Begründungspapier zur Einstufung der Hantaviren Khabarovsk Virus und Topografov Virus in Risikogruppe 2 nach Biostoffverordnung

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Begründungspapier zu Einstufung der Hantaviren Khabarovsk und Topografov Virus

Seite 1 Stand April 2015

Begründungspapier zur Einstufung der Hantaviren Khabarovsk Virus und

Topografov Virus in Risikogruppe 2 nach Biostoffverordnung

1. Taxonomie und Morphologie von Hantaviren

Hantaviren werden zur Gruppe der „emerging“ und „re-emerging“ Viren gezählt. In den vergangenen Jahren wurde eine große Zahl „neuer“ Hantaviren entdeckt (Essbauer & Kraut- krämer, 2015). Die beiden zu betrachtenden Viren Khabarovsk Virus und Topografov Virus wurden vor fast 20 Jahren isoliert und beschrieben (Dzagurova et al., 1995; Hörling et al., 1996; Plyusnin et al., 1996; Vapalahti et al., 1999).

Taxonomisch bilden die Hantaviren das Genus Hantavirus in der Familie Bunyaviridae. Das Hantaan Virus (HTNV) ist die Typspezies des Genus Hantavirus (Plyusnin et al., 2011). Es wurde als das ätiologische Agens für ein hämorrhagisches Fieber, das bei über 3000 Solda- ten im Koreakrieg im Jahr 1951 auftrat, erstmals 1978 isoliert (Lee et al., 1978). Historisch gesehen gibt es viele Beschreibungen von ähnlichen Krankheitsbildern seit Jahrhunderten in Asien oder in Europa beispielsweise aus dem ersten und zweiten Weltkrieg (Stuhlfault, 1943;

siehe in Zusammenfassung in Cameron, 2001).

Die einzustufenden Viren Khabarovsk Virus (KHAV) und Topografov Virus (TOPV) werden taxonomisch den Hantaviren zugeordnet (Plyusnin et al. 2011). Nach Maes et al., 2009 erfüllen KHAV und TOPV die Kriterien, um als jeweils eigene Linie in der Hantavirus-Spezies Khabarovsk Virus betrachtet zu werden (siehe ausführlich in Kapitel 1.6). Tabelle 1 zeigt die derzeit gültige taxonomische Eingruppierung für KHAV und TOPV.

Tabelle 1: Taxonomische Eingruppierung von Khabarovsk und Topografov Virus -ss RNA Viren

Familie Bunyaviridae

Genus (Gattung) Hantavirus

Spezies (Art) Khabarovsk Virus

Linie Linie A, Khabarovsk Virus

Stämme^# MF-43*

Linie Linie B, Topografov Virus

Stämme^# Ls136v(V5)*

* MF: Microtus fortis; Ls: Lemmus sibiricus

# eine ausführliche Liste der bislang beschriebenen Stämme mit den Referenzen findet sich in Tabelle 2

Hantaviren haben behüllte sphärische Virionen, mit einem Durchmesser zwischen 70 und 150 nm. In der Virushülle sind die viralen Hüllproteine Gn (G1) und Gc (G2). Im Virion sind drei Genomsegmente, die mit dem Nukleokapsidprotein (N-Protein) und der RNA-abhängigen RNA-Polymerase assoziiert sind. Das negativ orientierte RNA-Virusgenom ist etwa 11500- 14000 Nukleotide lang. Die Genomsegmente werden nach ihrer Größe als S-(small), M- (medium) und L-(large) Segment bezeichnet. Das S-Segment kodiert das N-Protein und trägt bei einigen Hantaviren einen weiteren, überlappenden Leserahmen, der für ein Nichtstrukturprotein (NSs) kodiert (Plyusnin, 2002; Plyusnin et al., 2001, 2011). Das M-Seg- ment kodiert einen Glykoproteinvorläufer, der kotranslational in die Hüllproteine Gn und Gc gespalten wird. Die RNA-abhängige RNA-Polymerase ist im L-Segment kodiert und besitzt Replikase- und Transkriptasefunktion (Schmaljohn et al., 1985; Plyusnin et al. 2011).

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Seite 2 Stand April 2015 2. Reservoirtiere von Hantaviren

Die natürlichen Wirte von Hantaviren sind zumeist Nagetiere der Familien Muridae (echte Mäuse) und Cricetidae (Wühler). In den vergangenen Jahren ist eine große Zahl von neuen Hantaviren in verschiedenen Insektenfresser-Arten beschrieben worden. Die sind beispielsweise Hantaviren bei Spitzmäusen (Familie Soricidae) und Maulwürfen (Familie Talpidae).

Kürzlich sind auch in verschiedenen Fledermausarten in Afrika, Asien und Amerika neue Hantaviren berichtet worden (siehe Zusammenfassung in Essbauer & Krautkrämer, 2015).

