Zum Beispiel haben Cerilli und Mit- arbeiter das Auftreten von spezifi- schen Antikörpern gegen Gefäßen- dothelien als wichtigen Faktor in der Pathogenese der frühen Abstoßung des transplantierten Herzens be- zeichnet (10). Oder es wurde auf die immunregulatorische Rolle von anti- idiotypischen HLA-Antikörpern bei der Herztransplantation hingewie- sen (11). Hier sind noch viele Unter- suchungen und Auswertungen erfor- derlich, um praxiswirksam die Herz- transplantationsergebnisse durch ge- zielte immunologische Spender- Empfänger-Auswahl weiter zu ver- bessern.
Schlußfolgerung
Eine ABO-Blutgruppenkompa- tibilität ist obligatorisch. Ein HLA- Matching, die Durchführung und Be- rücksichtigung des lymphozytotoxi- schen Kreuztestes wären empfehlens- wert. Das trifft besonders für Patien- ten zu, die als „high-risk"-Gruppe ein-
zustufen sind. Dazu gehören zum Bei- spiel die breit HLA-sensibilisierten Patienten (hohe PRA-Werte).
Literatur
1. Farewell, V. T.: The analysis of transplanta- tion data Immunol. Allergy Clin. N. A. 9 (1989) 209-229
2. Opelz, G.: Effect of HLA matching in heart transplantation. Transpl. Proc. 21 (1989) 794-796
3. Halloran, P. F.; Cockfield, S. M.; Madrenas, J.: The molecular immunology of transplan- tation and graft rejection. Immunol. Allergy Clin. N. A. 9 (1989) 1-19
4. Kormos, R. L.; Colson, Y. L.; Hardesty, R.
L.; Griffith, B. P.; Trento, A.; Vanek, M.;
Duquesnoy, R. J.; Zeevi, A.: Immunologie and blood group compatibility in cardiac transplantation. Transplant. Proc. 20, Suppl.
1 (1988) 741-742
5. Hardesty, R. L.: Heart transplantation of the university of Pittsburgh: 1980 to 1987.
Transplant. Proc. 20, Suppl. 1 (1988) 737-740
6. Mc Closkey, D.; Festenstein, H.; Banner, N.; Hawes, R.; Holmes, J.; Khaghani, A.;
Smith, J.; Yacoub, M.: The effect of HLA- lymphocytotoxic antibody status and cross- match result on cardiac transplant survival.
Transplant. Proc. 21 (1989) 804-806 7. Festenstein, H.; Banner, N.; Smith, H.;
Awad, J.; Burdon, M.; Fitzgerald, N.; Hol- mes, J.; Khaghant, A.; Smith, J.; Mc Clos- key, D.; Yacoub, M.: The influence of HLA
matching and lymphozytotoxic antibody in heart-lung allograft recipients receiving cy- closporin and azathioprine. Transplant.
Proc. 21 (1989) 797-798
8. Khaghant, A.; Yacoub, M.; Mc Closkey, D.;
Awad, J.; Burden, M.; Fitzgerald, M.;
Hawes, R.; Holmes, J.; Smith, J.; Banner, N.; Festenstein, H.: The influence of HLA matching, donor/recipient sex and incidence of acute rejection on survival in cardiac al- lograft recipients receiving cyclosporin A and azathioprine. Transpl. Proc. 21 (1989) 799-800
9. Hendriks, G. F. J.; Winting, G. J.; Mochtar, B.; Bos, E.; Simoons, M. L.; Balk, A. H. MM.;
Laind-Meeter, K.; Essed, C. E.; Weimar, W.:
The influence of ABO blood group on the in- cidence of cardiac allograft rejection in males.
Transplant. Proc. 21 (1989) 803
10. Cerilli, J.; Brasile, L.; Clarke, Zorbee, T.;
Griffen, M.; Rabin, B.: Vascular endothelial cell-specific antibody in the Pathogenesis of early cardiac allograft rejection. Transplant.
Proc. 20., Suppl. 1 (1988) 775-777 11. Reed, E.; Rouah, C.; Hsu, D.; Cechova, K.;
Rose, E.; Smith, C.; Reemtsma, K.; King, D.
W.; Suciu-Foca, N.: Transplant. Proc. 21 (1989) 463-464
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Sebastian Vogt
Klinik für Herz- und Gefäßchirurgie der Universität Leipzig
Philipp-Rosenthal-Straße 27 0-7010 Leipzig
Immunphysiologie
des Magen-Darm-Traktes
Symposium,
Harvard Medical School, 26. bis 28. August 1991
1—% as neue Konzept der Immun- 1.1 physiologie des Magen-Darm- Traktes und seine klinischen Konse- quenzen standen im Mittelpunkt ei- nes Symposiums, das vom 26. bis 28.
