Begründungspapier zur Einstufung des Hepatitis-E-Virus (HEV) in Risikogruppe 2 nach Biostoffverordnung
1. Allgemeine Angaben Nomenklatur:
Name: Orthohepevirus A Synonyme: Hepatitis-E-Virus
Trivialbezeichnung: historisch: enterales NonA-, nonB-Hepatitisvirus,
Systematische Stellung [1]:
Ordnung: keiner Ordnung zugeordnet Familie: Hepeviridae
Subfamilie: keiner Subfamilie zugeordnet Gattung (Genus): Orthohepevirus
Art (Spezies): Orthohepevirus A, Hepatitis-E-Virus
Genotypen: Sieben Genotypen bislang bekannt HEV-1 bis HEV-7; Subgenotypen sind in der Literatur beschrieben, jedoch phylogenetisch nicht sauber voneinander abgegrenzt. Stattdessen werden Beispielstämme genannt [2].
Serotyp: nur ein Serotyp
Beispielstämme [1]:
HEV-1 aus Burma Gen Bank Accession Nr. M73218 HEV-2 aus Mexico Gen Bank Accession Nr.M74506 HEV-3 Gen Bank Accession Nr.M74506 HEV-4 Gen Bank Accession Nr.AJ272108
Es gibt einen Internationalen Standard der WHO für HEV-3 RNA mit 250 000 Internationalen Einheiten (IE) per ml, der auch für die anderen HEV-Genotypen geeignet ist [3]. Eine IE entspricht größenordnungsmäßig einem Genomequivalent bzw. einer copy.
Erstbeschreibung: Balayan MS et al. 1983. Evidence for a virus in non-A, non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route [4].
Einstufung:
Legaleinstufung nach EG-Richtlinie 2000/54: Risikogruppe 3(**) Nach BioStoffV in TRBA 462: Risikogruppe 2
Nach GenTSV: Risikogruppe 2
Konsiliarlabor:
Universitätsklinikum Regensburg
Institut für Klinische Mikrobiologie und Hygiene Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg
Ansprechpartner: PD Dr. Jürgen Wenzel Tel.: 0941 944 - 6411
Fax.: 0941 944 – 6402
E-Mail: juergen.wenzel@ukr.de
www.imhr.de/konsiliarlabore-zentren/hepatitis-a-virus-und-hepatitis-e-virus-hav-hev
2. Molekularbiologie, Morphologie und Physiologie [5-12]
Genom:
RNA oder DNA: RNA mit ca. 7200 Basen Einzel-, Doppelstrang: Einzelstrang Polarität: Positiv
Linear/zirkulär: Linear Segmentiert: Nein
Bemerkung:
Das Genom hat die Struktur einer mRNA mit einer methylierten-Cap-Struktur am 5‘ Ende, drei offene Leserahmen (open reading frame, ORF1 bis 3) und einem poly-A-Schwanz am 3‘
Ende. HEV-1 enthält innerhalb des ORF1 noch einen kleinen ORF4, der die Replikation fördert. ORF1 kodiert ein ca. 1700 Aminosäuren langes Nichtstruktur-Protein mit 4 enzymatischen Funktionen: Methyltransferase für die Ausbildung der Cap-Struktur, eine Papain-ähnliche Cystein-Protease mit unbekannter Funktion, eine Helikase zur Unterstützung der Translation und Replikation und eine RNA-abhängige RNA-Polymerase für die Replikation des Genoms und die Transkription der subgenomischen mRNA. Diese kodiert mit ORF 2 das Kapsidprotein von 660 Aminosäuren Länge und mit dem weitgehend überlappenden ORF3 ein kleines Phosphoprotein von 113 bzw. 114 Aminosäuren. Am 5‘
und 3‘ Ende befinden sich nicht kodierende Regionen (untranslated regions UTR), die die Translation, Replikation und Transkription des Genoms regulieren.
Die RNA-Sequenzen der verschieden HEV-Genotypen unterscheiden sich um etwa 25 %.