Zu Hantaviren in Nagetieren gibt es bislang am meisten veröffentlichte Daten und zumeist ist jede Hantavirus-Art nur mit einer Nagetierart assoziiert. In den vergangenen Jahren wurden immer wieder Hinweise auf Nachweise von Hantaviren auch in zumeist nahe verwandten Nagetierarten beschrieben (Klingström et al., 2002; Weidman et al., 2005; Schlegel et al. 2009, 2012; Schmidt-Chanasit et al., 2010; Ulrich et al., 2013). Die aktuellen Kriterien zur Identifikation eines Reservoirs ergeben sich aus dem mehrfachen Nachweis eines Hantavirus in einer Säugetierart bei gleichzeitiger Abwesenheit (oder geringerer Häufigkeit) des Nachweises in sympatrisch vorkommenden Arten (Hjelle und Yates, 2001). Hantaviren zeigen (zumeist) eine Ko-Evolution und Ko-Artenbildung mit bestimmten Nagetierspezies. Phy- logenetische Analysen der Insektenfresser- und Fledermausassoziierten Viren verstärken die Vermutung, dass neben einer Virus-Wirt-Koevolution auch Wirtswechsel-Ereignisse in der Evolution von Hantaviren eine große Rolle gespielt haben (Kang et al., 2011).

Hantaviren sind generell sehr schwierig zu isolieren. Zumeist gelingt dies am ehesten aus den Reservoirtieren. Standardzelllinie sind Vero E6 Zellkulturen oder Anlegen primärer Zell- kulturen aus dem jeweiligen Wirtstier. Die Erreger verursachen keine zytopathischen Effekte in den Zellkulturen und die Isolierung gelingt zumeist nur über mehrfache (6 bis 10-fache) Blindpassagen und Nachweis des Anzuchterfolges mittels Echt-Zeit RT-PCR oder Immun- fluoreszens. Tierversuche in den jeweiligen Reservoirtier-Spezies dienen oftmals der Ver- mehrung und Anzucht von Hantaviren (Lee et al., 1978; Kitamura et al., 1983; Lundkvist et al., 1997; Stoltz et al., 2011; Klempa et al., 2012; Eckerle et al., 2014). Von KHAV und TOPV gibt es nur wenige beschrieben Isolate (siehe Tabelle 2).

2.1 Zum Wirtsspektrum von Khabarovsk und Topografov Virus

Am Eurasischen Kontinent wurden eine Reihe von Wühlmaus (Unterfamilie Arvicolinae; Fa- milie Cricetidae)-assoziierten Hantaviren beschrieben. Zu diesen zählen beispielsweise die Viren in Feldmaus (Microtus arvalis, Tula Virus, TULV, auch in anderen Arvicolinae wie Schermaus, Arvicola amphibius, Erdmaus, Microtus agrestis beschrieben), Rötelmaus (My- odes glareolus; Puumala Virus, PUUV), Koreanischer rot-rückigen Maus (Myodes regulus, Muju Virus) oder Schilfwühlmaus (Microtus fortis, Vladivostok Virus, VLAV) (Gligic et al., 1989; Kariwa et al., 1999; Song et al., 2007; Schmidt-Chanasit et al., 2010; Schlegel et al., 2012;). Zu diesen Wühlmaus (Arvicolinae)-assoziierten Hantaviren zählen auch Khabarovsk Virus und Topografov Virus (Hörling et al., 1996; Vapalahti et al., 1999; Wang et al., 2014).

Khabarovsk Virus wurde in der Publikation von Hörling et al., 1996; Dzagurova et al., 1995 erstmals charakterisiert. Es wurde ursprünglich aus Schilfwühlmäusen (Microtus fortis), die in der Khabarovsk Region, fernöstliches Russland, 1989/1990 gefangen wurden, isoliert. Mög- licherweise besitzt das KHAV einen größeren Wirtsbereich bzw. ist Microtus fortis nicht der eigentliche Reservoirwirt, da in M. fortis weitere Hantaviren wie VLAV (Kariwa et al., 1999) oder die phylogenetisch zum VLAV-Cluster gehörenden Fusong und Shenyang Viren be-

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Seite 3 Stand April 2015 schrieben wurden (Zou et al., 2008a, b). KHAV wurde dann in Maximowicz's Wühlmäusen (Microtus maximowiczii) aus China (2002-06) isoliert und zudem 2011 molekularbiologisch in diesem Wirt nachgewiesen (Zou et al., 2008a; Wang et al., 2014). Ob es sich dabei bei den Funden von KHAV in M. fortis um sogenannte Spillover-Infektionen handelt ist nicht eindeutig geklärt (Klingström et al., 2002; Ulrich et al., 2013). Zusammenfassend ist festzustellen, dass weitere systematische Studien zur Prüfung der Wirtsassoziation von KHAV fehlen.