August 1991 an der Harvard Medical School Boston stattfand. Es stand unter der Leitung von Prof. W. Allan Walker, Combined Program in Pedia- tric Gastroenterology and Nutrition at Harvard Medical School, Chil-
dren's Hospital and Massachusetts General Hospital. Es nahmen zwei- hundert Physiologen, Biochemiker, Ernährungswissenschaftler, Immu- nologen, Internisten und Pädiater aus Nordamerika und aus einigen westeuropäischen Ländern teil.
A. Immunphysiologie des Magen-Darm-Traktes
Interdisziplinäre Bemühungen haben in den letzten Jahren das neue Konzept entstehen lassen. Es bein- haltet viele Einzelschritte in der Ver- arbeitung und in der Abwehr von po- tentiell schädlichen Substanzen (Mi- kroben, Nahrungsproteine), mit de- nen die Schleimhaut des Magen- Darm-Traktes konfrontiert wird.
Prof. Castro, Houston, hat dieses Konzept formuliert (Am J Physiol,
KONGRESSBERICHT
1982, 243: G 321—G 329). Er zeigte als wichtige strukturelle Komponen- ten Enterozyten, Mastzellen und ga- strointestinale Nervengeflechte auf, die sich gegenseitig regulatorisch be- einflussen. Physiologische Untersu- chungen zeigen Interaktionen auf, zum Beispiel den enteralen Trans- port von Ionen und Flüssigkeit nach Antigen-Exposition bei parasitärer Infektion. Prof. Powell, Galveston, wies auf die Bedeutung von Fibro- blasten der Lamina propria im sel- ben Zusammenhang hin. Die subepi- theliale Prostaglandin-Produktion durch diese Zellen führt zur parakri- nen Stimulation von Wachstum, Dif- ferenzierung und Sekretion der Epi- thelzellen. In der Summe der Einzel- phänomene entsteht so eine inte- grierte Antwort auf einen Immun- reiz. Prof. Chang, Chicago, zeigte einzelne Metaboliten der Arachi- Dt. Ärztebl. 89, Heft 7, 14. Februar 1992 (57) A1-473
donsäure auf, die als Agonisten in der mesenchymal-epithelialen Inter- aktion wirken können. Dies sind zum Beispiel Prostaglandine, aber auch verschiedene Leukotriene. Diese Mediatoren vermögen Enterozyten direkt oder auf dem Umweg über die enteralen Nervengeflechte zu stimu- lieren. Zusätzlich beeinflussen sie Entzündungszellen und das Kapillar- bett, zum Beispiel durch Förderung der Chemotaxis.
Pro. Gall, Calgary, führte das Modell der gastrointestinalen Ana- phylaxe vor. In diesem Modell kann die gesamte Reaktionskette von der Sensibilisierung durch ein Nahrungs- protein über die Immunglobulin-E- vermittelte Immunreaktion und Mastzell-Degranulierung bis hin zur gastrointestinalen Reaktion verfolgt werden. Entscheidende Mittlersub- stanzen sind das 5-Hydroxytryptamin und Arachidonsäuremetaboliten.
Prof. Barrett, San Diego, zeigte ähnli- che Vorgänge anhand der immuno- logisch stimulierten Chloridsekreti- on an humanen Colon-Karzinom- Zellinien auf.
Prof. Strober, Bethesda, gab im folgenden einen Überblick über die zahlreichen Lymphokine und Zytoki- ne, die an der intestinalen Reakti- onskaskade beteiligt sein können. Er unterschied drei Gruppen, nämlich inflammatorische, regulatorische und hämatopoetische Lymphokine/
Zytokine. In der Interaktion zwi- schen Mukosa-Mastzellen sowie den T- und B-Lymphozyten der Dünn- darmschleimhaut spielen diese Sub- stanzen (zum Beispiel Interleukine, Tumor necrosis factor, y-Interferon) wichtige, zum Teil überlappende Rollen. Zum Beispiel wird die inte- stinale Isotyp-Umschaltung von Im- munglobulin-M- auf Immunglobulin- A-Produktion direkt durch Interleu- kin-4 geregelt.
