Archiv "Lipidsenkung mit Statinen: Titration oder feste Dosis" (04.06.2004)

M E D I Z I N R E P O R T

Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 234. Juni 2004 AA1649

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uf dem Hintergrund einer über- zeugenden Studienlage stellen HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) ein effizientes Mittel für die Primär- und Sekundärprävention kar- diovaskulärer Erkrankungen dar. Ak- tuelle Studien zeigen, dass auch Patien- ten mit hohem Risiko und niedrigen Cholesterinwerten von dieser Wirk- stoffgruppe profitieren können. Daher empfehlen nationale und internationale Leitlinien immer mehr die Behandlung von allen Patienten mit manifester koronarer Herzkrankheit mit einem Statin. Bezüglich des praktischen Vor- gehens werden allerdings zwei unter- schiedliche Vorgehensweisen disku- tiert, die Strategie der Dosistitration nach Lipidwerten und die Strategie der festen Dosis.

Strategie der festen Dosis

Nach internationalen Leitlinien sollen zur Therapie von Störungen des Lipid- stoffwechsels Diät, körperliche Bewe- gung und verschiedene Medikamente stufenweise eingesetzt werden, um ei- nen bestimmten Zielwert (zum Beispiel LDL = 100 mg/dl) zu erreichen (1).

Zwar ist in epidemiologischen Studien das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkran- kungen umso geringer, je niedriger der Cholesterinspiegel ist. Wie bei anderen biologischen Größen auch ist ein medi- kamentös erzielter niedriger LDL- Spiegel jedoch nicht zwangsläufig so

„gesund“ wie ein „natürlicher“. Ent- scheidend ist, was die Medikamente für den Patienten erfahrbar bewirken: ver- hütete Herzinfarkte, Schlaganfälle und eine verlängerte Lebensdauer. Die Cholesterinwerte sind hier letztlich nur Surrogatgrößen.

Geht man von dieser Tatsache aus, ergeben sich aus aktuellen Endpunkt-

Studien interessante Konsequenzen für die tägliche Behandlung. Diese Studien haben die Wirksamkeit der Statine für immer breitere Indikationsgebiete nachgewiesen, wobei die Bedeutung der Lipidspiegel vor oder unter Thera- pie zunehmend relativiert wurde.

> Die Verhütung kardiovaskulärer Erkrankungen durch Statine erfolgt un- abhängig vom Sinken des Lipidspiegels beim einzelnen Patienten. In der Heart Protection Study (2), in der die Wirkung von Simvastatin auf ein Hochrisiko- Kollektiv nachgewiesen wurde, nahmen alle Probanden vor der Randomisie- rung für vier bis sechs Wochen Simva- statin (40 mg/d) ein, sodass ihr „Anspre- chen“ auf die Behandlung im Sinne eines LDL-Abfalls bestimmt werden konnte. In der späteren Behandlungs- phase unterschied sich die Gruppe mit deutlichem LDL-Abfall jedoch nicht von der ohne beziehungsweise einem geringen Abfall in Bezug auf die kli- nisch relevanten Endpunkte.

> Die Verhütung kardiovaskulärer Erkrankungen durch Statine erfolgt un- abhängig vom Lipid-Ausgangswert.

Während bei den früheren Studien Pa- tienten mit erhöhten Cholesterin-Wer- ten rekrutiert wurden, legte man bei den folgenden Studien immer niedri- gere Schwellen als Einschlusskrite- rium fest. Bei der ASCOT-LLA-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Out- comes Trial-Lipid Lowering Arm) galt für die Rekrutierung ausschließlich ei- ne Obergrenze (Gesamtcholesterin = 250 mg/dl) (3). Trotzdem ergaben sich überall vergleichbare Effekte (relative Risikoreduktion). Auch in der skan- dinavischen 4S-Studie (Scandinavian Simvastatin Survival Study) war der Therapie-Effekt unabhängig vom Cho- lesterinspiegel (LDL und Gesamt) (4).

> Die Evidenzlage ist für die Strate- gie der festen Dosis besser als für die Ti-

trierung mit den heute propagierten Zielwerten. Der präventive Effekt (re- lative Risikoreduktion) ist nicht von der gewählten Strategie abhängig.

