und zahlreiche andere Virus-Isolate

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Begründungspapierdes ABAS zur Einstufung des

Lymphozytären Choriomeningitis-Virus Stamm WE und andere in Risikogruppe 2 nach Biostoffverordnung

Allgemeine Angaben

Name (Synonym): Virus der Lymphozytären Choriomeningitis,

Lymphozytäres Choriomeningitis-Virus (LCM-Virus, LCMV);

Prototyp für die Familie der Arenaviridae; gehört als

LCMV/Lassa-Komplex zu den Altwelt-Arenaviren (im Gegensatz zu dem Tacaribe-Komplex der Neuwelt-Arenaviren);

Labor-Stämme: WE (36), UBC (21), Traub (45), Pasteur (38); und zahlreiche andere Virus-Isolate; neben dem Armstrong-Virus ist der Stamm WE am weitesten verbreitet bei artifiziellen Infektionen und anderen Labor- Untersuchungen von LCMV; während die Herkunft der einzelnen Stämme zum Teil schwer nachvoll-ziehbar ist, lässt sich UBC eindeutig auf WE zu- rückführen; Traub isolierte 1935 Virus von den Patienten W.E. und R.E.S., wovon letzterer Kontakt zu infizierten Labor-Mäusen hatte; der französische Stamm vom Institut Pasteur ist wohl identisch mit CIPV-76001;

Familie: Arenaviridae; Erstbeschreibung von LCMV nach Affen-Passagen von 'infektiösem Material' der Patientin C.G., die 1933 während einer En- zephalitis-Epidemie in St. Louis starb (2); bald darauf wurde es als Verur- sacher einer aseptischen Meningitis erkannt (37) und festgestellt, mit dem Erreger einer chronisch infizierten Maus-Kolonie identisch zu sein (44).

Zahllose Virus-Isolate – in eckiger Klammer Ursprung der untersuchten Proben –, die nach Sequenz-Bestimmungen in 4 Gruppen eingeteilt worden sind (1):

I. CHV1/CHV2/CHV3-Oklahoma-1986 [Affen, Leber], WHI5107-New York- 1949 [Mensch, Cerebrospinal-Flüssigkeit], Wisconsin-2003 [nach Trans- plantation;Mensch, Cerebrospinal-Flüssigkeit], Rhode Island-2005 [nach Transplantation; Nachweis in Hamster, Niere], Ohio-2005 [nach Trans- plantation; Nach-weis in Hamster, Niere], WE-New York-1935 [erste nachgewiesene asep-tische Meningitis; Mensch], WE-UBCA337-New York-1935 [Mensch], WE-UBC57135-New York-1935 [Mensch], Califor- nia-2003 [kongenitale Infektion; Mensch, Cerebrospinal-Flüssigkeit], Ya- le-Connecticut-1977 [Maus], Douglas-4707-New York-1947 [Mensch, Cerebrospinal-Flüssigkeit], Massachusetts-2008 [nach Transplantation;

Mensch, Blut], Michigan-2005 [nach Hausnager-Befall; Maus, Milz], Marseille-2004 [nach Hausnager-Befall; Maus, Niere], CH5692- Germany-1999/CH5871-Germany-2001 [infizierte Affen-Kolonie; Milz und Serum], Armstrong-Missouri-1933 [St. Louis Enzephalitis-Epidemie], MX-Slovakia-1998 [persistierend infizierte Zell-Linie];

Gruppe I enthält die klassischen Labor-Stämme WE und Armstrong;

II. M1/2-Japan-2005 [infizierte Maus-Kolonie; Maus, Milz], Dandenong- Yugosla-via-2006 [nach Transplantation; Mensch, Leber,], LE-France- 2006 [kongeni-tale Infektion; Amnion-Flüssigkeit], Bulgaria-1956;

III. Lyles-Georgia-1984 [nach Hausnager-Befall: Mensch, Cerebrospinal- Flüssig-keit];

IV. CABN/GR01/SN05-Spain-2004 [Wildmäuse (Apodemus sylvaticus); bis-

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her nur in diesen Tieren in Spanien gefunden];

die genetische Untersuchung der Isolate unterschiedlicher Herkunft ergab eine hohe geographische Divergenz, die die Differenziertheit von Arenaviren im Allgemeinen widerspiegelt (9); wahrscheinlich ist die genetische Variabilität um ein Vielfaches höher, wenn man daran denkt, dass das LCMV vermutlich seinen Ursprung vor ca. 1000 bis 5000 Jah- ren in Asien hatte, jedoch liegt aus diesem Bereich kein Untersuchungs- Material vor (1).