Morphologie:
Symmetrie des Kapsids: kubisch-symmetrisch, 27-34 nm Durchmesser mit T1 oder T3- Symmetrie sowie klar erkennbaren Erhöhungen (Protrusionen) und Vertiefungen.
Behüllt: Nein
Vermehrung und Replikation:
Zytopathogener Effekt:
Zytopathogener Effekt wird in ausgewählten Zell-Linien beobachtet. Persistierende Infektionen sind möglich.
Initiale Replikation:
Da die Aufnahme des Virus meistens über den Verdauungstrakt erfolgt, ist ein initialer Vermehrungsort außerhalb der Leber, z.B. im Darm denkbar, jedoch nicht zuverlässig nachgewiesen.
Das Virus bindet mutmaßlich mit seinen Protrusionen an die Membran von Hepatozyten und gelangt auf nicht näher bekanntem Weg in das Cytoplasma. Nach Freilegung des Genoms wird dieses in das ORF1 Nichtstrukturprotein translatiert, welches seinerseits Minusstrang- Kopien des Genoms erzeugt. Diese dienen zur Replikation neuer Virusgenome und der
Transkription von subgenomischer mRNA für das Kapsid- und das ORF3-Protein.
Kapsidproteine und Virusgenom assemblieren zum Viruspartikel und werden unter Mitwirkung des ORF-3 Proteins mutmaßlich von einer zellulären Membran umhüllt als Exosom in die Galle aber auch in die Blutbahn ausgeschleust. In der Galle dürfte die Exosomenmembran verloren gehen, sodass HEV in den Faeces nicht umhüllt ist, im Blut sind jedoch Exosomen vorhanden.
Zielzellen:
In vivo: Hepatozyten, daneben Darmzellen und Neuronen [13], Lymphknoten, Plazenta. In vitro: verschiedene Hepatom-Zell-Linien und die Lungenkarzinom-Zell-Linie A549.
Zelluläre Rezeptoren:
Nicht bekannt. HEV kann auch nichthepatische Zell-Linien infizieren.
3. Natürlicher Standort/Wirte [5–12, 14]
Typische geographische Verbreitung:
HEV-1: Weite Regionen Asiens und Afrikas, vereinzelt Lateinamerika HEV-2: Afrika, Mexico
HEV-3: Weltweite Verbreitung
HEV-4: Ostasien und neuerdings Europa HEV-7: Arabien
Hauptwirte: Mensch und viele Säugetierarten.
Wirtsspezifität:
HEV-1 und -2: Diese Genotypen wurden bislang nur beim Menschen gefunden.
HEV-3 und -4: Beide Genotypen werden bei vielen Säugetierarten gefunden und können zwischen den Spezies übertragen werden. Wichtigste Wirte sind Hausschweine, Wildschweine und der Mensch. Auch Kaninchen und Ziege [15] sind wichtige Wirte für HEV- 3. Das etwas entfernter verwandte Kaninchen-Virus kann auch auf den Menschen übertragen werden [16]. HEV-4 wurde in chinesischen Rindern und Kuhmilch gefunden [17], aber auch bei Hunden und Katzen [18].
HEV-5, -6 wurden nur bei Wildschweinen gefunden.
HEV-7 wurde bei Kamelen und bei nur einem menschlichen Patienten mit Immundefizienz gefunden [19].
Empfänglich: Die Empfänglichkeit für eine HEV-3 Infektion scheint bei entsprechender Exposition hoch zu sein, da die Durchseuchung vergleichsweise hoch ist und die Virustiter in den Faeces relativ niedrig sind. Die klinische Manifestationsrate ist jedoch bei gesunden Personen sehr niedrig.
4. Pathogenität [5-13]
Pathogen für:
Die meisten HEV-Infektionen verlaufen asymptomatisch oder sehr leicht. Jedoch gibt es Ausnahmen:
HEV-1 ist hoch-pathogen bei infizierten schwangeren Frauen [20]. Bei HEV-2, -3 und -4 wird keine gehäufte Letalität bei Schwangeren beobachtet.