In keiner der großen Lipidstudien ist konsequent eine Titrierungs-Strategie praktiziert worden, wie sie in aktuellen Leitlinien empfohlen wird. Überwie- gend wurde eine feste Dosis eingesetzt, in einigen Studien erfolgte eine Dosis- anpassung des Statins; lediglich in der CARE-Studie (Cholesterol And Re- current Events) wurde ein zusätzliches Medikament gegeben (Cholestyramin).

In keiner Studie wurde der heute bei KHK empfohlene Zielwert von LDL = 100 mg/dl angestrebt. Unabhän- gig von der eingesetzten Strategie waren die Effekte von der gleichen Größenordnung (5)^*.

Belege für die Wirksamkeit von ho- hen Dosierungen von Statinen, zu de- nen man unter der Titrierungsprämisse häufig greifen muss, sind begrenzt. Wir wissen allerdings, dass bei höheren Do- sen der zusätzliche Effekt auf die Lipid- spiegel immer kleiner wird (6). Zwar sind die Statine grundsätzlich sichere Medikamente. Während der Grenznut- zen durch höhere Dosierungen jedoch immer kleiner wird, steigen die Neben- wirkungen linear (7).

> Die vorgegebenen Ziele sind völ- lig unrealistisch. Selbst unter Studien- bedingungen erreicht weniger als die Hälfte der Probanden die heute emp- fohlenen Zielwerte. In der AF-Caps/

TEX-Caps-Studie (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention) (8) erreichten lediglich 42 Prozent den dort angestrebten Wert von LDL < 110 mg/dl. Noch problematischer ist die Si- tuation in der Routineversorgung. Ent- sprechende Untersuchungen zeigen, dass selbst Hochrisikopatienten mit KHK nur zu 18 Prozent (9) beziehungs- weise 14 Prozent (10) das Ziel von LDL

< 100 mg/dl erreichen.

Erreicht ein Patient mit einem Sta- tin seinen Zielwert nicht, sind die wei- teren Möglichkeiten begrenzt. Lebens- stilbezogene Maßnahmen haben unter den Bedingungen der Praxis nur be-

Lipidsenkung mit Statinen

Titration oder feste Dosis

Für beide Therapie-Strategien gibt es Pro- und

Contra-Argumente, die nachfolgend aufgezeigt werden.

*Aus der Reihe fällt – was die Wirksamkeit angeht – die ALLHAT-LLT-Studie. Grund ist wohl ein „Cross-over“: Zu Studienende nahm mehr als ein Viertel der Teilnehmer in der Kontrollgruppe ein Statin ein.

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grenzt Erfolg, andere lipidsenkende Medikamente sind schwer zu tolerieren (zum Beispiel Cholestyramin) oder sind in Bezug auf die Langzeiteffekte überhaupt nicht untersucht (zum Bei- spiel Cholesterinaufnahme-Hemmer wie Ezetimib).

> Gesichtspunkte des Qualitätsma- nagements: Die Titrierungs-Strategie ist komplex und aufwendig: Es müssen re- gelmäßig Laborwerte bestimmt werden, und es besteht eine große Zahl von Feh- lermöglichkeiten. Die Strategie der fixen Dosis dagegen ist bestechend einfach: Ei- nem Risikopatienten wird die Behand- lung mit einem Statin (etwa Simvastatin 40 mg) angeboten, ohne dass LDL-Kon- trollen erforderlich wären. Aus der Per- spektive einer modernen Qualitätsförde- rung ist es absurd, einen Standard zu set- zen, der nur von einer Minderheit von Ärzten beziehungsweise Patienten er- reicht werden kann. Dies kann nur zu Gleichgültigkeit oder Frustration führen.

> Höhere Effizienz und Wirtschaft- lichkeit: Modellrechnungen ergeben, dass mit der Strategie der festen Dosis („fire-and-forget“ im Gegensatz zu

„treat-to-target“) bei Hochrisiko-Pa- tienten mit den gleichen finanziellen Mitteln doppelt so viele Gefäß-Ereig- nisse verhindert werden können wie bei der Titrierungs-Strategie (11). Die pharmaökonomische Situation wird sich weiter verbessern, wenn die selbst für Generika noch überhöhten Preise durch bewusstes Verschreiben weiter sinken.