Risikogruppe: 2

Molekularbiologie, Morphologie und Physiologie

Morphologie: Pleomorphe, 50 und 300 nm große Partikel, die durch Knospung aus der Oberfläche infizierter Zellen entstehen und Strukturen einschließen, die zel- lulären Ribosomen ähneln; wegen des Aussehens einer Sand-Arena ver- dankt die Familie ihren Namen (14); die Membran-Strukturen tragen Anti- gene, die mit an Goldkügelchen gekoppelten monoklonalen Antiköpern gegen das LCMV-Glykoprotein GP-1 sichtbar gemacht werden können (6) und damit im weitesten Sinn Virus sind (siehe Abbildung, freundlicherweise von Herrn Dr. G. Müller zur Verfügung gestellt); gereinigte Partikel der in- fektiösen Einheiten weisen jedoch einen mittleren Durchmesser von ca.

100 nm (siehe kleines Bild links unten in der Abbildung) und die der interferierenden Partikel einen von ca. 80 nm auf; fertige Viruspartikel sind keine variablen leeren Hüllen, sondern haben eine rundliche Form und enthalten ein sogenanntes Nukleokapsid (30); gereinigte Nukleokapside sind zudem frei von ribosomaler RNA (ribonucleic acid)-Molekülen (8); das infektiöse LCMV besteht aus 3 Hauptstruktur-Proteinen: dem Nukleoprotein (NP, ca.

69%) und zwei Glykoproteinen (GP-1 und GP-2, jeweils ca. 12%), die post- translational in der infizierten Zelle aus einem Glykoprotein-Vorläuferprotein (cellular glycoprotein precursor, GPC) proteolytisch zu den beiden Struktur- komponenten prozessiert werden (5), um im reifen Virion zu tetrameren Spike-Strukturen assoziiert zu werden, wovon GP-2 als Basis in die Virus- Membran eingefügt ist (10), während GP-1 den Kopf bildet, das den Kon- takt zu dem ubiquitären zellulären Rezeptor Alpha-Dystroglycan (α-DG) herstellt (12) und für die Produktion neutralisierender Antikörper verantwort- lich ist (6); das NP formt zusammen mit der viralen Polymerase (P, ca. 3%) und den RNA-Molekülen das Nukleokapsid (23), das von einer Lipid- Doppelmembran mit den Spikes umhüllt wird (9).

Genom: Einzelsträngige segmentierte RNA-Untereinheiten bestehend aus L (large, ca. 7,2 kb) RNA (zur Translation von P und einem kleinen Z-Protein) und S (small, ca. 3,5 kb) RNA (zur Translation von den Hauptstruktur-Proteinen);

beide Untereinheiten weisen eine besondere Kodierungs-Strategie auf, da sie mit teils positiv-, teils negativ-strängigen Bereichen ausgestattet sind, die durch eine nicht-kodierende, schleifenartige Struktur (stem-loop/hairpin structure) zur Beendigung der Transkription voneinander getrennt sind, die gegensätzliche Orientierung wird ambisense bezeichnet (4, 9, 39); obwohl die Sequenz-Analyse verschiedener Virus-Isolate eine hohe Divergenz of- fenbart, spiegelt sich das nicht in der Aminosäure-Sequenz der LCMV- Laborstämme wieder, die eine Homologie von über 90% unter den verschiedenen LCMV-Prototypen aufweisen (41); das lässt darauf schließen, dass bereits geringe Veränderungen in der Aminosäuren- Zusammensetzung wichtige Veränderungen im biologischen Verhalten der Viren hervorrufen können (9).