Der Beginn der Reaktionskette, nämlich die Antigen-Präsentation durch intestinale Epithelzellen, ist von verschiedenen Faktoren abhän- gig. Prof. Mayer, New York, zeigte die Bedeutung der Histokompatibili- täts-Antigene der Klasse II in diesem Zusammenhang auf. Die Expression der Klasse II-Antigene wird zum Beispiel durch y-Interferon ver- stärkt. Eine interzelluläre Antigen-
Permeabilität und eine veränderte Antigen-Verarbeitung können wei- tere Effekte des y-Interferons sein.
Daß die Auseinandersetzung zwi- schen Substanzen aus dem Darmlu- men sowie epithelialen und mesen- chymalen Elementen der Mukosa- barriere nicht unidirektional ver- läuft, zeigte Prof. Madara, Boston.
Im Rahmen einer akut-entzündli- chen Reaktion vermögen poly- morphkernige neutrophile Leukozy- ten die Epithelgrenze zu durchwan- dern. Dabei werden einzelne Ver- bindungen zwischen den Enterozy- ten geöffnet, und die Enterozyten werden zu vermehrten Chloridsekre- tion angeregt. Dr. Fiocchi, Cleve- land, trug aus dem klinischen An- wendungsbereich der entzündlichen Darmerkrankungen seine Daten über vermehrte Interleukin-Produk- tion, vermehrte Interleukin-Rezep- toren und gesteigerte T-Zell-Akti- vierung bei Morbus Crohn und Coli- tis ulcerosa vor.
Dr. MacDonald, London, zeigte in einem entwicklungsbiologischen Ansatz, daß sich ein Großteil der Im- munreaktion auf Mukosaebene, zu- mindest soweit T-Zellen betroffen sind, antigenunabhängig entwickelt.
So konnte zum Beispiel am fetalen Dünndarm eine T-Zell-vermittelte Enteropathie antigenunabhängig in- duziert werden. Im Gegensatz dazu findet sich postnatal die Entwicklung humoraler Immunreaktionen auf derselben Ebene antigenabhängig.
Ebenfalls auf die T-Zell-Population der Lamina propria ging Dr. James, Bethesda, ein. Er zeigte auf Messen- ger-RNS-Ebene die Expression von Lymphokinen (Interleukine, y-Inter- feron) an intestinalen T-Zellen.
Prof. Bienenstock, Hamilton, ging auf die neurale Regulation der Schleimhaut-Immunreaktion ein. Im gesamten Gastrointestinaltrakt sind 108 Nervenzellen mit ihren Verbin- dungen zu finden. Diese Zahl gleicht der Zellmenge des Rückenmarks.
Die Anwesenheit von Mastzellen un- terhalb des Neurolemms zeigt mögli- che neuro-immunologische Interak- tionen deutlich auf. Diese manife- stieren sich zum Beispiel unter dem.
Einfluß von Neuropeptiden wie Sub- stanz P und dem neuralen Wachs- tumsfaktor NGF, für die es Rezepto-
ren auf B- und T-Lymphozyten gibt.
Experimentell läßt sich auf diesem Wege eine „neurogene Entzündung"
in der Lamina propria des Dünn- darms hervorrufen. Prof. Wood, Co- lumbus, zeigte elektrophysiologisch das Bestehen eines enteralen „Mini- gehirns" mit sensorischen und moto- rischen Anteilen. Die Kommunikati- on mit dem lokalen Immunsystem er- folgt zum Beispiel über Histamin und entsprechende prä- und postsy- naptische Rezeptoren. Daß die neu- roimmunologischen Verbindungen zu überraschenden Resultaten füh- ren können, zeigte Prof. Perdue, On- tario. Nach initialer Ovalbumin-Sen- sibilisierung war sie in der Lage, bei Ratten auf dem Wege des psycholo- gischen Konditionierens (audiovisu- elle Stimuli) auch unabhängig von weiteren Antigen-Expositionen eine Reaktion der intestinalen Mastzellen sowie Veränderungen der Dünn- darm-Permeabilität und der Chlorid- sekretion zu erzielen. Diese Reakti- on verlor sich nach ausbleibender Reizung.
Prof. Wira, Hannover, zeigte hormonale Regulationsmechanis- men auf. Am Urogenitaltrakt, der am gemeinsamen Mukosa-assoziier- ten lymphatischen Apparat (MALT) partizipiert, zeigte er eine Ostrogen- und Progesteron-beeinflußte Pro- duktion von Antikörpern des IgG- und des IgA-Typs und auch eine ver- änderte Antigen-Präsentation. Die Befunde der hormonalen Steuerung spezifischer Schleimhautabwehrfak- toren im Urogenitaltrakt haben po- tentiell weitreichende und aktuelle Bedeutung.