HEV-3 ist nur für einen sehr kleinen Teil der immunkompetenten Infizierten pathogen bis hin zu letalen Verläufen, sehr häufig aber für immundefiziente Patienten, die eine chronische Hepatitis E entwickeln.
HEV-4 ist eventuell etwas häufiger und stärker pathogen als HEV-3.
Alle HEV-Genotypen können bei Patienten mit vorgeschädigter Leber oder chronischer Hepatitis ein akut-auf-chronisches Leberversagen auslösen.
Pathogenitätsfaktoren/-mechanismen:
Die Pathogenität entsteht durch eine kombinierte Aktivierung von angeborener und adaptiver zellulärer Immunität. Diese führt auch zur Hemmung der Replikation, zur Beseitigung der infizierten Zellen und zur Neutralisation der verbliebenen Viren.
Ausprägung der Pathogenität:
Infektionsdosis:
Im Tierversuch wurde der Infektiositätstiter von HEV-3 in Faeces zu 104,5/g bestimmt, was 106 Genomequivalenten entsprach [21].
HEV im Blutplasma scheint weniger infektiös zu sein, da eine zu 55 % infektiöse Dosis bei Übertragungen auf Blut- oder Plasma-Empfängern 20 000 Internationale Einheiten (IE) HEV RNA enthielt [22].
Krankheit:
Akute Hepatitis E, chronische Hepatitis E Art der Infektion (lokal/systemisch):
Infektion der Leber, Virämie, gelegentlich extrahepatische Infektion, vorwiegend in Nervenzellen.
Inkubationszeit:
Für HEV-1 oder -2 beträgt die Inkubationszeit 15-60 Tage, Median 40 Tage; jedoch kommt es nur bei einer Minderheit zu Symptomen.
Bei HEV-3 oder -4 reicht die Inkubationszeit von 30-90 Tagen je nach Infektionsweg über orale Aufnahme oder auf dem Blutweg.
Symptome:
Schwere, Verlauf und Prognose:
Akute Hepatitis E: Erste Symptome sind unspezifisch: Grippe-ähnliche Symptome, leichtes Fieber; Oberbauchbeschwerden, Appetitlosigkeit, Geschmacks- und Geruchsstörungen können dazu kommen, gelegentlich treten Juckreiz und/oder Gelenkbeschwerden auf. Fast immer berichten Patienten von einer ungewöhnlich starken Müdigkeit und Schwächegefühl, da der Energiestoffwechsel unter Einbeziehung des Glykogens der Leber beeinträchtigt ist.
Bei voll ausgebildeter akuter Hepatitis wird der Ikterus (Gelbsucht) nach einigen Tagen sichtbar, zunächst in den Skleren, dann auf der gesamten Haut, bei zugleich dunkler Verfärbung des Urins und Hellfärbung des Stuhls. Laborchemisch imponieren die stark erhöhten Transaminasen, insbesondere die Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT, engl.
ALT), die aus den geschädigten Hepatozyten freigesetzt wird, sowie hohe Werte des Gallenfarbstoffs Bilirubin, der nicht mehr von der Blutbahn in die Galle transportiert werden kann. Nach einigen Wochen klingen die Krankheitssymptome ab und es kommt bei immunkompetenten Patienten zur vollständigen klinischen Ausheilung mit Immunität gegen Hepatitis E.
Insbesondere bei HEV-3 gibt es sehr häufig subklinische Verläufe ohne Ikterus, die nur durch GPT-Erhöhungen zu erkennen sind.
Besonders gefährlich ist HEV-1 für Schwangere, wo rund 20 % eine klinische Hepatits entwickeln, die ihrerseits zu etwa 20 % tödlich verläuft [20]. Aber auch bei 0,5-4 % der
anderen klinisch erkannten HEV-1-Fälle gibt es sehr schwere Verläufe, die innerhalb von wenigen Tagen zu Leberversagen führen (fulminante Hepatitis) [23]. Hier sind der Ausfall der Produktion von Blutgerinnungsfaktoren und neurologische Symptome aufgrund der nicht mehr funktionierenden Entgiftungsaufgabe, speziell des Ammoniaks, bis zum „Leberkoma“
lebensbedrohlich. Bei den anderen HEV-Genotypen sind fulminante Verläufe seltener. Sehr oft entstehen diese schweren Verläufe bei Patienten mit vorgeschädigter Leber, z.B. bei bestehender chronischer Hepatitis B mit Zirrhose [24].
