…/ec.europa.eu/Meddev-Leitlinien.pdf erläutern Festlegungen der…

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Mitarbeiter der Klinischen Studienzentrale (Dekanat)

http://www.med.uni-magdeburg.de/Forschung/Klinische+Studienzentrale.html

Frau Dr. rer. nat. Antje Wiede → Kommissarischer Leiter Frau Juliane Thapa → QM-Beauftragter

Frau Martina Beckmann → Projektmanager Frau Edelgard Doell → Sekretariat

Herr Torsten Lieder → Organisationsassistent

Haus 1, Ebene 4, rechts Tel.: 0391/67-21839 (Sekretariat)

Fax: 0391/67-15898

Haus 1, Zimmer 447 (Sekretariat) e-mail: csc@med.ovgu.de

1

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Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten

- Regularien-

Klinische Studienzentrale (CSC)

(Dr. rer. nat. Antje Wiede) MPG-Aufbaukurs 26.02.2013 2

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Überblick

 Was ist ein Medizinprodukt / eine Klinische Prüfung?



relevante europäische Richtlinien (RL 93/42/EWG, MEDDEV- Leitlinien)



nationales Gesetz (MPG) und relevante Verordnungen (MPKPV, MPSV, BKostV-MPG, DIMDI-V) für die

Durchführung von Studien mit Medizinprodukten



GCP bei KP mit Medizinprodukten (MPKPV, DIN EN ISO 14155:2011 (dt. Fassung von Januar 2012)



Novellierung der StrlSchV und RöV – vereinfachtes

Genehmigungsverfahren beim Bundesamt für Strahlenschutz

MPG-Aufbaukurs 26.02.2013 3

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MPG-Aufbaukurs 26.02.2013

Definition Medizinprodukt RL93/42/EWG Art. 1(2) → MPG § 3 Nr.1

Medizinprodukte sind alle einzeln oder miteinander verbunden verwendeten

•

Instrumente

•

Apparate

•

Vorrichtungen

•

Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen oder

•

andere Gegenstände

einschließlich der vom Hersteller speziell zur Anwendung für diagnostische oder therapeutische Zwecke bestimmten und für ein einwandfreies Funktionieren des Medizinproduktes eingesetzten Software, die vom Hersteller zur Anwendung für Menschen mittels ihrer Funktionen zum Zwecke:

4

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a) der Erkennung, Verhütung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten,

b) der Erkennung, Überwachung, Behandlung, Linderung oder Kompensierung von Verletzungen oder Behinderungen,

c) der Untersuchung, der Ersetzung oder der Veränderung des anatomischen Aufbaus oder eines physiologischen Vorgangs

oder

d) der Empfängnisregelung zu dienen

bestimmt sind und deren bestimmungsgemäße Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper weder durch pharmakologisch oder immunologisch wirkende Mittel noch durch Metabolismus erreicht wird (= Arzneimittel), deren Wirkungsweise aber durch solche Mittel (Kombinationsprodukte) unterstützt werden kann.

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Definition Klinische Prüfung

§3 Nr.25: Klinische Daten sind Sicherheits- oder Leistungsangaben, die aus der Verwendung eines Medizinproduktes hervorgehen. Klinische Daten stammen aus folgenden Quellen:

a) einer klinischen Prüfung des betreffenden Medizinproduktes …

Harmonisierte Norm: DIN EN ISO 14155:2011 3.6 klinische Prüfung

systematische Prüfung an einer oder mehreren Versuchsperson(en), die vorgenommen wird, um die Sicherheit oder Leistungsfähigkeit eines Medizinprodukts zu bewerten.

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Europäische Richtlinien: RL 93/42/EWG + 2007/47/EG

Die Richtlinie 93/42/EWG des Rates vom 14. Juni 1993 über Medizinprodukte ist eine von insgesamt drei Medizinprodukte-

EU-Richtlinien und wird in Deutschland kurz als Medizinprodukte-Richtlinie (international: Medical Device Directive /MDD) bezeichnet.

Sie ist das wichtigste Regelungsinstrument zum Nachweis der Sicherheit und der medizinisch-technischen Leistungsfähigkeit von Medizinprodukten im Europäischen Wirtschaftsraum. Sie wurde zuletzt im Jahr 2007 über die Änderungsrichtlinie 2007/47/EG in großen Teilen modifiziert.