Praktische Pharmakotherapie: Fol- gende in großen Endpunkt-Studien auf ihre Wirksamkeit untersuchten Substanzen stehen in jeweiliger Tages- dosis zur Verfügung: Simvastatin 40 mg, Pravastatin 40 mg, Atorvastatin 10 mg, Lovastatin 40 mg.

Die kürzlich publizierte PROVE- IT-Studie (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) (12) kann die Kontroverse „feste Do- sierung oder Titrierung“ nicht lösen.

Hier wurde eine feste Hochdosis (Atorvastatin 80 mg) bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom mit ei- ner Kontrollgruppe verglichen, in der Pravastatin auf einen Zielwert von LDL = 125 mg/dl titriert wurde.

Die Überlegenheit der hohen Dosis in Bezug auf ein kombiniertes Zielkri-

terium kommt nur dadurch zustande, dass hier auch Revaskularisationen und Krankenhausaufnahmen berück- sichtigt wurden – höchst problema- tisch, da durch die niedrigeren Lipid- spiegel unter Atorvastatin die Verblin- dung nicht konsequent gegeben war, und damit die Indikationsstellung be- einflusst werden konnte. Die absolute Risikoreduktion für die Kombination von koronarem Tod und Myokardin- farkt dagegen beträgt lediglich 1,1 Pro- zent und ist statistisch nicht mehr signi- fikant. Wenn hier überhaupt ein Mehr- wert für die Hochdosis-Behandlung vorliegt, so ist er minimal und steht in keinem sinnvollen Verhältnis mehr zum Aufwand.

Schlussfolgerung: Insgesamt bewegt sich die Risikofaktoren-Behandlung von einer Korrektur einzelner physiologi- scher Größen zu einem integrierten Be- urteilungskonzept, in dessen Mittel- punkt das globale Risiko steht. Dieses wiederum wird von Alter, Geschlecht, einzelnen Risikofaktoren und kardio- vaskulären Vorerkrankungen bestimmt.

Inzwischen stehen verschiedene Berech- nungshilfen zur Verfügung, die eine Be- stimmung des Globalrisikos für Ge- fäßkrankheiten im Einzelfall erlauben

(13, 14). Die präventive Wirkung von Sta- tinen ist mit guten klinischen Studien do- kumentiert wie nur wenige andere thera- peutische Maßnahmen. Die Strategie der festen Dosis nimmt diese Erkenntnisse auf und stellt sicher, dass möglichst viele Menschen davon profitieren.

Prof. Dr. med. Norbert Donner-Banzhoff Dr. med. Uwe Popert

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Norbert Donner-Banzhoff, MHSc Abteilung für Allgemeinmedizin,

Rehabilitative und Präventive Medizin Philipps-Universität Marburg Robert-Koch-Straße 5, 35033 Marburg E-Mail: norbert@med.uni-marburg.de

Strategie der Titration

Für Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung sollte nach den Emp- fehlungen der kardiologischen Fachge- sellschaften ein LDL-Cholesterin 100 mg/dl angestrebt werden (23–26). Hier- für liegen folgende Gründe vor: Epide- miologische Untersuchungen bei Patien- ten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) oder ohne KHK zeigen, dass erhöhte Cholesterin-Konzentrationen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden sind. Be- sonders eindrücklich wird dies bei Patienten mit fami- liärer Hypercholesterinämie deutlich (25, 27).

Allerdings verläuft die Beziehung zwischen Chole- sterin und vaskulärem Risi- ko nicht linear. Der Anstieg des kardiovaskulären Risi- kos wird ab einer Gesamt- cholesterin-Konzentration von etwa 200 mg/dl steiler.

Dagegen sind LDL-Cho- lesterinwerte < 100 mg mit einem geringeren Abfall des KHK-Risikos assoziiert (28–31). Aus diesem Zu- sammenhang leitet sich das von deutschen und interna- tionalen Leitlinien überein- stimmend empfohlene Prin- zip der Lipid-Zielwerte ab (23–25, 32).