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Natürlicher Standort

Obligat parasitär/intrazellulär

Wirtsbereich: Weltweit (bis auf Antarktis), doch besonders in Amerika und Europa;

obwohl zuerst in Amerika entdeckt, wurde es wahrscheinlich aus der Alten Welt (Asien und Europa) eingeführt; das natürliche Reservoir stellt vorwiegend die Hausmaus (Mus musculus) dar, kommt aber auch in anderen Na- getieren wie Ratten, Meerschweinchen und Hamstern vor; der Mensch kann sich infizieren (20), durch direkten Kontakt (Kuscheltiere: Meer- schweinchen, Hamster) oder aerogen bei Nagern durch Virus in Sekreten und Ausscheidungen bzw. durch kontaminiertes Einstreu-Material bei Kä- fighaltung oder durch Biss von Nagetieren (Personal bei der Betreuung von Labormäusen); eine Übertragung von Mensch zu Mensch wurde bisher nicht beobachtet (24); LCMV wurde ebenfalls bei in Zoos gehaltenen Pri- maten wie Krallenaffen (Callitrichiden) bzw. Rhesusaffen (Makaken) festgestellt, was zur sog. Callitrichid-Hepatitis führt und oft mit dem Tod der Tiere endet, wobei Symptome und Ausmaß der Krankheit dieser Tiere sehr der Erkrankung des Menschen durch das endemisch in Afrika vorkommen- de Lassa-Virus ähnelt (3, 28, 42); infektiöse Erreger wurden sogar aus blutsaugenden Insekten (Flöhe, Zecken, Moskitos) isoliert, scheinen aber für die Übertragung keine Rolle zu spielen (9).

Pathogenität Humanpathogen

Pathogenitätsfaktoren/Pathogenese: Eine Einteilung in neurotrope (z.B. Armstrong) und nicht neurotrope bzw. viscerotrope Stämme (z.B. WE) erscheint wenig sinnvoll, da das LCMV einen breiten Zell-Tropismus besitzt und somit ubiquitär an- zutreffen ist (12, 17); dennoch gibt es Pathogenitäts-Unterschiede (zumindest bei Labormäusen) zwischen den einzelnen Virus-Stämmen (16); nur wenige Daten existieren, was Pathologie und Histopathologie von letalen Ausgängen humaner LCMV-Infektionen betrifft; zwei Fälle, bei denen durch Virus-Isolation die Krankheit eindeutig auf LCMV zurückgeführt werden konnte, zeigten haemorrhagische Nekrosen, die eher für Veränderungen sprachen, die von den Neuwelt-Viren der Tacaribe-Gruppe der Arenaviren hervorgerufen werden; nur ein Fall mit tödlichem Ausgang einer LCMV- Infektion ist zuverlässig studiert worden, wobei bei einem Patienten post mortem neuronale Bereiche einer viralen Infektion nachgewiesen werden konnten (9).

Krankheit

Bezeichnung: Lymphozytäre Choriomeningitis.

Inkubationszeitzeit: Variabel, Dauer 6 bis 13 Tage.

Symptome: Bei etwa ⅓ der betroffenen Menschen verläuft die Erkrankung ohne besondere Symptome und bleibt unerkannt; die häufigsten klinischen Mani- festationen humaner Infektionen mit LCMV äußern sich in mehr oder weniger heftigen grippalen Symptomen verbunden mit Fieber und Unwohlsein, Kopfschmerzen und Muskel-Beschwerden, Übelkeit und Erbrechen, gele- gentlich mit Schnupfen und Bronchitis einhergehend (15); häufig verläuft die Erkrankung remittierend, wobei die zweite Phase auch bei den sog.

nicht neurotropen Stämmen durch Symptome einer aseptischen Meningitis gekennzeichnet ist; die Gesamtzeit der Erkrankung ist etwa 1-3 Wochen; in der Regel kommt es bei den Patienten zur völligen Genesung (9).

Schwere, Verlauf und Prognose: Durch das Studium der LCMV-infizierten Maus als Modell konnten zwei Verlaufsformen der Infektion eindeutig differenziert werden: 1.

Infektion vor (intrauterin) oder innerhalb von 3 bis 4 Tagen nach der Geburt – dem Zeitpunkt, an dem die Ausbildung (education) des Immunsystems abgeschlossen ist –, führt zu einem Trägerstatus, bei der große Mengen an