Komplikationen:
IgM-Antikörper gegen HEV werden bei etwa 5 % der Fälle von Guillain-Barré-Syndrom oder neuralgischer Amyotropie nachgewiesen, und HEV-RNA kann bei einigen Fällen auch im Liquor nachgewiesen werden [25, 26].
Folgekrankheiten (chronisch schädigend):
Eine HEV-3 Infektion kann bei Patienten mit Immundefizienz zur chronischen Hepatitis E führen während dies von den anderen Genotypen nicht bekannt ist. Sowohl Transplantatempfänger als auch Patienten mit immunsuppressiver Therapie oder HIV- Infizierte sind betroffen. Solange die Entzündung nicht ausgeprägt ist, ist die Krankheit oft nur durch erhöhte GPT-Werte erkennbar. Mit fortschreitender Fibrose kommt es zur Zirrhose [24], die bei weitgehendem Umbau des Lebergewebes zu Bindegewebe allmählich zum Leberversagen mit Symptomen wie beim schweren akuten Verlauf führt. Zusätzlich entsteht Hochdruck in der Pfortader, weil die Feinstruktur der Leber zerstört ist und das Pfortaderblut vom Darm kommend nicht mehr regulär abfließen kann.
Pathologie:
Aufgrund der guten serologischen und molekularbiologischen Diagnostik sowie den guten nichtinvasiven Methoden zur Beurteilung der Fibrose hat die histologische Untersuchung von Leberbiopsien stark an Bedeutung verloren. Das histologische Bild entspricht dem bei anderen akuten Hepatitis-Virusinfektionen mit Störung der Leberstruktur und leukozytären Infiltraten. Überraschend ist die Lokalisation des HEV-Kapsidproteins in den Zellkernen von infizierten Hepatozyten. [27].
Therapie: [5-12]
Symptomatisch: Bei schwerem Verlauf Therapie der Gerinnungsstörung und des Leberkomas; Lebertransplantation bei drohendem Leberversagen.
Bei immunsupprimierten Patienten mit chronischer Hepatitis E kann die Reduktion der medikamentösen Immunsuppression zur Heilung beitragen.
Antivirale Therapie:
Ribavirin ist gegen HEV wirksam; es wird bei schwerer akuter und insbesondere bei chronischer Hepatitis E eingesetzt. Nach einer mindestens dreimonatigen Therapie mit 400- 800 mg/d wird bei rund 80 % der Patienten eine bleibende Heilung (sustained viral response, SVR) erreicht. Eine Alternative ist die Therapie mit pegyliertem Interferon alpha. Beide Medikamente können aber nicht in der Schwangerschaft eingesetzt werden und beide sind nicht offiziell für die HEV-Therapie zugelassen (off label use).
Resistenz:
Es gibt Therapieversagen, das mit dem Auftreten von Mutationen im ORF1-Protein verknüpft ist: G1634R, K1838N, D1384G, V1479I, und Y1587F [6].
Prophylaxe (Prävention):
Aktive Immunisierung:
Es wurden zwei aktive Impfstoffe erprobt, die aus gentechnisch hergestelltem HEV-1 Kapsidprotein bestehen. Beide sind in Feldversuchen wirksam gewesen, aber in Deutschland nicht zugelassen oder verfügbar. Der erste Impfstoff der Fa. GSK aus Insektenzellen ging nicht in die Produktion, der zweite aus E. coli Zellen (Hecolin) ist in China zugelassen. Im ersten Jahr nach der Erprobung wurde ein hundertprozentiger Schutz gegen den dort verbreiteten Genotyp HEV-4 gefunden, nach 4-5 Jahren noch eine Schutzrate von 87 % [6, 14].
