Begründungspapier des ABAS zur Einstufung des Lymphozytären Choriomeningitis-Virus Stamm Armstrong
in Risikogruppe 2 nach Biostoffverordnung
Allgemeine Angaben
Name (Synonym): Virus der Lymphozytären Choriomeningitis,
Lymphozytäres Choriomeningitis-Virus (LCM-Virus; LCMV);
Prototyp für die Familie der Arenaviridae;
gehört als LCMV/Lassa-Komplex zu den Altwelt-Arenaviren
(im Gegensatz zu dem Tacaribe-Komplex der Neuwelt-Arenaviren);
Stamm: Armstrong (Arm), Synonym: (Arm) E-350 (2), (Arm) CA 1371 (35);
attenuierte Varianten: L(Arm), L-Zell-adaptiertes Armstrong (27); Armstrong Docile (Clone 13), aus der Milz einer persistierend infizierten BALB/c-Maus (1)
Familie: Arenaviridae; Erstbeschreibung nach Affen-Passagen von
'infektiösem Material' der Patientin C.G., die 1933 während einer Enzephalitis-Epidemie in St. Louis starb (2).
Risikogruppe: 2
Molekularbiologie, Morphologie und Physiologie
Morphologie: Pleomorphe, zwischen 50 und 300 nm große Partikel, die durch Knospung aus der Oberfläche infizierter Zellen entstehen und Strukturen einschlie- ßen, die zellulären Ribosomen ähneln; wegen des Aussehens einer sandi- gen Arena verdankt die Familie ihren Namen (14); gereinigte Partikel der infektiösen Einheiten (infectious units, IU) weisen einen mittleren Durch- messer von ca. 100 nm und die der interferierenden Partikel (interfering particles, IP) einen von 80 nm auf (25); das infektiöse LCMV besteht aus 3 Hauptstruktur-Proteinen: dem Nukleoprotein (NP, ca. 69%) und zwei Gly- koproteinen (GP-1 und GP-2, jeweils ca. 12%), die zu tetrameren Spike- Strukturen assoziiert sind, wovon GP-2 als Basis in die Virus-Membran eingefügt ist (8, 10), während GP-1 den Kopf bildet, das den Kontakt zu dem ubiquitären zellulären Rezeptor Alpha-Dystroglycan (α-DG) herstellt (12) und für die Produktion neutralisierender Antikörper verantwortlich ist (6); das NP formt zusammen mit der viralen Polymerase (P, ca. 3%) und den beiden RNA (ribonucleic acid)-Molekülen das Nukleokapsid (22), das von einer Lipid-Doppelmembran mit den Spikes umhüllt wird (9); eine wei- tere kleine Komponente, das Z-Protein mit einem RING-Finger-Motiv, gibt noch einige Rätsel auf, scheint aber eine wichtige Funktion bei dem Knospungs-Prozess des Virus aus der Zell-Membran zu be-sitzen (31, 38).
Genom: Einzelsträngige segmentierte RNA-Moleküle bestehend aus L (large, ca.
7,2 kb) RNA (zur Translation von P und Z) und S (small, ca. 3,5 kb) RNA (zur Translation von den Hauptstruktur-Proteinen); beide RNA-Moleküle weisen eine besondere Kodierungs-Strategie auf, da sie mit teils positiv-,
teils negativ-strängigen Bereichen ausgestattet sind, die durch eine nicht- kodierende, schleifenartige Struktur (stem-loop/hairpin structure) zur Been- digung der Transkription voneinander getrennt sind, die gegensätzliche Orientierung wird ambisense bezeichnet (5, 9, 36).