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infektösem Virus (bis zu 10⁸ pro g Gewebe) lebenslang in allen Organen persistieren und entsprechend ausgeschieden werden; intrauterine Über- tragung des Erregers ist die Regel bei der Virusausbreitung unter den Wildmäusen (29); die Antigene des LCMV werden vom Immunsystem nicht als Fremd erkannt und folglich toleriert; Mäuse erscheinen über einen län- geren Zeitraum gesund, doch werden Antikörper produziert (sog. Split- Toleranz), die oft in einer chronischen Erkrankung resultieren; dabei kön- nen, abhängig vom Mausstamm, Immunkomplexe in unterschiedlichen Konzentrationen gebildet werden, die sich in den Nieren-Glomerula abla- gern und zum Rückstau harnpflichtiger Stoffe führt (late onset disease) (26); im Gegensatz dazu führt 2. die Infektion der erwachsenen Maus zu einer akuten Erkrankung, die abhängig von Applikations-Ort und Virus- Dosis entweder zur Wiederherstellung oder zum Tod nach 6 Tagen führt (25); im Gegensatz zu Armstrong scheint es bei dem WE-Stamm nicht zur Entstehung attenuierter Varianten und damit – außer den persistierenden Formen (s.o.) – nicht zu den chronischen Erkrankungen bei der erwachsenen Maus zu kommen; zumindest in vitro scheint die Regulation der Virus- Vermehrung in einer typisch wellenförmigen Ausprägung über unzählige Passagen sowohl durch unterschiedlich starke Synthese von interferierenden Partikeln (26) als auch der frühen Produktion von phosphoryliertem NP beeinflusst zu werden (7), was als homologe Interferenz gekennzeichnet worden ist; beim Menschen, einem für LCMV untypischen Wirt, verläuft die Krankheit in der Regel asymptomatisch, manchmal aber auch schwerwiegend (in äußerst seltenen Fällen mit eindeutiger LCMV-Ätiologie tödlich);

dagegen wurden besonders in neuerer Zeit Fälle von intrauteriner Übertra- gung von Mutter auf das Kind bzw. durch Transplantation infizierter Organe in immunsupprimierte Patienten mit schwerwiegenden bis fatalen Folgen beobachtet (9, 18); eine einmal überstandene akute LCMV-Infektion führt zu einem lebenslangen Schutz, was offensichtlich der Produktion von Ge- dächtnis-Zellen zytotoxischer T-Lymphozyten (memory cytotoxic T lympho- cytes, mCTLs) zuzuschreiben ist, wie ausgiebige Studien an der LCMV- infizierten Labormaus ergeben haben (11).

Komplikationen/Folgekrankheiten: Nach den ersten grippalen Symptomen kann in der Folgezeit der Verlauf einer LCMV-Infektion schwerwiegend und heftig ver- laufen und, auch bei WE und verwandten Stämmen, bis zu einer Meningitis führen, wobei eine klare Trennungslinie zwischen Meningitis und Meningo- Enzephalitis nicht gezogen werden kann (9, 24, 33).

Pathologie: Beim Menschen relativ wenig bekannt, doch seit den intensiven Studien von Zin-kernagel und Doherty an der LCMV-infizierten Maus weiß man, dass die Eliminie-rung infizierter Zellen in vivo vollständig durch CTLs er- reicht wird, wobei diesen Immunzellen eine Kombination von Eigen [Gen- Produkte vom Haupt-Histo-kompatibilitäts-Komplex (major histocompatibili- ty complex, MHC)] und Fremd (z.B. LCMV-Antigen in Form kleiner Peptide) angeboten werden muss, um biologisch aktiv zu werden (46); für diese fundamentale Erkenntnis, die übrigens mit dem Stamm WE des LCMV an der Maus gewonnen worden war, wurden beide Wissenschaftler 1996 mit dem Nobelpreis für Medizin geehrt; pathologische Konsequenzen ergeben sich folglich nicht durch das Virus, dessen eigene zytotoxische bezie- hungsweise lytische Aktivität äußerst gering ist, sondern durch das Immun- system, das eine massive Zerstörung infizierter Zellen durch CTLs herbei- führt (27); die LCMV-infizierte Maus wurde in der Folge zu einem der wert- vollsten Tiermodelle für immunologische Fragestellungen, die zum Ziel hat- ten, die verschiedenen Mechanismen der Virus-Eliminierung aufzuklären;

aus der Fülle der Publikationen können hier nur einige wenige Literaturstel- len exemplarisch und stellvertretend für viele andere bedeutende Arbeiten genannt werden (13, 19, 22, 31, 34, 35).