Ein Erstbericht von Hantavirus-Antigenen in Lemmingen (Lemmus sibiricus, Dicrostonyx tor- quatus) stammt von Untersuchungen dieser im arktischen Sibirien (Tyumen Provinz, Russ- land) zwischen 1985 und 1989 (Miasnikov et al., 1992). Topografov Virus wurde während einer Schwedisch-Russischen Tundra-Ökologieexpedition entlang der sibirischen Küste (1994) dann aus Lebern von Lemmingen (Lemmus sibiricus) isoliert. In 6 von 61 Proben aus zwei Fangorten in der Taimyregion (Russland) wurde TOPV dabei nachgewiesen (Plyusnin et al., 1996; Vapalahti et al., 1999). Weitere 577 Lemminge aus Fennoskandinavien und der russischen Arktis wurden erfolglos auf TOPV untersucht. Diese Ergebnisse weisen auf eine sehr niedrige Prävalenz von TOPV (zumindest in den Untersuchungsjahren) in den Reser- voirtieren hin (Vapalahti et al., 1999).

2.2 Geographische Verbreitung der Wirte von Khabarovsk und Topografov Virus Im Folgenden wird die Verbreitung der Wirte von Khabarovsk und Topografov Virus darge- stellt. Zusammengefasst streckt sich diese auf arktische Regionen Russlands bis nach China.

Die Schilfwühlmaus (Microtus fortis Büchner, 1989), aus der KHAV erstmals isoliert wurde (Hörling et al., 1996; Dzagurova et al., 1995), kommt in Russland im südöstlichen Sibirien in den Tiefebenen Transbaikaliens (Dahurien) und der Amur Region, südlich davon im östli- chen und Zentralchina, auf der russischen Sachalin Insel und der Koreanischen Halbinsel vor (Wilson & Reeder, 2005).

Die Maximowicz's Wühlmaus (Microtus maximowiczii Schrenk, 1859), aus der KHAV eben- falls isoliert wurde (Zou et al., 2008a; Wang et al., 2014), ist in Russland an östlichen Ufern des Baikalsees, in der oberen Amurregion und an der Mündung des Omutnayafluss, in der Ostmongolei und im Nordosten Chinas nachgewiesen worden (Wilson & Reeder, 2005).

Der sibirische (braune) Lemming (Lemmus sibiricus Kerr, 1792), aus dem TOPV isoliert wurde (Plyusnin et al., 1996; Vapalahti et al., 1999) kommt in Russland in palearktischen Tundra-Landschaften, von der Arkhangelregion bis an die östliche Grenze des Weißmeeres, in Westrussland und ostwärts zur westlichen Grenze des Lenaflusses vor (Wilson & Reeder, 2005). Der sibirische Lemming ist nah verwandt zum Berglemming (Lemmus lemmus Linaeus, 1758) der in Fennoskandinavien verbreitet und für den Massenwanderungen beschrieben wurden (Hentonnen & Kaikusalo, 1993; Wilson & Reeder, 2005).

In Tabelle 2 findet sich eine Zusammenfassung aller bislang in der Literatur beschriebenen Stämme von Khabarovsk und Topografov Virus.

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Begründungspapier zu Einstufung der Hantaviren Khabarovsk und Topografov Virus Seite 4 Stand April 2015 Tabelle 2: Übersicht über in der Literatur beschriebenen Khabarovsk und Topografov Viren

Khabarovsk Virus Stämme

Isolat beschrieben

Wirt (lateinischer Speziesname)

Wirt (deutscher

Speziesname) Geographischer Ursprung Jahr Referenz MF-43 ja Microtus (M.) fortis Schilfwühlmaus Russland (Khabarovsk Region) 1989 Hörling et al., 1996;

Dzagurova et al., 1995;

Dekonenko et al., 1996 MF-113 ja M. fortis Schilfwühlmaus Russland (Khabarovsk Region) 1990 Hörling et al., 1996;

Dzagurova et al., 1995;

Dekonenko et al., 1996 MF-166 unbekannt M. fortis Schilfwühlmaus Russland (Khabarovsk Region) 1991 Dzagurova et al., 1995 MF-231 unbekannt M. fortis Schilfwühlmaus Russland (Khabarovsk Region) 1991 Dzagurova et al., 1995 Dekonenko et al., 1996 MF-233 unbekannt M. fortis Schilfwühlmaus Russland (Khabarovsk Region) 1991 Dzagurova et al., 1995 MF-252 unbekannt M. fortis Schilfwühlmaus Russland (Khabarovsk Region) 1991 Dzagurova et al., 1995

MF605 unbekannt M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus Russland (Amurk Region) 2002 Yashinen unpub.