Passive Immunisierung:
Es gibt keine Daten hierzu.
Chemoprophylaxe:
Es gibt keine Daten hierzu.
Hygienemaßnahmen:
HEV-1 und -2 werden vorwiegend durch fäkal verunreinigtes Wasser oder verschmutzte Lebensmittel übertragen. Daher sind hier die Sanierung der Wasserversorgung [28, 29] und die allgemeine Hygiene vorrangig.
HEV-3 und -4 werden in Europa und Nordamerika fast ausschließlich von Schweinen eventuell auch von anderen Haustieren (Kaninchen) über unzureichend erhitzte Lebensmittel, speziell Leber, auf den Menschen übertragen. Aber auch Personen, die kein Fleisch essen, zeigen eine erhebliche Durchseuchung [30]. Die Sanierung der Schweineställe und anderer Orte der Massentierhaltung ist eine anzustrebende Lösung.
Vektorkontrolle: Vektoren sind nicht bekannt.
Diagnose/Identifizierung:
klinisch:
Nur eine kleine Minderheit der Infizierten entwickelt klinische Symptome. Laborchemisch ist die Bestimmung der GPT wesentlich.
Erregernachweis:
Zellkulturelle Isolierung:
Anzucht aus Primärisolaten ist mit einigen ausgewählten Zell-Linien möglich. Häufig werden die Lungenkarzinom-Zell-Linie A549 und die Hepatomzell-Linie PLC/PRF/5 verwendet.
Anzucht ist sowohl aus Faeces als auch aus Serum möglich, aus letzterem auch in Gegenwart von Anti-HEV Antikörpern. Die Sensitivität ist jedoch nicht sehr hoch und erfordert 2x104 Genomequivalente HEV RNA pro Kultur um eine Vermehrung nachzuweisen [31]. Eine effizientere Vermehrung ist mit Subklonen dieser Zellen und speziellen HEV- Isolaten möglich [32].
Antigennachweis:
Möglich in Serum oder Stuhl ab etwa 1 Woche vor Ausbruch der Krankheit, ist jedoch wenig empfindlich bei asymptomatischem Verlauf [33].
Nukleinsäurenachweis:
Nachweis der HEV RNA mittels PCR. Methode der Wahl. Wird 1 - 2 Wochen vor Ausbruch der Krankheit positiv, bleibt im Blut während der akuten Phase 2 - 4 Wochen nachweisbar, im Stuhl 6 - 8 Wochen, bei chronischer Hepatitis E dauerhaft [5-12].
Antikörpernachweis:
Anti-HEV-IgM ist ein guter Marker der akuten Infektion, kann jedoch bei immundefizienten Patienten ausbleiben. Die verfügbaren Tests haben in etwa vergleichbare Spezifität und Sensitivität [34].
Die Anti-HEV-IgG Antikörper treten bei Ausheilung schon während der akuten Phase auf und sind in vitro für HEV aus Stuhl neutralisierend. Für die Messung der Durchseuchung mit HEV ist das Anti-HEV-IgG weniger geeignet, da die Titer mit der Zeit abfallen und die Mehrzahl der verfügbaren Tests zu unempfindlich ist [35, 36]. Ein positiver Befund zeigt bei immunkompetenten Personen Schutz gegen HEV- Erkrankung, nicht aber zuverlässigen Schutz gegen Re-Infektion an [36]. Es gibt ein Internationales Standardpräparat der WHO für humanes Anti-HEV-1 IgG mit 50 IE/ml [37]. Gute Tests weisen <1 IE/ml jeglichen Genotyps nach [34].
5. Übertragungsmodi und Eintrittspforten Übertragungsweg: Horizontal/vertikal
Eine vertikale Übertragung ist bei Hepatitis-E-Erkrankung der Schwangeren möglich und führt oft zu Tod oder Schädigung des Föten [20].