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Diagnose: Während der akuten Fieberphase einer frischen Infektion ist der Nachweis für das infektiöse Virus – Virion oder infektiöse Einheit (infectious unit, IU) – die Methode der Wahl, entweder durch intracraniale Applikation von stu- fenweise verdünnten Proben von 0,02 ml aus Blut oder Cerebrospinal- Flüssigkeit in 6 Wochen alte Mäuse, was bei geeigneter Virus- Konzentration zum Tod der Tiere nach 6 Tagen führt und eine direkte Be- stimmung des Titers erlaubt (Letale Dosis, LD₅₀); beim Vorliegen von atte- nuierten Varianten oder einer höheren Vermischung mit interferierenden Partikeln (interfering particles, IP) durch Verabreichung einer virulenten Challenge-Dosis 21 Tage nach Primärinfektion (Infektiöse Dosis, ID₅₀); weniger problematisch (Tierschutz) und gefährlich (Laborunfälle: die meisten LCMV-Infektionen bei Laborpersonal/Tierpfleger durch kontaminierte Sprit- zen bzw. Maus-Biss), ist der Nachweis durch Titration in der Zell-Kultur (L-, BHK- oder Vero-Zellen) und Messung als Plaque-bildende Einheiten (plaque-forming units, PFU); man sollte daran denken, dass der Plaque- Test um den Faktor 10 geringer ausfällt als die Bestimmung von IU in der Maus; noch empfindlicher ist die Polymerase-Ketten-Reaktion (reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR) (3), besonders effizient in Kombination mit einer quantitativen Echtzeit-PCR (Real-Time- quantitative PCR, q-PCR); mit der PCR wird auch nicht infektiöses Material wie IP bestimmt; eine Besonderheit beim WE-Virus ist das Fehlen der S- RNA bei IP, was man sich durch Auswahl geeigneter Primer-Paare für L- bzw. S-RNA in zweierlei Hinsicht zu Nutze machen kann: 1. Differenzierung zwischen WE-IU und WE-IP und 2. Differenzierung zwischen den beiden am häufigsten verwendeten Laborstämmen, WE und Armstrong, denn die IP von letzterem enthalten im Gegensatz zu WE ebenfalls S-RNA Moleküle (32, 43); LCMV liegt stets in einer Mischung verschiedener Partikel vor, wobei die Verhältnisse der unterschiedlichen Einheiten sehr variabel aus- fallen; genaue Messungen haben für IU zur Gesamtzahl der Partikel eine Ratio von 1:20 und von IP zur Gesamtzahl von 1:4000 ergeben, wobei die Mengen von letzteren in der Regel ca. 1000- bis 10.000-fach höher als bei IU liegen (26); die Messwerte der PCR werden demnach bis zu ca. 4x10⁷ bzw. 4x10⁸ höher (empfindlicher) sein als die einer herkömmlichen Virus- Titration; zu einem späteren Zeitpunkt können auch Antikörper im Serum nachgewiesen werden; bewährt haben sich dafür der indirekte Immun- Fluoreszenz-Test mit Hilfe sog. L-Arm-Zellen (persistierend mit attenuier- tem Armstrong-Virus infizierte L-Zellen, die bis zu 100% positiv für NP sind) und der ELISA (enzym-linked immunosorbent assay) unter Verwendung herkömmlicher Kits mit teilweise gereinigtem, durch Detergens gespalte- nem Virus als Antigen; andere serologische Antikörper-Tests wie der Neut- ralisations-Test (N-Test) oder die Komplement-Bindungs-Reaktion (KBR) sind entweder zu umständlich oder nicht empfindlich genug.

Therapie: Eine spezifisch antivirale Therapie steht nicht zur Verfügung (kein Impf- stoff); in schweren Fällen könnte möglicherweise das Guanosin-Analog Ribavirin hilfreich sein, wenn verlässlichere Daten vorliegen; in vitro war Ribavirin in der Lage, Virus-Replikation zu hemmen.

Prophylaxe (Prävention): Eine Schutzimpfung steht nicht zur Verfügung; im Labor und Tierstall (Arbeiter und Pfleger): sicherer Umgang mit scharfen und spitzen Gegenständen, Verwendung von Einmalspritzen, Vermeidung von Aeroso- len; sicheres Autoklavieren von kontaminiertem Material; im privaten Haus- halt: Mäusebekämpfung, Übertragung wird eher durch Wildmäuse beobachtet als durch Haustiere (Hamster oder Meerschweinchen); während der Schwangerschaft sollte ein Kontakt mit Nagetieren unbedingt vermie- den werden, intrauterine Übertragung ist möglich, der Fetus reagiert besonders heftig auf eine LCMV-Infektion; in erster Linie sind auch immunsupprimierte Empfänger von kontaminierten Organen gefährdet, daher

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empfiehlt sich die vorherige Kontrolle der Spender auf LCMV mit Hilfe der PCR.