Risikoreduktion durch Cholesterinsenkung: LDL- Um die Strategie der Titration im Rahmen der Statin-The-

rapie zu verfolgen, müssen regelmäßige Laborkontrollen erfolgen. Darauf kann bei der Festdosis verzichtet werden.

Foto:Bayer

Cholesterin ist kausal an der Pathoge- nese der Arteriosklerose beteiligt. Viele gefäßschädigende Wirkungen der Hy- percholesterinämie konnten auf mole- kularer Ebene aufgeklärt werden.

LDL-Cholesterin ist nicht nur ein Surrogat-Parameter für ein vaskuläres Risiko, sondern ist direkt gefäßtoxisch.

Entsprechend belegen große Studien eine kontinuierliche Verminderung kar- diovaskulärer Ereignisse durch Chole- sterinreduktion (30, 33–37). Dafür ste- hen verschiedene nichtpharmakologi- sche und pharmakologische Maßnah- men zur Verfügung (25, 38, 39).

Die Bedeutung einer kalkulierten LDL-Senkung wurde zum Beispiel in der Post-Coronary-Artery-Graft(Post- CABG-)-Studie untersucht. Hierbei er- folgte die Randomisierung von 1 300 Patienten nach einer koronaren By- pass-Operation auf zwei Titrations- Strategien. Patienten, deren LDL auf Werte < 100 mg/dl gesenkt wurden, wie- sen im Vergleich zu Patienten, deren LDL nur auf 132–136 mg/dl reduziert wurde, eine signifikante Reduktion vas- kulärer Ereignisse auf (40–43).

In der PROVE-IT Studie wurden mehr als 4 000 Patienten mit akutem Koronarsyndrom prospektiv mit 40 mg Pravastatin (Standard-Therapie) oder 80 mg Atorvastatin (intensive Thera- pie) behandelt (36). Der mittlere LDL- Spiegel der Patienten unter Standard- Therapie betrug 95 mg/dl, die intensive Behandlung führte zu einer mittleren Senkung des LDL auf 62 mg/dl. Die in- tensivere Therapie führte im Vergleich zur Standardbehandlung zu einer Ver- minderung des kombinierten Endpunk- tes aus Tod, Herzinfarkt, Krankenhaus- aufnahme wegen instabiler Angina pec- toris, Revakularisierung oder Schlagan- fall um 16 Prozent (22,4 versus 26,3 Pro- zent). Weitere Studien testen den Ef- fekt von unterschiedlich intensiven Sta- tindosen.

Probleme einer festen Dosis: Bei der Strategie einer festen Dosierung ohne Festlegung von LDL-Zielwerten wür- de Patienten mit hohen Ausgangswer- ten der protektive Effekt einer weite- ren LDL-Senkung vorenthalten. Men- schen mit familiärer Hyperlipidämie würden ohne Lipidbestimmung sträf- lich unterversorgt. Die Strategie einer festen Dosis lässt weiterhin offen, wel-

che Dosen der verschiedenen Statin- Präparate eingesetzt werden sollen.

Wichtiger jedoch: die Ausrichtung an der Cholesterinsenkung als Therapie- konzept ermöglicht eine individuelle Auswahl der lipidsenkenden Interven- tion unter Berücksichtigung von Wirk- samkeit, unerwünschten Arzneimittel- wirkungen und -interaktionen sowie ei- ne sinnvolle Kombination verschiede- ner Maßnahmen (wie Diät und Statin, Statin und Cholesterinaufnahmehem- mer). Daher sind die Bestimmung der Serumlipide und die Definition von Zielwerten als Basis für eine Lipidthe- rapie notwendig.

Pharmakotherapie: Alle Leitlinien empfehlen bei unzureichender Chole- sterinsenkung durch Lebensstilände- rung Statine als Medikamente der er- sten Wahl aufgrund der überlegenen Datenlage zu Morbidität und Morta- lität im Vergleich zu anderen lipid- senkenden Pharmaka (30, 33–35, 37).