Weitaus vorherrschend ist jedoch die horizontale Übertragung über den Genuss von kontaminiertem Trinkwasser (HEV-1, -2) oder von infiziertem bzw. kontaminierten tierischen Lebensmitteln, besonders häufig vom Schwein, die nicht hinreichend erhitzt sind. Auch Rinder können infiziert sein und die Milch kann HEV enthalten [17], jedoch sind Übertragungen hierdurch nicht bekannt. Auch pflanzliche Lebensmittel oder Muscheln [38]
können durch HEV aus Abwasser kontaminiert werden und zur Übertragung führen.
Die Infektion durch Blutprodukte ist nicht ganz selten. Im Hämovigilanzbericht des PEI wurden für 2015 zehn Verdachtsfälle von HEV-Übertragungen genannt von denen fünf bestätigt werden konnten [39]. Ein größerer Teil dieser Infektionen bleibt asymptomatisch sofern der Empfänger immunkompetent ist [10].
Eine Übertragung von Mensch zu Mensch, durch Schmierinfektion oder kleine Verletzungen ist dagegen für alle HEV-Genotypen selten.
Eintrittspforte in den Körper:
Wichtigste Eintrittspforte ist der Verdauungskanal. Die Infektion kann aber auch über die Blutbahn erfolgen oder durch Organtransplantation. Aerosole sind kein bekannter Übertragungsweg.
6. Epidemiologie
Geographische Verbreitung:
HEV-1: Weite Regionen Asiens und Afrikas, vereinzelt Lateinamerika HEV-2: Afrika, Mexico
HEV-3: Weltweite Verbreitung
HEV-4: Ostasien und neuerdings Europa HEV-7: Arabien
Erregerreservoir:
HEV-1 und -2 wurden bislang nur beim Menschen gefunden, obwohl diese Viren auf Primaten übertragen werden können.
HEV-3 und -4: Beide Genotypen werden bei vielen Säugetierarten gefunden und können zwischen den Spezies übertragen werden. Wichtigste Wirte sind Hausschweine, Wildschweine und der Mensch. Auch Kaninchen und Ziege sind wichtige Wirte für HEV-3.
HEV-4 wurde bei Rindern in China gefunden. HEV-7 ist bei Kamelen in Arabien verbreitet und kann auf den Menschen übertragen werden. Im Prinzip kommen alle Säugetiere als mögliche Wirte in Frage. Die HEV-Typen anderer Wirbeltiere sind sehr wahrscheinlich für den Menschen nicht infektiös.
Zooanthroponose:
HEV-1 und -2 sind auf den Menschen beschränkt. Experimentelle Infektionen auf Affen (Schimpansen, Cynomolgus) sind möglich.
HEV-3 und -4 rufen Zooanthroponosen hervor. Übertragungen von Mensch zu Mensch außer durch Blut- oder Organspenden sind kaum belegt, Übertragungen zwischen Schweinen durch direkten Kontakt sind häufig, jedoch erkranken die Schweine nicht [39].
Inzidenz
HEV-1 und -2 treten in Endemiegebieten sowohl in Form von größeren Ausbrüchen durch verschmutztes Trinkwasser als auch sporadisch auf. HEV-3 tritt pandemisch in Schweinen auf mit sporadischen Übertragungen auf den Menschen [5-12].
Die HEV-Infektion ist seit 2001 in Deutschland meldepflichtig. Bis 2010 lag die Zahl der Meldungen um oder unter 100 pro Jahr und wurde vorwiegend mit Reisen in Endemiegebiete in Verbindung gebracht. Danach stiegen die Meldezahlen quasi exponentiell bis auf 1982 Fälle (2,5 pro 100 000 Personen) im Jahr 2016 an, wobei die Mehrzahl nunmehr autochthon ist [11, 40]. Es kann nicht sicher unterschieden werden, ob dieser drastische Anstieg einer verstärkten Wahrnehmung und intensiveren Diagnostik, oder den nach 2015 den geänderten Falldefinitionen oder einer tatsächlich starken Zunahme geschuldet ist. Wahrscheinlich ist der erste Faktor am wichtigsten. Schon 2011 wurden innerhalb von 3 Monaten unter 16125 Blutspendern 13 frisch mit HEV Infizierte asymptomatische Spender durch HEV-RNA Testung mittels Minipool-PCR-Testung gefunden [41] was einer jährlichen Inzidenz von 0,24 % entspricht. In ungefährer Übereinstimmung damit wurde anhand von Anti-HEV Serokonversionen eine jährliche Inzidenz von 0,35 % bei Blutspendern ermittelt [10].