Epidemiologie

Übertragungswege und Eintrittspforten: Bei LCMV ist relativ wenig bekannt; man kann davon ausgehen, dass die natürliche Quelle der Ansteckung auf aerogenem Weg vorwiegend über Ausscheidungen (Speichel, Urin, Kot) der persistierend infizierten Hausmaus erfolgt, wobei die Schleimhäute von Nase und Mund, die Lunge, aber auch die Schleimhäute der Augen betroffen sind; auf ähnli- che Weise ist auch das Personal bei der Betreuung von Labormäusen ge- fährdet; beim Laborpersonal wurde dagegen als häufigste Ansteckung die direkte Übertragung in das Blut durch Unachtsamkeit beobachtet (Biss infizierter Mäuse, Verletzung durch kontaminierte Spritze und Skalpell, Ver- säumnis des Tragens von Schutzkleidung insbesondere Gummi- Handschuhen bei unbemerkten Mini-Läsionen der Hand).

Erregerreservoire: Persistierend infizierte Hausmaus.

Inzidenz/Prävalenz: LCMV-Infektion ist weltweit da verbreitet, wo auch die Hausmaus zu finden ist; etwa 1-5% der Menschen scheinen Antikörper gegen LCMV zu tragen, wobei die Dunkelziffer sicher höher ist, da viele Infektionen unerkannt bleiben bzw. die Serum-Titer häufig gering sind.

Mortalität/Letalität: Wegen des Mangels weitverbreiteter Diagnose-Möglichkeiten existieren keine verlässlichen Patienten-Zahlen; obwohl LCMV vorwiegend als Verursacher von Meningitis angesehen wird, manifestiert es sich neuro- logisch wohl in weniger als 10% der diagnostizierten Krankheitsfälle; noch schwieriger ist es, die Letalität des Virus genauer zu beschreiben, da die Angaben zu beschriebenen Todesfällen sehr widersprüchlich sind und die Ursachen häufig durch bakterielle Sekundär-Infektionen kompliziert zu sein scheinen; seit der Erstbeschreibung des Virus bis heute sind vermutlich nur sehr vereinzelte Todesfälle dem LCMV zuzuschreiben; völlig anders sieht es bei Patienten aus, deren Immunsystem als Vorbereitung einer anste- henden Organ-Transplantation artifiziell supprimiert wird, was zur Folge hat, dass sich das Virus ungehindert ausbreiten kann: LCMV-positive Spender verursachten auf diese Weise bei Transplantat-Empfängern gra- vierende Systemerkrankungen mit hoher Todesrate; vergleiche auch in diesem Zusammenhang die unterschiedlichen Virus-Isolate von Gruppe I und II aus Patienten-Gewebe, die nach Transplantation infizierter Organe verstorben sind (1, 18, 40).

Widerstandsfähigkeit – Tenazität

Resistenzen: Relativ empfindlich gegenüber UV-Licht und Gamma-Strahlen, sauren (unter pH5) und alkalischen Lösungen (über pH9), wird aber durch diese Methoden nicht völlig zerstört; es wird dagegen durch längere Einwirkung von Hitze (100°C und höher für mindestens 30 min) und Detergens leicht inaktiviert (z.B. 2% NP-40 bzw. Triton X-100), Desinfektionsmittel (z.B. 1%

Natriumhypochlorit, 70% Äthanol, 2% Glutaraldehyd bzw. Formaldehyd);

aber auch die in der Liste aufgeführten Desinfektionsmittel, die nach den Richtlinien der DVG geprüft und als wirksam befunden wurden, erfüllen ihren Zweck.

Arbeits- und Gesundheitsschutz

Gefährdende Tätigkeiten/Expositionssituationen: Labortätigkeiten, Tätigkeiten mit Kontakt zu infizierten Versuchtieren, Tätigkeiten in Tierheimen und Tierhandlungen, Schädlingsbekämpfung, Tätigkeiten in der Landwirtschaft,

Berufsbedingte Erkrankungen/gefährdete Personen und Berufsgruppen: Laborpersonal, Tierpfleger, Reinigungspersonal, Schädlingsbekämpfer, Landwirte

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