuntherapien mit Interleukin-2 und IFN alpha-2a nur im Rahmen eines The- rapieoptimierungsvergleiches durchge- M E D I Z I N
A
A848 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 13½½½½30. März 2001
zu dem Beitrag
Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms
von
Priv.-Doz. Dr. med.
Claus G. Fischer
Dr. med. Ralph Oberneder Prof. Dr. med. Jens Altwein Prof. Dr. med. Manfred Wirth Prof. Dr. med. Kurt Miller in Heft 42/2000
DISKUSSION
M E D I Z I N
Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 13½½½½30. März 2001 AA849
führt werden soll. Patienten können und müssen durchaus mit regelhaften Therapieprotokollen (8) – ohne Zwang zur Teilnahme an der Studie – behan- delt werden. Jede Aufklärung zur klini- schen Studie informiert Patienten, dass aus Nichtteilnahme kein Nachteil ent- steht. Eine effektive Behandlung darf daher nicht verweigert werden.
Es besteht kein Grund die Therapie an die personelle und finanzielle Ver- fügbarkeit GCP-gerechter Studienbe- gleitung im Therapiezentrum zu kop- peln. Dies ist von den Autoren so si- cher nicht beabsichtigt. Unterstreichen darf man die Forderung der Autoren, die Behandlungen unter kontrollierten und somit qualitätssichernden Bedin- gungen durchzuführen. Eine Exper- tenstellungnahme der Deutschen Ge- sellschaft für Immuntherapie e.V. zur Immuntherapie kann im Internet über www.dgfit.de abgerufen werden.
Literatur beim Verfasser
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Edith Huland Klinik und Poliklinik für Urologie
Vorstand Deutsche Gesellschaft für Immuntherapie e.V.
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52, 20246 Hamburg
Schlusswort
Offensichtlich ist die Situation der Im- muntherapie des Nierenzellkarzinoms in Deutschland so komplex, wie wir sie in unserem Artikel beschrieben haben – die obige Stellungnahme von Frau Kollegin Huland zeigt dies. Die darin ergänzten Daten sind bekannt, tragen jedoch kaum zur Lösung der Probleme bei. Wir wissen, dass Interleukin-2 und Interferon-alpha-2a zu kompletten Re- missionen und auch zu signifikanten Lebensverlängerungen führen können.
Müssen wir deshalb jedem Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzi- nom diese teure Behandlung anbieten, wohlwissend, dass nur ein Teil der Kranken davon profitieren wird? Aus ethischen und rechtlichen Gründen wohl schon – aus wirtschaftlichen Über- legungen heraus wohl eher nicht? Diese Frage wird in naher Zukunft viele Juri- sten beschäftigen. Wie konnte es dazu kommen?
Die Therapie mit Interleukin-2 und Interferon-alpha-2a ist ein De-facto- Standard in der Therapie des metasta- sierten Nierenzellkarzinoms. Der Groß- teil dieser Patienten erhält ein Inter- leukin-2-basiertes Behandlungsschema.
Die Substanz ist für diese Indikation in der intravenösen Applikationsform zu- gelassen, wird aber aufgrund der unzu- mutbaren Nebenwirkungen weltweit fast nur in der subkutanen, teilweise auch in Kombination mit einer inhalati- ven Darreichungsform verabreicht.
Diese sind praktisch äquipotent, neben- wirkungsärmer und kostengünstiger.
Das ist der medizinische Wissensstand.
Damit beginnen aber, zumindest in Deutschland, die eigentlichen Schwie- rigkeiten: Müssen unsere Patienten un- erträgliche, potenziell lebensbedrohen- de Nebenwirkungen erleiden, weil diese Erkenntnis noch keinen Eingang in die Rote Liste gefunden hat? Nach der An- sicht einzelner Kostenträger schon, nach unserer Meinung nicht.
Es gibt ein zweites Problem. Wir wis- sen nicht genau, welchen Patienten die- se Therapie helfen wird. Wir wissen nicht, ob die Kombination mit anderen Substanzen wirkungsvoller sein kann und ob diese Immuntherapie auch im adjuvanten Bereich nutzen kann. Des- halb brauchen wir klinisch-prospektive Studien, deren Ergebnisse überzeugen können. Dazu gehört für uns auch das Führen eines Nullarms, eben weil der prospektiv erbrachte Beweis einer Le- bensverlängerung durch die Immunthe- rapie noch aussteht. Den angesproche- nen ethischen Problemen wird in un- serem Therapieoptimierungsvergleich durch die freie Zuordnung in einen Behandlungs- beziehungsweise den Nullarm begegnet. In der aktuellen kli- nischen Forschung zum fortgeschritte- nen Nierenzellkarzinom werden daher alle Qualitätsanforderungen berück- sichtigt, die formal und inhaltlich für kli- nische Studien sinnvoll sind. Trotzdem werden in Deutschland Gerichte über diese Therapie entscheiden. Wir sind gespannt, ob im Sinne der Patienten.
Priv.-Doz. Dr. med. Claus G. Fischer Urologische Klinik
Krankenhaus Hohe Warte Hohe Warte 8, 95445 Bayreuth
MRT beim
Rektumkarzinom zuverlässig
Der tumorfreie Resektionsrand beim Rektumkarzinom kann einer nieder- ländischen Untersuchung zufolge mit- hilfe der hochauflösenden Magnetreso- nanztomographie (MRI mit Phased- Array-Spule) genau und zuverlässig vorausgesagt werden. Dies ist klinisch zur Abschätzung des Rezidivrisikos und zur Planung einer erweiterten Ope- ration und/oder einer präoperativen Radiotherapie bedeutsam. Die konven- tionelle MRI-Diagnostik galt bislang gegenüber der endorektalen Ultraso- nographie als unterlegen.
In der Untersuchung befundeten zwei Radiologen unabhängig voneinander die Aufnahmen von 76 Patienten mit der Erstdiagnose Rektumkarzinom. Dazu maßen sie den geringsten Abstand des äußeren Tumorrandes bis zur Fascia me- sorectalis. Diese Messungen entsprachen sehr gut den postoperativ ermittelten Angaben zum äußeren Resektionsrand.
Bei allen zwölf Patienten mit T4-Tumor wurde die chirurgisch nicht zu erreichen- de lokale Tumorfreiheit in jedem Fall korrekt vorausgesagt. Zutreffend war auch die Voraussage, wenn der histopa- thologisch ermittelte Resektionsrand mehr als 1 cm ausmachte. Betrug der in der hochauflösenden MRT gemessene Randabstand mindestens 5 mm, konnte mit großer Wahrscheinlichkeit eine R0- Resektion vorausgesagt werden.
Die Einschätzung der Größe des Primärtumors gelang aufgrund der to- mographisch oft nur schlecht einschätz- baren fibroplastischen Reaktion dage- gen nur mäßig genau. Die beiden Be- funder sagten das korrekte pT-Stadium des Tumors in 83 beziehungsweise 67 Prozent der untersuchten Fälle richtig
voraus. brm
Beets-Tan R G H, Beets G L, Vliegen R F A et al.: Accuracy of magnetic resonance imaging in prediction of tumour- free resection margin in rectal cancer surgery. Lancet 2001; 357: 497–504
Dr. Beets-Tan, University Hospital of Maastricht, Depart- ment of Radiology, P Debyelaan 25, NL-6202 AZ Maas- tricht, Niederlande. E-Mail: rbe@rdia.azm.nl
Referiert