Weltweit wird laut WHO (Stand Juni 2016) geschätzt, dass es zu 20 Millionen HEV- Infektionen pro Jahr kommt, von denen 3,3 Millionen symptomatisch verlaufen und 56 600 sogar tödlich [8] (andere Berichte nennen sogar 70 000 Todesfälle jährlich). Die meisten Fälle gibt es in Ost- und Südasien. Die Zuordnung zu den Genotypen ist nicht ganz eindeutig, die Mehrzahl der klinischen Fälle in hochendemischen Gebieten wird von HEV-1 verursacht.
Prävalenz:
Die Durchseuchung ist schwierig zu bestimmen, da der Nachweis des Anti-HEV-IgGs in vielen Studien offensichtlich zu unempfindlich war. Eine hohe Seroprävalenz gab es in mehreren Studien aus Ägypten mit bis 47 % positiven Befunden bei gesunden Probanden. In China wurden in 6 Studien an gesunden Personen Werte zwischen 10 und 40 % gefunden [14].
Die Durchseuchung nimmt weltweit mit dem Alter stetig zu. In Deutschland wurde die Seroprävalenz im Rahmen des Deutschen Erwachsenen Gesundheitssurveys DEGS1 in den Jahren 2008-2011 zu 16,8 % ermittelt [42], bei einer anderen Studie für das Jahr 2011 mit einem empfindlicheren Test zu 34 % [43]. In der gleichen Arbeit wurde auch ein Kollektiv aus dem Jahr 1996 untersucht, wobei 51 % positiv gefunden wurden. Diese signifikante Abnahme war bei jungen Probanden am ausgeprägtesten. Auch in den USA wurde eine abnehmende Seroprävalenz in der Gesamtbevölkerung beobachtet. Studien in Deutschland oder Europa mit niedrigeren Seroprävalenzen sind möglicherweise mit zu unempfindlichen Tests durchgeführt worden.
Etwa die Hälfte aller Schweine in Deutschland [44] und in vielen anderen europäischen Ländern sind seropositiv [45]. Junge Tiere sind vorübergehend in den Faeces oder der Leber zu geschätzt 40 % HEV RNA positiv.
Mortalität/Letalität:
Eine hohe Mortalität und Letalität von 20 % wird bei HEV-1 infizierten Schwangeren z.B. in Indien beobachtet, speziell im 2. und 3. Trimester [20]. Die gesamte Letalität von HEV-1 und -2 in den Endemiegebieten wird je nach Studie auf 0,2 - 4 % geschätzt [5-12].
HEV verursacht gehäuft akutes Leberversagen bei Patienten mit vorgeschädigter Leber. Bei Patienten mit HBV-assoziierter Leberzirrhose wurde eine Letalität von 21 % gefunden [46].
7. Widerstandsfähigkeit / Tenazität Thermoresistenz:
HEV-3 verliert langsam seine Infektiosität bei Lagerung in flüssigem Zustand, z.B. wird nach 8 Wochen bei Raumtemperatur keine Infektiosität in einer optimierten Zellkultur mehr nachgewiesen. Zwei Minuten bei 70°C beseitigten >3,9 log-Stufen infektiöse Viren [47]. Im Infektionsversuch mit Schweinen wurde ein Erhitzen von Lebensmitteln auf 71°C für 20 Minuten als Bedingung für eine völlige Inaktivierung berichtet [48].
Chemoresistenz:
HEV ist empfindlich gegen Trinkwasserchlorierung [49]. Dies spricht für eine Empfindlichkeit auch gegen andere als Desinfektionsmittel geeignete Oxidantien, z.B. organische Peroxide.