7

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Zwei weitere wichtige Richtlinien:

RL 90/385/EWG = aktive implantierbare medizinische Geräte RL 98/79/EG = In-vitro-Diagnostika

RL 2007/47/EG = Änderungsrichtlinie zu den 3 EU-Richtlinien Diese Änderungen wurden am 21. März 2010 mit der 4. Novelle

des Medizinproduktegesetzes national umgesetzt und rechtswirksam.

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MEDDEV-Leitlinien (2.1 bis 2.15)

http://ec.europa.eu/Meddev-Leitlinien.pdf

 erläutern Festlegungen der MP-Richtlinien, haben aber keinen rechtsverbindlichen Charakter

 werden von der Europäischen Kommission zur einheitlichen Anwendung der MP-Richtlinien in englischer Sprache veröffentlicht

 Die aktuelle Leitlinie MEDDEV 2.7.1 rev.3 zur klinischen Bewertung von Medizinprodukten wurde im Dezember 2009 veröffentlicht!

Harmonisierte Normen

 konkretisieren die Anforderungen der EG-Richtlinien

 müssen in nationale Norm umgesetzt werden

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Harmonisierte Norm = DIN EN ISO 14155:2011

• dient dem „Schutz der Rechte, Sicherheit und dem Wohlergehen der beteiligten Versuchspersonen“

• Verlangt die „Sicherstellung der wissenschaftlich korrekten Durchführung der klinischen Prüfung und Glaubwürdigkeit der Prüfergebnisse“

• Beschreibt „Festlegung der Verantwortlichkeiten des Sponsors und des Prüfleiters“

• bietet „Unterstützung für Sponsoren, Monitoren, Prüfern, EKs, zuständigen Behörden und der an Konformitätsbewertungsverfahren für Medizinprodukte beteiligten Institutionen“

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„Clinical investigation of medical devices for human subjects –

good clinical practice“

veröffentlicht am 21.01.2011

„Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen –

Gute klinische Praxis“ Deutsche Fassung von Januar 2012

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Deutsches Gesetz: Medizinproduktegesetz (MPG)

4. Novelle von 2010: wesentliche Änderungen



aus Anzeigepflicht bei LOB wird Genehmigungspflicht bei BOB



Weitgehende Neufassung des Abschnitts 4 zum Vorgehen bei Klinischen Prüfungen und Leistungsbewertungsprüfungen (IvD)

• Einführung neuer Begriffe: MP, Sponsor, Prüfer, Klinische Daten

• Beschreibung der Verfahren zur Erlangung einer Bewertung bei der EK und zur Genehmigung durch BOB

• Detaillierte Beschreibung zur Durchführung von KP sowie deren Beendigung, Abbruch, Ausnahmen

⇒ Grundlegende Anpassung an das AMG §§40-42

MPG § 1 Zweck des Gesetzes

Zweck dieses Gesetzes ist es, den Verkehr mit Medizinprodukten zu regeln und dadurch für die Sicherheit, Eignung und Leistung der Medizinprodukte sowie die Gesundheit und den erforderlichen Schutz der Patienten, Anwender und Dritter zu sorgen.

11

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Vierter Abschnitt:

Klinische Bewertung, Leistungsbewertung, klinische Prüfung, Leistungsbewertungsprüfung §§ 19 - 24

§ 19 Klinische Bewertung, Leistungsbewertung

§ 20 Allgemeine Voraussetzungen zur klinischen Prüfung

• Einholung der zustimmenden Bewertung bei der EK und der Beantragung der Genehmigung/Befreiung durch die BOB, Verweis auf Regelungen in der MPKPV

• Hinweise zur Einholung der Einwilligungserklärung und Vorlegen einer Versicherung

§ 21 Besondere Voraussetzungen zur klinischen Prüfung

§ 22 Verfahren bei der Ethik-Kommission

• Beantragung durch Sponsor

• EK prüft und berät erforderliche Unterlagen nach ethischen und gesetzlichen Gesichtspunkten

• Frist zur Entscheidungsfindung: 60 Tage

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§ 22a Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde

• Beantragung durch Sponsor

• EK prüft erforderliche Unterlagen hinsichtlich wissenschaftlicher und technischer Aspekte