Yakeshi-Mm-182 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2002-

2006 Zou et al., 2008a Yakeshi-Mm-31 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2002-

2006 Zou et al., 2008a Yakeshi-Mm-59 ja M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2002-

2006 Zou et al., 2008a Fuyuan-Mm-152 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2011 Wang et al., 2014 Fuyuan-Mm-164 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2011 Wang et al., 2014 Fuyuan-Mm-167 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2011 Wang et al., 2014 Fuyuan-Mm-216 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2011 Wang et al., 2014

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Begründungspapier zu Einstufung der Hantaviren Khabarovsk und Topografov Virus Seite 5 Stand April 2015 Khabarovsk

Virus Stämme

Wirt (deutscher

Speziesname) Geographischer Ursprung Jahr Referenz Fuyuan-Mm-217 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2011 Wang et al., 2014 Fuyuan-Mm-228 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2011 Wang et al., 2014 Fuyuan-Mm-233 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2011 Wang et al., 2014 Fuyuan-Mm-250 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2011 Wang et al., 2014 Fuyuan-Mm-252 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2011 Wang et al., 2014 Fuyuan-Mm-254 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2011 Wang et al., 2014 Fuyuan-Mm-312 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2011 Wang et al., 2014 Fuyuan-Mm-252 nein M. maximowiczii Maximowicz's Wühlmaus China (Innere Mongolei) 2011 Wang et al., 2014

Topografov Virus Sämme

Wirt (deutscher

Speziesname) Land Jahr Referenz

Ls136V ja Lemmus sibiricus sibirische (brauner) Russland (Topografov Fluss auf 1994 Plyusnin et al., 1996;

Lemming Taymyr Halbinsel, Sibirien) Vapalahti et al., 1999 Ls137V nein Lemmus sibiricus sibirische (brauner) Russland (Topografov Fluss auf 1994 Vapalahti et al., 1999

Lemming Taymyr Halbinsel, Sibirien)

Ls29V nein Lemmus sibiricus sibirische (brauner) Russland (Topografov Fluss auf 1994 Vapalahti et al., 1999 Lemming Taymyr Halbinsel, Sibirien)

Taimyr LS-1 unbekannt Lemmus sibiricus sibirische (brauner) Lemming

Russland (Taimyr Halbinsel, Sibirien)

1995* Dekonenko et al., 1996 Taimyr LS-2 unbekannt Lemmus sibiricus sibirische (brauner)

Lemming

Russland (Taimyr Halbinsel, Sibirien)

1995* Dekonenko et al., 1996

*, ohne genauere Angabe, eventuell handelt es sich hier auch um die Lemminge aus Plyusin et al., 1996 und Vapalahti et al., 1999

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Seite 6 Stand April 2015 3. Hantavirusinfektionen beim Menschen

3.1 Übertragung von Hantaviren

Hantaviren werden auf den Menschen indirekt durch Einatmen von virushaltigen Aerosolen oder durch kontaminierten Urin oder Faeces der Reservoirtiere übertragen. Neben dieser indirekten Übertragung können Hantaviren in seltenen Fällen auch durch Biss auf den Men- schen übertragen werden. Für wenige südamerikanische Hantaviren wurde eine direkte Übertragung von Mensch zu Mensch nachgewiesen. Der Mensch stellt für Hantaviren einen Fehlwirt dar (Plyusnin et al., 2001, 2011; Ulrich et al., 2013).

3.2 Klinische Manifestationen von Hantavirus-Infektionen

Das klinische Bild einer Hantavirus-Infektion ist abhängig vom Virustyp. Hoch pathogene Viren sind z. B. HTNV, Dobrava Virus (DOBV) und Sin Nombre Virus (SNV). Ein Hantavirus mit geringer Pathogenität, d.h. milden Manifestationen und geringer Letalität (<1%) ist z. B.

PUUV. Nur ca. 5–10 % der Infektionen werden klinisch manifest. Zudem gibt es Hantaviren, die nur ein geringes Potenzial haben, Menschen überhaupt zu infizieren wie TULV. Die Pa- thogenese der Hantavirus-Infektion ist unzureichend erforscht. Bei der natürlichen Infektion weisen Hantaviren eine Organaffinität zur Lunge und Niere auf. Die beiden Erkrankungsbilder sind das Hantavirus-Lungensyndrom (HPS, Hantavirus Cardiopulmonales Syndrom) und das hämorrhagisches Fieber mit Renalem Syndrom (HFRS, Nephropathia epidemica, Ko- reanisches Hämorrhagisches Fieber). Ersteres wird durch Muridae (echte Mäuse) der neuen Welt übertragen wird und die Letalität ist bei etwa 40–50%. Prototyp ist SNV (Schmaljohn et al., 1985; Plyusnin et al., 2001, 2011; Zöller & Essbauer, 2011).