Natürlicher Standort
Obligat parasitär/intrazellulär
Wirtsbereich: Weltweit (bis auf Antarktis), doch besonders in Amerika und Europa;
obwohl zuerst in Amerika entdeckt, wurde es wahrscheinlich aus der Alten Welt (Asien, Europa) eingeführt; das natürliche Reservoir stellt vorwiegend die Hausmaus (Mus musculus) dar, kommt aber auch in anderen Nagetie- ren wie Ratten, Meerschweinchen und Hamstern vor; der Mensch kann sich infizieren (Zoonose) (20), durch direkten Kontakt (Kuscheltiere: Meer- schweinchen, Hamster) oder aerogen bei Nagern durch Virus in Sekreten und Ausscheidungen bzw. durch kontaminiertes Einstreu-Material bei Kä- fighaltung oder durch Biss von Nagetieren (Personal bei der Betreuung von Labormäusen); eine Übertragung von Mensch zu Mensch wurde nicht beo- bachtet (23, 32); LCMV wurde ebenfalls bei in Gefangenschaft gehaltenen Primaten wie Krallenaffen (Callitrichiden) bzw. Rhesusaffen (Makaken) festgestellt, was zur sog. Callitrichid-Hepatitis führt und oft mit dem Tod der Tiere endet, wobei Symptome und Ausmaß der Krankheit dieser Tiere sehr der Erkrankung des Menschen durch das endemisch in Afrika vorkommen- de Lassa-Virus ähnelt (3, 28, 40); infektiöse Erreger wurden sogar aus blutsaugenden Insekten (Flöhe, Zecken, Moskitos) isoliert, scheinen aber für die Übertragung keine Rolle zu spielen (9).
Pathogenität Humanpathogen
Pathogenitätsfaktoren/Pathogenese: Generell ist zu sagen, dass die Einteilung in neurotrope (z.B. Armstrong) und nicht neurotrope (viscerotrope) Stämme (z.B. WE) wenig sinnvoll erscheint, da das LCMV einen breiten Zell-Tropismus besitzt und somit ubiquitär anzutreffen ist (17); dennoch scheint es Pathogenitäts- Unterschiede (zumindest bei Labormäusen) zwischen den einzelnen Virus- Stämmen zu geben (16); nur wenige Daten existieren, was Pathologie und Histopathologie von letalen Ausgängen humaner LCMV-Infektionen betrifft;
zwei Fälle, bei denen durch Virus-Isolation die Krankheit eindeutig auf LCMV zurückgeführt werden konnte, zeigten haemorrhagische Nekrosen, die eher für Veränderungen sprachen, die von den Neuwelt-Viren der Ta- caribe-Gruppe der Arenaviren hervorgerufen werden; nur ein Fall mit tödli- chem Ausgang einer LCMV-Infektion ist zuverlässig studiert worden, wobei bei einem Patienten post mortem neuronale Bereiche einer viralen Infektion nachgewiesen werden konnten (32).
Krankheit
Bezeichnung: Lymphozytäre Choriomeningitis (abakterielle/aseptische Meningits); im Amerikanischen wird die Krankheit auch Armstrong's disease genannt.
Inkubationszeitzeit: Variabel, zwischen 6 bis 13 Tage.
Symptome: Bei etwa ⅓ der betroffenen Menschen verläuft die Erkrankung symptomlos und bleibt unerkannt; die häufigsten klinischen Manifestationen humaner Infektionen mit LCMV äußern sich in unterschiedlich schweren grippalen Symptomen verbunden mit Fieber, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Muskel- Beschwerden, Übelkeit und Erbrechen, gelegentlich mit Schnupfen und Bronchitis einhergehend (15); recht häufig verläuft die Erkrankung remittie- rend, wobei die zweite Phase durch Symptome einer aseptischen Meningi-
tis gekennzeichnet ist; die Gesamtzeit der Erkrankung ist etwa 1-3 Wo- chen; in der Regel kommt es bei den Patienten zur völligen Genesung (9).
Schwere, Verlauf und Prognose: Durch das Studium der LCMV-infizierten Maus als Modell konnten zwei Verlaufsformen der Infektion eindeutig differenziert werden: 1.