Auch intensive UV-Bestrahlung kann HEV inaktivieren [29]. Detergentien oder Extraktion mit organischen Lösungsmitteln sind nicht wirksam. Insgesamt kann für HEV aufgrund seiner Struktur eine ähnliche Empfindlichkeit für Desinfektionsmittel angenommen werden wie für andere nicht umhüllte kleine RNA-Viren, z.B. Picornaviren. Deswegen sind für eine Händedesinfektion Mittel mit dem Wirkbereich B, sprich einer vollen Viruzidie, zu nutzen.
Dabei ist solchen Mitteln der Vorzug zu geben, die laut Herstellerangaben und eines VAH- Zertifikates ihre Wirkung innerhalb von 30 Sekunden Einwirkzeit erreichen. Für die Flächendesinfektion sind Sauerstoff-abspaltende Desinfektionsmittel (z.B. Perchlor- Verbindungen) zu nutzen. Auch hier sind die Einwirkzeiten entsprechend der Herstellerangaben zu berücksichtigen. Für die Instrumentendesinfektion ist einer
thermischen Desinfektion (bzw. je nach Anwendung der Instrumente auch Sterilisation) bei 121°C und einer Mindesteinwirkzeit von 15 Minuten der Vorzug zu geben.
8. Arbeits- und Gesundheitsschutz Berufsbedingte Erkrankungen:
Hepatitis E ist im Merkblatt 3101 der Berufskrankheitenliste des BMAS [50] unter den von Mensch zu Mensch übertragbaren Infektionskrankheiten aufgeführt und gilt „wenn der Versicherte im Gesundheitsdienst, in der Wohlfahrtspflege oder in einem Laboratorium tätig oder durch eine andere Tätigkeit der Infektionsgefahr in ähnlichem Maße besonders ausgesetzt war.“
Vorkommen:
Besonders gefährdete Berufsgruppen:
Merkblatt 3102 nennt zum größeren Teil zutreffend gefährdete Berufsgruppen:
− landwirtschaftliches Personal,
− veterinärmedizinisches Personal,
− Schlachthofpersonal,
− Beschäftigte
− in Versuchstierhaltungen,
− in der Jagd- und Forstwirtschaft,
− in Tierkörperverwertungsanstalten,
− zoologischen Gärten, Wildgehegen und Zoohandlungen.
− Personen, die beruflichen Umgang mit Fleisch, Milch, Häuten, Fellen, Pelzen, und Knochen von Säugetieren oder mit Muscheln haben.
− Personen mit Kontakt zu infektiösem Material in der Abwasserbeseitigung.
Bemerkung: Eine stärkere Durchseuchung mit HEV von Personen, die vermehrt Kontakt mit Hausschweinen oder Wildtieren hatten, wurde in einigen, aber nicht in allen Studien gefunden [52-55]. Interessant ist eine Studie aus China, die eine signifikante HEV-Belastung von Personal berichtet, das Meeresfrüchte verarbeitet [56]. Dies ist indirekt ein Beleg für die Belastung von Abwasser mit HEV und ein Hinweis darauf, dass Personen, die mit Abwasser speziell aus der Schweinezucht Kontakt haben zum gefährdeten Personenkreis gehören.
Besonders gefährdete Personen:
− Schwangere,
− Personen, die eine immunsuppressive Therapie benötigen,
− anderweitig immundefiziente Personen, z.B. HIV-Infizierte,
− Personen mit vorgeschädigter Leber oder chronischer Hepatitis-B.
Expositionssituationen:
Orale Aufnahme von Fäkalien-verunreinigtem Wasser oder Lebensmitteln. Dazu können auch Muscheln aus HEV-verseuchten Gewässern gehören oder Pflanzen, die mit HEV- haltigem Abwasser gedüngt wurden.
Einatmen von Aerosolen, Schmierinfektion oder Bagatellverletzungen scheinen keine oder keine wesentliche Rolle zu spielen.
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