Das in Europa und Asien verbreitete HFRS wird beispielsweise durch HTNV, PUUV und DOBV hervorgerufen. Die klinischen Manifestationen des HFRS beginnen meist abrupt mit hohem Fieber, gefolgt von unspezifischen Allgemeinsymptomen (z.B. Schüttelfrost, Konjunk- tivitis, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen). Diese werden begleitet durch Anstieg der Retentionswerte. Im Vordergrund der Symptomatik stehen dann renale Manifestationen (Oligurie, ggf. dialysepflichtige Niereninsuffizienz). Beim schweren HFRS folgt eine hypoten- sive oder Schockphase. Extrarenale Manifestationen des HFRS können in Form einer Hepa- titis, Myokarditis oder ZNS-Beteiligung auftreten (Schmaljohn et al., 1985; Plyusnin et al., 2001, 2011; Zöller & Essbauer, 2011).

3.3 Serologische Untersuchungen von Hantavirus-Antikörpern

HFRS-Patienten entwickeln schon sehr früh nach Infektionsbeginn virusspezifische Antikör- per (IgM, IgG), die hauptsächlich gegen das N-Protein gerichtet sind. IgG persistiert über Jahre, wahrscheinlich sogar lebenslang, wobei dies für einzelne Viren nicht im Detail untersucht ist. Neutralisierende Antikörper gegen virale Glykoproteine Gn und Gc werden erst in der Rekonvaleszenzphase nachweisbar. Eine natürliche Infektion hinterlässt dadurch eine homologe (serotypspezifische) Immunität (Niklasson et al., 1991; Plyusnin et al., 2001; Zöller

& Essbauer, 2011).

Der Nachweis von akuten Hantavirus-Infektionen basiert in der Routinediagnostik auf serologischen Testverfahren, wie ELISA, Immunfluoreszens und Immunoblottest, die nicht in der Lage sind, zwischen den potenziell krankheitsauslösenden Hantaviren zu unterscheiden (Ul- rich et al., 2004). Versuche mit homologen und heterologen Seren oder verschiedenen monoklonalen Antikörpern (mAK) serologische Hantavirus-Typen zu unterscheiden ist nur be-

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Seite 7 Stand April 2015 dingt möglich. Neutralisationteste sind die Teste der Wahl, um Viren serologisch zu unterscheiden. Für Hantaviren wurde der Fokus-Reduktions-Neutralisation-Test (FRNT) entwickelt, um die verschiedenen Hantavirus-Spezies zu differenzieren. Durch Endpunktitration werden hierbei neutralisierende Antikörper ermittelt (Niklasson et al., 1991).

3.4 Zur serologische Kreuzreaktivität von Khabarovsk und Topografov Virus

Eine erste Erwähnung von KHAV erfolgte in einer Publikation zu in Russland hergestellten monoklonalen Antikörpern (Lukashevich et al., 1988). Mit verschiedenen monoklonalen Anti- körpern konnten KHAV von PUUV, HTNV, DOBV, VLAV und Prospect Hill Virus (PHV) unterschieden werden und in zwei Subgruppen differenziert werden (Subgrupppe 1: Stamm KHAV MF-43; Subgruppe 2: KHAV MF-113, MF-166, MF-231, MF-233, MF-252). Bei Ver- wendung verschiedener monoklonaler Antikörper (anti Gn-, anti Gc-, Anti N- Antikörper) in der Immunfluoreszens war KHAV den Stämmen PUUV und PHV antigentisch am nächsten (Dzagurova et al., 1995; Hörling et al., 1996; Salonen et al., 1998). Kreuzprotektion von TOPV, PUUV, Andes Virus und DOBV in mit N-Proteinen als Antigen immunisierten Mäusen wurde im Detail untersucht. Eine 100%ige Kreuzprotektion gab es zwischen PUUV und TOPV (de Carvalho Nicacio et al., 2002). Im kreuzweisen FRNT zeigte KHAV Stamm MF43 mindestens vier- bis achtfach unterschiedliche Titer zu PUUV, PHV und HTNV. Somit stellt KHAV einen neuen serologischen Hantavirus-Subtyp dar (Hörling et al., 1996).

Im kreuzweisen FRNT ergaben sich für TOPV mindestens vierfach höhere Titer mit verschiedenen Hantavirus-Antiseren, mit Ausnahme des KHAV, zu dem nur ein zweifacher Ti- terunterschied festgestellt wurde (Vapalahti et al., 1999).

Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Gruppe aus KHAV und TOPV serologisch eine eigenen Serotyp der Hantaviren darstellt, der den Serotypen PUUV und PHV, beide Erreger von mildem HFRS, nahe steht.