Infektion vor (intrauterin) oder innerhalb von 3 bis 4 Tagen nach der Geburt – dem Zeitpunkt, an dem die Ausbildung (education) des Immunsystems abgeschlossen ist – führt zu einem Trägerstatus, bei der große Mengen an infektiösem Virus (bis zu 108 IU/g Gewebe) lebenslang in allen Organen persistieren und auch ausgeschieden werden; intrauterine Übertragung des Erregers ist die Regel bei der Virusausbreitung unter den Wildmäusen (29);
die Antigene des LCMV werden hierbei vom Immunsystem nicht als Fremd erkannt und dementsprechend toleriert; Mäuse erscheinen über einen län- geren Zeitraum gesund, doch werden Antikörper produziert (sog. Split- Toleranz), die oft in einer chronischen Erkrankung resultieren; dabei kön- nen, abhängig vom Mausstamm, in unterschiedlichen Konzentrationen Im- munkomplexe gebildet werden, die sich in den Nieren-Glomerula ablagern und zum Rückstau harnpflichtiger Stoffe führt (late onset disease) (25); im Gegensatz dazu führt 2. die Infektion der erwachsenen Maus zu einer akuten Erkrankung, die abhängig von Applikations-Ort und Virus-Dosis entweder zur Wiederherstellung oder zum Tod nach 6 Tagen führt (24); ge- legentlich kommt es auch bei adulten Tieren zu einer chronischen Infektion, die aber klar von der unter Punkt 1 beschriebenen persistierenden Form bei juvenilen Mäusen unterschieden werden muss; chronische Infektion tritt in Erscheinung, wenn die erwachsene Maus nicht in der Lage ist, das Virus mit Hilfe des Immunsystems komplett zu eliminieren; das Phänomen scheint besonders beim Armstrong-Virus aufzutreten, da dieser Stamm da- zu tendiert, im Verlauf einer Infektion sowohl in vivo als auch in vitro zu at- tenuieren, um der Attacke des Immunsystems zu entgehen (7, 37); der Me- chanismus der unvollständigen Immunreaktion scheint darin begründet zu sein, dass zytotoxische T-Zellen (cytotoxic T lymphocytes, CTLs) quasi 'er- schöpft' sind, wobei ein Genprodukt exprimiert wird, das PD-1 (pro- grammed death protein-1) genannt wird, während auf der Oberfläche chro- nisch infizierter Zellen das Gegenstück PD-L1 (programmed death-ligand protein1) präsentiert wird; in einer aufsehenerregenden Studie konnte ge- zeigt werden, dass die Hemmung der Interaktion zwischen diesen Kompo- nenten mit Hilfe von spezifischen Antikörpern die Virus-Eliminierung wieder in Gang setzte (4); beim Menschen, einem für LCMV untypischen Wirt, ver- läuft die Krankheit in der Regel asymptomatisch, manchmal aber auch schwerwiegend (in seltenen Fällen mit eindeutiger LCMV-Ätiologie tödlich);
dagegen wurden besonders in neuerer Zeit Fälle von intrauteriner Übertra- gung von Mutter auf das Kind bzw. durch Transplantation infizierter Organe in immunsupprimierte Patienten mit schwerwiegenden bis fatalen Folgen beobachtet (9, 18); eine einmal überstandene akute LCMV-Infektion führt zu einem lebenslangen Schutz, was offensichtlich der Produktion von Ge- dächtnis-Zellen (memory cells) für CTLs zuzuschreiben ist, wie ausgiebige Studien an der LCMV-infizierten Labormaus ergeben haben (11).
Komplikationen/Folgekrankheiten: Nach den ersten grippalen Symptomen kann in der Folgezeit der Verlauf einer LCMV-Infektion schwerwiegend und heftig ver- laufen und bis zu einer Meningitis führen, wobei eine klare Trennungslinie zwischen Meningitis und Meningo-Enzephalitis nicht gezogen werden kann (9, 23, 32).
Pathologie: Beim Menschen relativ wenig bekannt, doch seit den intensiven Studien von Zin-kernagel und Doherty an der LCMV-infizierten Maus weiß man, dass die Elimi-nierung infizierter Zellen in vivo vollständig durch CTLs er-
reicht wird, wobei diesen Immunzellen eine Kombination von Eigen [Gen- Produkte des Haupt-Histokompa-tibilitäts-Komplexes (major histocompati- bility complex, MHC)] und Fremd (z.B. LCMV-Antigen in Form kleiner Pep- tide) angeboten werden muss, um biologisch aktiv zu werden (41); patho- logische Konsequenzen ergeben sich folglich nicht durch das Virus, dessen eigene lytische Aktivität äußerst gering ist, sondern durch das Immunsys- tem, das eine massive Zerstörung infizierter Zellen durch CTLs einleitet (26); die LCMV-infizierte Maus wurde in der Folge zu einem der wertvolls- ten Tiermodelle für immunologische Fragestellungen, die zum Ziel hatten, die verschiedenen Mechanismen der Virus-Eliminierung aufzuklären; aus der Fülle der Publikationen können hier nur einige wenige Literaturstellen exemplarisch und stellvertretend für viele andere bedeutende Arbeiten ge- nannt werden (13, 19, 21, 30, 33, 34).