• Frist zur Entscheidungsfindung: 30 Tage ohne Nachfrage, 90 Tage mit Nachfragen

• BOB unterrichtet LOB und EK über DIMDI (bei internationalen Studien auch die anderen beteiligten Behörden)

§ 22b Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung oder der zustimmenden Bewertung durch EK und BOB

§ 22c Änderungen nach Genehmigungen von klinischen Prüfungen

• Wesentliche Änderungen betreffen die Sicherheit des Patienten und somit mögliche Änderungen im CIP sowie Wechsel von Prüfern, da erneute Qualifikationsnachweise eingereicht werden müssen

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§ 23 Durchführung der klinischen Prüfung

„Neben den §§ 20 bis 22c gelten für die Durchführung klinischer Prüfungen von aktiven implantierbaren Medizinprodukten auch die Bestimmungen der Nummer 2.3 des Anhangs 7 der Richtlinie 90/385/EWG und für die Durchführung klinischer Prüfungen von sonstigen Medizinprodukten die Bestimmungen der Nummer 2.3 des Anhangs X der Richtlinie 93/42/EWG.“

§ 23a Meldung über Beendigung oder Abbruch von klinischen Prüfungen

• Innerhalb von 90 Tagen Abmeldung durch Sponsor bei BOB und EK nach regulärer Beendigung

• Bei Abbruch innerhalb von 15 Tagen

• Abschlussbericht innerhalb von 12 Monaten nach Abbruch oder Beendigung

§ 23b Ausnahmen zur klinischen Prüfung

„Die §§ 20 bis 23a sind nicht anzuwenden, wenn eine klinische Prüfung mit Medizinprodukten durchgeführt wird, die nach den §§ 6 und 10 die CE-Kennzeichnung tragen dürfen, es sei denn, diese Prüfung hat eine andere Zweckbestimmung des Medizinproduktes zum Inhalt oder es werden zusätzlich invasive oder andere belastende Untersuchungen durchgeführt.“

§ 24 Leistungsbewertungsprüfung (In-vitro-Diagnostika)

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⇒ aus dem MPG resultieren 11 nationale Rechtsverordnungen (durch BMG erlassen)

 MPKPV: Verordnung über klinische Prüfungen von Medizinprodukten (2010)

 MPSV: Verordnung über die Erfassung, Bewertung und Abwehr von Risiken bei Medizinprodukten (Medizinprodukte-

Sicherheitsplanverordnung) (2010)

 BKostV-MPG: Gebührenverordnung zum MPG und den zu seiner Ausführung ergangenen Rechtsverordnungen

(Medizinprodukte-Gebührenverordnung) (2010)

 DIMDIV: Verordnung über das datenbankgestützte

Informationssystem über Medizinprodukte des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI Verordnung - DIMDIV) (2010)

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MPKPV

§ 1 Anwendungsbereich → Klinische Prüfungen nach MPG §§ 20-24

§ 2 Kennzeichnung → dient dem Schutz der Probanden, Anwendern und Dritten

§ 3 Antragstellung (DIMDI/Angaben der benötigten Unterlagen für BOB und EK)

§ 5 Bewertungsverfahren (EK)

• Eingang der Unterlagen und eventuelle Nachforderungen werden innerhalb von 10 Tagen an Sponsor gemeldet

• Beteiligte EKs haben 30 Tage Zeit an federführende EK zu melden

• EK kann von Sponsor einmal zusätzliche Infos anfordern, Frist wird gestoppt

• Meldung der Bewertung an Sponsor und an BOB über DIMDI

§ 6 Genehmigungsverfahren (BOB)

• Bestätigung des Eingangs der Antragsunterlagen durch BOB an Sponsor innerhalb von 10 Tagen

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MPKPV

§ 7 Verfahren bei klinischen Prüfungen und … von MP mit geringem Sicherheitsrisiko

§ 8 Änderungen (siehe hierzu auch MPG § 22a)

§ 9 Anforderungen an den Prüfer

§ 10 Durchführung der Klinischen Prüfung

• In Übereinstimmung mit einem dem Stand der Wissenschaft und Technik zustimmend bewerteten und genehmigten CIP