3.5 Kein Nachweis von Khabarovsk Virus Infektionen im Menschen

Im fernöstlichen Russland, in Regionen in denen KHAV erstmals aus M. fortis isoliert wurde, tritt HFRS in hoher Inzidenz (1,9/100.000) auf. Dort werden jährlich etwa 100–200 HFRS Fälle berichtet (Garanina et al., 2009). Die Hantavirus-Seroprävalenz (ohne Typbestimmung) in der Khabarovsk und in der Nähe gelegenen Regionen ist etwa 2,4% (Ivanov et al., 1996;

Garanina et al., 2009). Mehrere Studien wurden unternommen, um KHAV-Infektionen von Menschen in dieser Region nachzuweisen. Untersuchungen von Patienten mit HFRS aus der Khabarovsk Region aus den Jahren 1996-1999 ergab keine eindeutigen serologischen Nachweise von KHAV Antikörpern und keinen Virusnachweis mittels RT-PCR. Es wurden dabei Antikörper gegen HTNV-ähnliche Hantaviren serologisch gezeigt (Yashina et al., 2000;

Miyamoto et al., 2003). In Seren von 100 Akut-HFRS-Patienten aus der Khabarovsk Region wurde RNA von HNTV, Amur Virus und Fernöstlichem Virus detektiert, aber kein KHAV (Ka- riwa et al., 2007). Retrospektive Untersuchungen von 67 HFRS Patienten aus den Jahren 1965 bis 2002 aus der Khabarovsk und Primorsky Region in Russland zeigten neutralisierende Antikörper gegen Seoul Virus, HTNV und Amur Virus (Kariwa et al., 2012).

In China ist eine Erkrankung an HFRS in Patienten weit verbreitet, mit über 1,5 Millionen aufgetretenen Erkrankungsfällen zwischen 1950 und 2007 (Zou et al., 2008c; Zhang et al., 2010). Es gibt eine Vielzahl von Studien in Reservoirtieren, Akutpatienten und retrospektive serologische Untersuchungen zu in China zirkulierenden Hantaviren. In etlichen Provinzen und Städten wurden HFRS-Patienten untersucht und Daten publiziert, auch aus der inneren

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Seite 8 Stand April 2015 Mongolei, der Region in der KHAV in M. maximowiczii nachgewiesen wurde. Bislang wurde dort nur HTNV und Seoul Virus mit verschiedenenen Subtypen in humanen Proben nachgewiesen (Li et al., 2012; Zou et al., 2008c; Zhang et al., 2009, 2010; Wang et al., 2013).

Auch aus anderen geographischen Regionen gibt es keine Daten zu KHAV im Menschen.

Zusammenfassend ist anhand Recherche der aktuell verfügbaren Literatur festzustellen, dass in keiner der retrospektiven serologischen Studien neutralisierende Antikörper gegen KHAV und in keinem akut kranken HFRS-Patienten KHAV bislang serologisch oder molekularbiologisch bislang nachgewiesen werden konnten.

3.6 Kein Nachweis von Topografov Virus Infektionen im Menschen

TOPV wurde aus Lemmingen isoliert, die ausgeprägte Populationsschwankungen und ein intensives Wanderverhalten („Lemmingjahre“) zeigen (Hentonnen & Kaikusalo, 1993).

„Lemmingfieber“ wird traditionell in Wanderjahren der Lemminge beobachtet (Plyusnin et al., 1996). Eine Wanderung von Lemmingen im Frühling (und eventuell auch eine erhöhte Feld- maus-Population) im Jahr 1942, ging mit einem Ausbruch von über 1000 Fällen eines milden fieberhaften Erkrankung in finnischen und deutschen Truppen einher, die in Salla, Finnland stationiert waren. Die beschriebenen Symptome ähneln denen einer Nephropathia epidemica (hohes Fieber, akutes Nierenversagen, Kurzsichtigkeit; Stuhlfault, 1943; Vapalahti et al., 1999).

Ob TOPV humanpathogen ist, wurde daher 1999 bei der Erstbeschreibung des Virus mit untersucht (Vapalahti et al., 1999). Humanseren von Kriegsveteranen des zweiten Welt- kriegs, die bei oben beschriebenen Lemming-assoziierten Hantavirus-Ausbruch in Salla, Finnland, stationiert waren, wurden retrospektiv auf Hantavirus-Antikörper untersucht. In einem Drittel der Untersuchten wurden Antikörper nachgewiesen, wobei die Reaktivität und Titer im FRNT oder ELISA mit rekombinantem Antigen zwischen TOPV, KHAV und PUUV gleich war. Vergleichbare Ergebnisse waren bei anderen, nicht Lemming assoziierten, vor Jahren abgelaufenen Hantavirus-Infektionen erzielbar. Über die Stabilität von Hantavirus- Antikörpern ist für die einzelnen Virusspezies wenig bekannt (Vapalahti et al., 1999). In Schlussfolgerung weisen die Ergebnisse der Untersuchung von Lemmingen auf eine sehr niedrige Prävalenz von TOPV in den Reservoirtieren hin. Das Habitat der Lemminge ist die abgelegene Tundra und es ist damit sehr unwahrscheinlich, dass der Mensch mit dem Virus in Kontakt kommt und erkrankt. Es wird daher postuliert, ob es nur in „Lemmingjahren“ zu einer entsprechend hohen Nagetierdichte und damit Virusmenge kommen kann, die einen Schwellenwert zur Übertragung auf dem Menschen erreicht, oder ggf. Extremereignisse wie der II. Weltkrieg (Plyusnin et al., 1996; Vapalahti et al., 1999).