Diagnose: Während der akuten Fieberphase einer frischen Infektion ist der Nachweis von IU die Methode der Wahl, entweder durch intracraniale Applikation von stufenweise verdünnten Proben von 0,02 ml aus Blut oder Cerebrospinal- Flüssigkeit in ca. 6 Wochen alte Mäuse, was zum Tod der Tiere nach 6 Ta- gen führt und eine direkte Bestimmung des Virus-Titers erlaubt (Letale Do- sis, LD50); beim Vorliegen von attenuierten Varianten oder einer höheren Vermischung mit IP durch Verabreichung einer virulenten Challenge-Dosis 21 Tage nach der intracranialen Primärinfektion (Infektiöse Dosis, ID50);
weniger problematisch (Tierschutz) und gefährlich (Laborunfälle: die meis- ten LCMV-Infektionen bei Laborpersonal/Tierpfleger durch kontaminierte Spritzen bzw. Maus-Biss), ist der Nachweis durch Titration in der Zell-Kultur (L-, BHK- oder Vero-Zellen) und Messung als Plaque-bildende Einheiten (plaque-forming units, PFU); man sollte daran denken, dass der Plaque- Test um den Faktor 10 geringer ausfällt als die Bestimmung von IU in der Maus; noch empfindlicher ist die Polymerase-Ketten-Reaktion (reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR) (3), besonders effizient in Kombination mit einer quantitativen Echtzeit-PCR (Real-Time- quantitative-PCR, q-PCR); allerdings wird mit diesem Test auch nicht infek- tiöses Material wie IP bestimmt; man sollte nicht vergessen, dass bei einer Virus-Bestimmung LCMV stets in einer Mischung unterschiedlicher Partikel vorliegt und die Verhältnisse sehr verschieden sind; genaue Messungen haben eine Ratio von 1:20 (IU/gesamte Partikelzahl) und von 1:4000 (IP/gesamte Partikelzahl) ergeben, wobei die Mengen von letzteren in der Regel ca. 1000- bis 10.000-fach höher als bei IU liegen (25); das bedeutet, die Messwerte der PCR werden etwa zwischen 107 und 108 höher (emp- findlicher) sein als die einer Virus-Titration; zu einem späteren Zeitpunkt der Infektion können auch Antikörper im Serum (in der Regel mit sehr ge- ringem Titer) nachgewiesen werden; bewährt haben sich dafür der indirekte Immun-Fluoreszenz-Test mit Hilfe sog. L(Arm)-Zellen (persistierend mit at- tenuiertem Armstrong-Virus infizierte L-Zellen, die bis zu 100% positiv für NP sind) (7) und der ELISA (enzym-linked immunosorbent assay) unter Verwendung herkömmlicher Kits mit teilweise gereinigtem, durch Deter- gens gespaltenem Virus als Antigen; andere serologische Antikörpernach- weis-Methoden wie der Neutralisations-Test (N-Test) oder die Komple- ment-Bindungs-Reaktion (KBR) sind entweder zu umständlich oder nicht empfindlich genug.
Therapie: Eine spezifisch antivirale Therapie steht nicht zur Verfügung (kein Impf- stoff); in schweren Fällen könnte möglicherweise das Guanosin-Analog Ribavirin hilfreich sein, wenn verlässlichere Daten vorliegen; in vitro war Ribavirin in der Lage, Virus-Replikation zu hemmen.
Prophylaxe (Prävention): Eine Schutzimpfung steht nicht zur Verfügung; im Labor und
Tierstall (Arbeiter und Pfleger): sicherer Umgang mit scharfen und spitzen Gegenständen, Verwendung von Einmalspritzen, Vermeidung von Aeroso- len; Autoklavieren von kontaminiertem Material; im privaten Haushalt: Mäu- sebekämpfung, Übertragung wird eher durch Wildmäuse beobachtet als durch Haustiere (Hamster oder Meerschweinchen); während der Schwan- gerschaft sollte unbedingt ein Kontakt mit Nagetieren vermieden werden, intrauterine Übertragung ist möglich, der Fetus reagiert sehr empfindlich auf eine LCMV-Infektion; besonders gefährdet sind auch immunsupprimier- te Empfänger von kontaminierten Organen, daher empfiehlt sich die vorhe- rige Kontrolle der Spender auf LCMV mit Hilfe der PCR.