• Nachvollziehbarkeit der erhobenen Daten muss gewährleistet werden,

• Regelmäßige Überprüfung durch Sponsor mit geeigneten Maßnahmen muss ermöglicht

• Gewährleistung des Datenschutzes

• Etablierung eines Notfallverfahrens

• Archivierung

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MPSV

Abschnitt 1 §§ 1-2:

§ 1 Anwendungsbereich, § 2 Begriffsbestimmungen

§1 (1) „Diese Verordnung regelt die Verfahren zur Erfassung, Bewertung und Abwehr von Risiken im Verkehr oder in Betrieb befindlicher Medizinprodukte.“

Abschnitt 2 §§ 3-7:

Meldungen von Vorkommnissen und Rückrufen

§ 3 Meldepflichten

§ 5 Fristen

§ 7 Modalitäten der Meldung

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Abschnitt 3 §§ 8-13:

Risikobewertung durch die Bundesoberbehörden

§10 Verfahren der Risikobewertung

„… Die Risikobewertung im Falle von klinischen Prüfungen … schließt die Zusammenarbeit mit dem Sponsor oder dem LKP … mit ein.“

Abschnitt 4 §§ 14-16:

Korrektive Maßnahmen

§ 14 a Eigenverantwortliche Maßnahmen des Sponsors von klinischen Prüfungen

(1) Treten während der klinischen Prüfung … Umstände auf, die die Sicherheit der Probanden, Anwender oder Dritter beeinträchtigen können, so ergreifen der Sponsor sowie die die klinische Prüfung … durchführenden Personen unverzüglich alle erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen, um die Probanden, Anwender oder Dritte vor unmittelbarer oder mittelbarer Gefahr zu schützen.

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BKostV-MPG

§ 5 Amtshandlungen im Rahmen klinischer Prüfungen (durch BOB)

(1) Die Gebühr für eine Genehmigung einer klinischen Prüfung nach § 20 Abs. 1 in Verbindung mit § 22a Abs. 1 des MPG beträgt 3000 bis 6130 €.

(2) Die Gebühr für die Begutachtung einer wesentlichen Änderung am Prüfplan nach§ 22 c Abs. 2 des MPG beträgt 600 bis 1630 €.

(3) Die Gebühr für die Beantragung einer Befreiung der Genehmigungspflicht … beträgt 400 bis 700 €.

§ 6 Beratungen (durch BOB)

Die Gebühr für Beratung nach § 5 des MPG … und für Sponsoren nach

§ 32 des MPG beträgt 500 bis 2800 €.

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DIMDIV

Das Medizinproduktegesetz (MPG) schreibt in § 33 die Einrichtung und den Betrieb eines datenbankgestützten Informationssystems für Medizinprodukte sowie die Bereitstellung von Daten für die europäische Datenbank für Medizinprodukte EUDAMED vor. Die Einzelheiten des Informationssystems sind in der Verordnung über das datenbankgestützte Informationssystem über Medizinprodukte des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI-Verordnung) geregelt.

§ 1 Anwendungsbereich

„Verordnung regelt die Erhebung der Daten, die für das datenbankgestützte Informationssystem über MP benötigt werden, ihre Übermittlung an das DIMDI sowie die Verarbeitung und Nutzung der gespeicherten Daten.“

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Ausblick zur baldigen Änderung von Verordnungen!

1. Verordnung über die Abgabe von Medizinprodukten und zur Änderung medizinprodukterechtlicher Vorschriften

• Diskussionsentwurf des BMG vom 15.01.2013

• Bundesrat tagt am 28.02.2013 zur Entscheidung ob und zu wann die (sofortige) Umsetzung erfolgen soll

• Änderung MPKPV §3 Abs. 2 Nr.3; §7 Abs. 2 Nr.3

• Änderung MPSV: SAE-Meldung wird an AMG angepasst und Anpassung zu Meldewegen von SAEs in Europaweiten Studien

• DIMDIV: bezugnehmend auf MPSV

2. Vorschläge der EU-Kommission für eine Verordnung über Medizinprodukte und eine Verordnung über In-vitro-Diagnostika (Sep. 2012 vorgelegt)

•

weitere Harmonisierung in Europa hinsichtlich Transparenz, Vigilanz, Klinische Bewertung und Prüfungen → Umsetzung für 2016 geplant

(23)

Die Novellierung der RöV und der StrlSchV ist zum 01.11.2011 in Kraft getreten und beinhaltet wesentliche Änderungen im Bereich der Genehmigungsverfahren.