Ansonsten gibt es laut aktueller Literaturrecherche keinerlei Nachweise oder serologische Untersuchungen von TOPV im Menschen.

4. Genetische Untersuchungen von Khabarovsk und Topografov Virus

Für KHAV gibt es drei verschiedene Beschreibungen: KHAV aus M. fortis (Hörling et al., 1996) und aus M. maximowiczii gefangen in Fuyuan and Yakeshi (Zou et al., 2008b; Cong et al., 2012). Tabelle 3 fasst alle bekannten Sequenzen von TOPV und KHAV zusammen.

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Seite 9 Stand April 2015 Für die Zugehörigkeit zu einer neuen Hantavirus-Spezies ist ein S-Segment Aminosäure- Unterschied von >10% oder M-Segment Aminosäure-Unterschied von >12% definiert (Maes et al., 2009). Dies gilt für KHAV und TOPV.

Die beschriebenen KHAV-Stämme aus M. fortis und M. maximowiczii aus Fuyuan und Yake- shi waren in allen drei Genomsegmenten auf Nukleotidebene hoch homolog. Die S-Seg- mente waren 92–98,3% identisch, das M-Segment 98,92–90,8% und das L-Segment 89–

92,5%. Innerhalb der Fangorte war die Nukleotid-Identität >94% (Zou et al., 2008a; Cong et al., 2012; Wang et al., 2014).

Die Nukleotid-Identität zwischen den zwei geographisch an unterschiedlichen Fangorten in Sibirien gefundenen TOPV war 92,5%, am gleichen Fangort nur 1% (Vapalahti et al., 1999):

Im S-Segment haben TOPV und KHAV 4,4% Aminosäureunterschied, im M-Segment 11,7%

(Vapalahti et al., 1999; Plyusnin, 2002). Nächst verwandte PUUV und TULV haben einen Aminosäure-Unterschied von 17,5(18,5)% bzw. 18,9(20,2)% (Plyusnin, 2002). Beim Ver- gleich der N-Proteine zeigt sich zudem, dass KHAV und TOPV genetisch in einer Gruppe mit TULV, PUUV, PHV u.a. in Bezug auf die am N-(Amino) Terminus befindliche Domäne für die Ausbildung von Trimeren des N-Proteins ist (Alminaite et al. 2006).

KHAV und TOPV werden oft in phylogenetische Untersuchungen mit eingeschlossen. Inner- halb der Arvicolinae-assoziierten Hantaviren formen die beiden Stämme KHAV und TOPV im Stammbaum basierend auf S- und M-Segment ein eigenes monophyletisches Cluster (Hör- ling et al., 1996; Asikainen et al., 2000; Plyusnin, 2002; Plyusnin et al., 2014, Abbildung 1).

Innerhalb der KHAV finden sich im S-Segment-Stammbaum zwei Subcluster (MF43, Yakeshi Virus), im M-Segment Stammbaum sind es drei Subcluster (Fuyuan, Khabarovsk, Yakeshi, Zou et al., 2008a; Wang et al., 2014). Inwieweit diese unterschiedliche Anordnung der Sub- cluster auf ein Reassortment im Wirt in der Natur rückschließen lässt, ist nicht vollständig geklärt. Alle KHAV haben eine nähere Topologie zu TOPV als beide Stämme zu VLAV und anderen in M. fortis nachgewiesenen Viren (Kariwa et al., 1999; Plyusnin, 2002; Plyusnin et al., 2014; Zou et al., 2008a,b; Wang et al., 2014).

(10)

Begründungspapier zu Einstufung der Hantaviren Khabarovsk und Topografov Virus Seite 10 Stand April 2015 Tabelle 3: Übersicht über veröffentlichte Sequenzen (Genbanknummer, AccNr.) von Khabarovsk und Topografov Viren

Stamm- Bezeichnung

S-Segment AccNr. Länge

M-Segment AccNr. Länge

L-Segment AccNr. Länge

Wirt

(Microtus, M.) Referenz MF-43 U35255 1845 U35254 1165 AJ011650 332 M. fortis Vapalahti et al., 1999;

AJ011648 3695 Hörling et al., 1996

MF605 EU360897 850 EU360905 241 EU360901 343 M. maximowiczii Yashinen unpub.