Epidemiologie
Übertragungswege und Eintrittspforten: Bei LCMV ist wenig bekannt; mehr weiß man bei Arena-Viren der Tacaribe-Gruppe (z.B. "Argentinisches Haemorrhagisches Fieber" bei Junin-Virus oder "Bolivianisches Hämorrhagisches Fieber" bei Machupo-Virus), bei der große Teile der Landbevölkerung während der Erntezeit durch über Ausscheidungen der Feldmäuse kontaminierte Mate- rialien wie Spreu und Staub auf aerogenem Weg infiziert werden, was in bestimmten Regionen ein großes Problem darstellt (32); entsprechend kann man davon ausgehen, dass die natürliche Quelle der Ansteckung auf aerogenem Weg vorwiegend über Ausscheidungen (Speichel, Urin, Kot) der persistierend infizierten Hausmaus erfolgt, wobei die Schleimhäute von Nase und Mund, die Lunge, aber auch die Schleimhäute der Augen betrof- fen sind; auf ähnliche Weise ist auch das Personal bei der Betreuung von Labormäusen gefährdet; beim Laborpersonal wurde dagegen als häufigste Ansteckung die direkte Übertragung in das Blut durch Unachtsamkeit beo- bachtet (Biss infizierter Mäuse, Verletzung durch kontaminierte Spritze und Skalpell, Versäumnis des Tragens von Schutzkleidung insbesondere Gummi-Handschuhen bei unbemerkten Mini-Läsionen der Hand).
Erregerreservoire: Persistierend bzw. chronisch infizierte Hausmaus.
Inzidenz/Prävalenz: LCMV-Infektion ist weltweit da verbreitet, wo auch die Hausmaus zu finden ist; etwa 1-5% der Menschen scheinen Antikörper gegen LCMV zu tragen, wobei die Dunkelziffer sicher höher ist, da viele Infektionen uner- kannt bleiben bzw. die Serum-Titer häufig gering sind.
Mortalität/Letalität: Auf Grund des Fehlens weitverbreiteter Diagnose-Möglichkeiten existieren keine verlässlichen Patienten-Zahlen; obwohl LCMV als Verur- sacher von Meningitis angesehen wird, manifestiert es sich in weniger als 10% der diagnostizierten Krankheitsfälle neurologisch; noch schwieriger ist es, die Letalität des Virus genauer zu beschreiben, da die Angaben zu be- schriebenen Todesfällen äußerst widersprüchlich sind und die Ursachen häufig durch bakterielle Sekundär-Infektionen kompliziert zu sein scheinen;
seit der Erstbeschreibung des Virus bis heute sind vermutlich nur sehr ver- einzelte Todesfälle dem LCMV zuzuschreiben; völlig anders sieht es bei Patienten aus, deren Immunsystem als Vorbereitung einer anstehenden Organ-Transplantation supprimiert wird, was zur Folge hat, dass sich das Virus ungehindert ausbreiten kann: LCMV-positive Spender verursachten auf diese Weise bei Transplantat-Empfängern schwerwiegende Systemer- krankungen mit hoher Todesrate (18, 39).
Widerstandsfähigkeit – Tenazität
Resistenzen: Relativ empfindlich gegenüber ultraviolettem Licht oder Hitze, Gamma- Strahlen, sauren (unter pH 5) und alkalischen Lösungen (über pH 9), wird aber durch diese Maßnahmen nicht völlig zerstört (bei Erhitzung erst über einen längeren Zeitraum von mindestens 100°C); dagegen leicht inaktivier-
bar durch Detergens (z.B. 2% NP-40 bzw. Triton X-100) und Desinfekti- onsmittel (z.B. 1% Natriumhypochlorit, 70% Äthanol, 2% Glutaraldehyd bzw. Formaldehyd); aber auch die in der Liste aufgeführten Desinfektions- mittel, die z.B. nach den Richtlinien der Deutschen Veterinärmedizinischen Gesellschaft e.V. (DVG) geprüft und als wirksam befunden wurden, erfüllen ihren Zweck.
Arbeits- und Gesundheitsschutz
Gefährdende Tätigkeiten/Expositionssituationen: Labortätigkeiten, Tätigkeiten mit Kontakt zu infizierten Versuchtieren, Tätigkeiten in Tierheimen und Tierhandlungen, Schädlingsbekämpfung, Tätigkeiten in der Landwirtschaft,
Berufsbedingte Erkrankungen/gefährdete Personen und Berufsgruppen: Laborpersonal, Tierpfleger, Reinigungspersonal, Schädlingsbekämpfer, Landwirte
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