Die Strahlenanwendung im Rahmen von Klinischen Prüfungen bedarf einer Abgrenzung zwischen Heilkunde und medizinischer Forschung.

Nicht jede Strahlenanwendung in einer KP fällt automatisch in den Bereich der genehmigungsbedürftigen medizinischen Forschung.

Schlüsselfragen:

• Würde der Proband die betreffende Anwendung auch dann erhalten, wenn er nicht an der Studie teilnimmt?

• Was ist der Primärzweck der Strahlenanwendung?

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Heilkunde:

Reguläre Krankenversorgung des Einzelnen durch rechtfertigende Indikation des fachkundigen/behandelnden Arztes steht im Vordergrund

⇒ Nutzen/Risiko- Betrachtung für den Einzelnen Medizinische Forschung

Weiterentwicklung der Heilkunde oder der medizinischen Wissenschaft steht im Vordergrund

⇒ Nutzen-Risiko-Betrachtung für die Gesellschaft vs.

dem Einzelnen

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

Die Änderungen in der Novelle für den Bereich „medizinische Forschung“

sind in beiden Verordnungen im Wesentlichen identisch.



Vereinfachtes Genehmigungsverfahren für die Anwendung der neu eingeführten „Begleitdiagnostik“ für medizinische Forschung



Art und Umfang der Anwendung von Strahlung entsprechen dem Zweck des Forschungsvorhabens; gehen aber über den aktuellen Heilkunde- Standard hinaus (z.B. kürzeres Bestrahlungsintervall, längere Durchleuchtungsdauer)



Die zuständige Ethikkommission muss sich zur Frage äußern, ob sie für das beantragte Vorhaben ein ausführliches Genehmigungsverfahren für zwingend notwendig hält oder nicht!

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Begleitdiagnostik:



Es werden Antragsformulare für die Begleitdiagnostik durch das BfS zur Verfügung gestellt



Der Forschungs- und Kenntnisstand sollte so umfassend dargestellt werden, dass nachvollziehbar ist, dass die bisherigen Forschungsergebnisse und die medizinischen Erkenntnisse nich t ausreichend sind.



Die Beantragung der Genehmigung beim BfS und der zustimmenden Bewertung bei der EK kann zeitgleich erfolgen.



Die endgültige Genehmigung durch das BfS wird allerdings erst nach Einreichung der Bewertung durch EK erteilt, max. geplanter Bearbeitungszeitraum seitens BfS sind 3 Monate.

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Versicherung (MPG §20, Abs. 1 Nr.9, Abs. 3)

•

Neue Betriebshaftpflicht seit 01.01.2013 des Klinikums MD AöR durch Allianz Versicherung (Verwaltungsrundschreiben 05/2013 vom 28.01.2013)

•

Vorgehen bei klinische Studien ändert sich nicht

•

Prüfplan und Patienteninformation werden zusammen mit Antragsformular aus dem Formular-Center (für KP nach MPG Antragsteile A+C ausfüllen) über Frau Schwarz (Stabstelle Recht) an den Versicherungsmakler ECCLESIA weitergeleitet

•

dort Entscheidung ob Probandenversicherung notwendig ist oder nicht (z.B. bei schon zugelassenen Produkten)

•

Auch an eine Wegeunfallversicherung denken!

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VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT

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Quellen:

1. alle relevanten Gesetze und Verordnungen

2. Internet-Seiten des BfS, BfArM, DIMDI, der TMF = Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e.V.

3. Schriftenreihe der TMF Band 8: Regulatorische Anforderungen an Medizinprodukte (Becker K. et al 2011)

4. MPG-Seminarunterlagen TMF e.V.:

http://www.tmfev.de/Produkte/MPGSeminar.aspx

5. Seminar-Unterlagen FORUM Institut: Klinische Prüfung von Medizinprodukten (Dez.

2011)

6. Matthias Habeck (BfS) „Medizinische Forschung gemäß RöV/StrlSchV – Novelle 2011“ beim ZKS-Symposium „Risikobasierte Planung und Durchführung klinischer Studien“, Köln, 02.05.2012