Tierversuche zeigen, dass Statine zu- sätzlich zu der Cholesterinsenkung günstige lipidunabhängige Effekte be- sitzen (44). Diese Befunde unterstützen die Empfehlungen, Statine als Lipid- senker der ersten Wahl einzusetzen.

Die „pleiotropen Effekte“ der Statine sind dosisabhängig. Da sie genau wie die Hemmung der Cholesterinbildung durch die Hemmung der Mevalonat- Synthese, den primären Angriffspunkt der Statine, vermittelt werden, ist eine stärkere Lipidsenkung auch mit einer vermehrten „pleiotropen“ Wirkung as- soziiert.

Relative Risikoreduktion ist nicht gleich absolute Risikoreduktion. Die absolute Risikoreduktion durch Statine oder die so genannte „Number needed to treat“ (NNT) muss von der relativen Risikoreduktion unterschieden wer- den. Aktuelle Studien, wie zum Beispiel die Heart Protection Study, zeigen, dass die relative Risikoreduktion im Rah- men der Sekundärprävention unabhän- gig vom Ausgangscholesterin ist (30).

Die absolute Risikoreduktion durch Statine und NNT ist jedoch vom globa- len vaskulären Risiko eines Patienten abhängig, welches wesentlich durch die Lipide mitbestimmt wird. Um einen Herzinfarkt oder kardiovaskulären Tod in 15 Jahren zu verhindern, beträgt zum Beipiel bei einem 10-Jahres-Herzin-

farkt-Risiko von zehn Prozent die NNT 21 – im Vergleich zu einer NNT von sieben bei einem Globalrisiko von 30 Prozent (25, 45).

Dieser Tatsache wird durch die nach Risiko abgestuften Zielwerte der aktu- ellen Leitlinien Rechnung getragen (23–25): Es gilt ein LDL-Zielwert von 160 mg/dl für Menschen ohne vaskuläre Risikofaktoren, bei Vorliegen von zwei oder mehr Risiken (entsprechend ei- nem Globalrisiko > 10 Prozent) ist der Zielwert 130 mg/dl und bei hohem Risi- ko, zum Beispiel Patienten mit KHK oder Diabetes beträgt das LDL-Ziel 100 mg/dl. Diese Zielwerte sind praxi- serprobt und didaktisch eingängig. Dar- über hinaus konnte gezeigt werden, dass auch Patienten mit hohem Global- risiko und LDL-Ausgangswerten < 100 mg/dl von einer Behandlung mit Stati- nen profitieren (30, 37).

Die PROVE-IT Studie weist darauf hin, dass besondere Risikopatienten, wie beispielsweise Menschen mit aku- tem Koronarsyndrom, von einer noch aggressiveren Lipidsenkung profitieren können (36). Diese Befunde erzwingen jedoch nicht notwendigerweise ein wei- teres Herabsetzen des LDL-Zielwertes in der Primärprävention und für die große Zahl der Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit.

Schlussfolgerung: Es besteht eine di- rekte Assoziation von LDL-Choleste- rin und vaskulärem Risiko. Eine Be- stimmung des Lipidprofils ist daher die Voraussetzung für eine rationale The- rapie. Die Wirksamkeit einer Statinthe- rapie ist abhängig von dem Lipidprofil und dem individuellen globalen vas- kulären Risiko des Patienten. Die ak- tuellen Leitlinien kondensieren diese Prinzipien auf den praxistauglichen LDL-Zielwert von 100 mg/dl für Pati- enten mit erhöhtem vaskulären Risiko, wie zum Beispiel stabile KHK oder Diabetes mellitus. Dr. med. Ulrich Laufs

Anschrift des Verfassers:

Dr. med. Ulrich Laufs

Klinik und Poliklinik Innere Medizin III Universitätskliniken des Saarlandes 66424 Homburg

E-Mail: ulrich@laufs.com M E D I Z I N R E P O R T

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Das Literaturverzeichnis im Internet: www.aerzteblatt.de/

lit2304 – dort auch die Langfassungen des Beitrags unter www.aerzteblatt.de/plus2304