Yakeshi-Mm-182 EU072492 210 KJ857332 3706 KJ857315 6579 M. maximowiczii Zou et al., 2008a EU072484 1844 FJ170803 1015

Yakeshi-Mm-31 EU072490 210 KJ857331 3706 KJ857314 6579 M. maximowiczii Zou et al., 2008a EU072482 1843 FJ170802 1015

Yakeshi-Mm-59 EU072491 209 EU072483 1843 EU072489 3688 M. maximowiczii Zou et al., 2008a

Fuyuan-Mm-152 - - - - KJ857327 270 M. maximowiczii Wang et al., 2014

Fuyuan-Mm-164 - - - KJ857328 483 M. maximowiczii Wang et al., 2014

Fuyuan-Mm-217 KJ857342 1845 KJ857338 3706 KJ857321 6581 M. maximowiczii Wang et al., 2014 Fuyuan-Mm-228 KJ857343 1845 KJ857339 3706 KJ857322 6581 M. maximowiczii Wang et al., 2014

Fuyuan-Mm-250 KJ857344 1845 KJ857340 3706 KJ857311 6581 M. maximowiczii Wang et al., 2014

Fuyuan-Mm-254 KJ857345 1845 KJ857329 3706 KJ857312 6581 M. maximowiczii Wang et al., 2014

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Begründungspapier zu Einstufung der Hantaviren Khabarovsk und Topografov Virus Seite 11 Stand April 2015 Fuyuan-Mm-312 KJ857346 1845 KJ857330 3706 KJ857313 6581 M. maximowiczii Wang et al., 2014

Topografov Virus Stamm-

Bezeichnung

S-Segment AccNr. Länge

M-Segment AccNr. Länge

L-Segment AccNr. Länge

Wirt

Referenz Ls136V AJ011646 1951 AJ011647 3728 AJ011649 333 Lemmus sibiricus Vapalahti et al., 1999

Taimyr LS-1 - - U95848 200 - - Lemmus sibiricus Dekonenko et al., 1996

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Seite 12 Stand April 2015 Abbildung 1: Hantavirus-Stammbaum (Bayesische Analyse) basierend auf dem S- Segment. Das Cluster von KHAV und TOPV ist mit einem roten Stern markiert (aus Plyusnin et al., 2014)

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5. Schlussfolgerung zur Einstufung von Khabarovsk und Topografov Virus

Zusammenfassend ist festzustellen, dass

− KHAV und TOPV – nach bisheriger Kenntnis und Funden in Reservoirtieren – eine geringe geographische Verbreitung haben: TOPV nur in den arktischen Taimyr-Halbinsel Russlands, KHAV in der Khabarovsk Region Russlands und Norden Chinas.

− KHAV und TOPV zu einem eigenen Hantavirus-Serotyp gehören, aber von anderen Hantaviren im Neutralisationstest differenzierbar sind.

− KHAV und TOPV serologisch den Hantaviren PUUV, TULV und PHV am nächsten sind, die milde Infektionen im Menschen verursachen.

− es keine (TOPV) oder kaum (KHAV) Nachweise von Antikörpern gegen die beiden Hantaviren im Menschen gibt, weder in epidemiologischen Studien in gesunden Probanden noch in retrospektiven Studien von HFRS-Erkrankten.

− Es keine Beschreibung von humanen Erkrankungsfällen mit KHAV und TOPV gibt.

− Es keine molekularbiologischen Nachweise von KHAV und TOPV im Menschen, auch nicht in akuten HFRS-Patienten gibt.

− Es nur KHAV und TOPV-Virusisolate aus Reservoirwirten, jedoch nicht aus Menschen (Patienten) gibt.

− KHAV und TOPV genetisch und phylogenetisch eine eigenen Genotyp von Hantaviren darstellen, die zur Spezies Khabarovsk Virus gehören.

− KHAV und TOPV genetisch und phylogenetisch am nächsten mit anderen Arvicolinae- assoziierten Hantaviren (VLAV, PUUV, TULV und PHV) verwandt sind, die mildes HFRS im Menschen verursachen.

Aufgrund der aufgeführten Daten wird nach aktueller Literaturrecherche eine Eingruppierung der beiden Hantaviren Khabarovsk Virus und Topografov Virus in Risikogruppe 2 empfohlen.

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7. Abkürzungen

DOBV Dobrava-Belgrad-Virus HTNV Hantaan Virus

KHAV Khabarovsk Virus MF Microtus fortis

Mm Microtus maximowiczii PHV Prospect Hill Virus PUUV Puumala Virus SNV Sin Nombre Virus TOPV Topografov Virus TULV Tula Virus

VLAV Vladivostok Virus