B. Klinische Anwendun- gen, Ernährung und Mukosabarriere
Das Konzept der Immunphysio- logie, sowohl die Einzelbefunde als auch die Verbindungswege und Re- aktionsketten, die sich in der Grund- lagenforschung aufzeigen ließen, ha- ben weitreichende klinische Konse- quenzen.
Prof. Hanson, Göteborg, stellte die neuesten Daten zur Mutter- milchernährung des Säuglings aus immunphysiologischer Sicht dar.
A,-474 (58) Dt. Ärztebl. 89, Heft 7, 14. Februar 1992
Einzelkomponenten der Mutter- milch, die einen immunologischen Schutz des Säuglings erfüllen, sind das sekretorische Immunglobulin A des Colostrums mit spezifischen An- tikörpern, sind rezeptoranaloge Sub- stanzen, die eine mikrobielle Besied- lung hemmen, sowie Lactoferin, Ly- sozym, Antioxydantien und Lympho- zyten. Hanson referierte Studien aus der Dritten Welt, die immer noch spät einsetzendes Stillen, zu geringe allgemeine Stillfrequenz und partiel- les Stillen als gängige falsche Ernäh- rungspraxis aufdecken. Demgegen- über ist in der Dritten Welt, aber auch in den entwickelten Ländern, aus immunologischer Sicht dringend die frühe und möglichst ausschließli- che Muttermilchernährung zu för- dern. Die protektive Wirkung auf in- testinale Kolonisierung, Inzidenz von Sepsis und Pyelonephritis sowie nekrotisierender Enterocolitis, aber auch eine verstärkende Wirkung auf die Diphtherie-, Tetanus- und Polio- Impfreaktion sind bewiesen. Prof.
Koldovsky, Tucson, zeigte die Exi- stenz verschiedener Wachstumsfak- toren in der Muttermilch auf.
Prof. Brandtzaeg, Oslo, gab ei- nen klaren Überblick über die Im- munpathophysiologie der Zöliakie/
Sprue, die als Modellkrankheit mit Beteiligung von vielen der genannten Komponenten angesehen werden kann. Sowohl Zeichen der T-Zell- Aktivierung, als auch humorale Im- munreaktionen können in der Lami- na propria des Dünndarms bei Zöli- akie gefunden werden. Die Zeichen der T-Zell-Aktivierung sind zum Teil genetisch gesteuert (Expression der Klasse-Il-Rezeptoren). In diesem Zusammenhang gewinnt die Subpo- pulation der enterotropen y-ö-intra- epithelialen Lymphozyten an Ge- wicht. Darüber hinaus sind es aber auch Antikörper gegen Gliadin vom IgG- und IgA-Typ sowie Antikörper gegen Retikulin und Endomysium vom IgA-Typ, die sich an der patho- physiologischen Reaktionskette be- teiligen. Dabei spielt eine Komple- mentaktivierung nachweislich eine Rolle.
Dr. Strobel, London, zeigte am Beispiel der Nahrungsmittelallergie die Bedeutung der Immunregulation mit dem Ergebnis einer oralen Tole-
ranz im Normalfall und einer Sensi- bilisierung im pathologischen Fall auf. Er wies auf die klinische Hetero- genität akuter, verzögerter und ge- mischter Reaktionsformen bei der Nahrungsmittelallergie hin sowie auf die Verbindung zwischen geneti- scher Disposition und Symptomaus- lösung durch Antigen-Exposition.
Neuere Studien zeigen, daß die Ver- meidung einer frühen Exposition mit Nahrungsantigenen aus Kuhmilch, Fisch und Ei die Manifestation einer Nahrungsmittelallergie im Säuglings- alter zu verzögern vermag. Dies gilt allerdings nur für die genetisch defi- nierte Atopie-Risikogruppe. In einer Normalpopulation zeigte sich keiner- lei Effekt der genannten Antigen-Eli- mination. Tierexperimentell konnten die Bedingungen identifiziert wer- den, unter denen eine orale Toleranz oder eine Sensibilisierung entstehen.
So spielen der Zeitpunkt der Anti- gen-Exposition und eine ausreichen- de Antigen-Verarbeitung im Sinne einer Teilhydrolyse eine Rolle.
Infektionen und Mangelernährung
Prof. Ogra, Galveston, zeigte ei- ne weitere Anwendung der immun- physiologischen Daten am Beispiel der Polio-Impfung. Er konnte zei- gen, daß Änderungen der intestina- len Mikrobedingungen die Immun- antwort der Dünndarmschleimhaut beeinflussen. So zeigte sich eine sekundäre genetische Veränderung des Vaccine-Virus, welches lange enteral persistiert; in Einzelfällen ist eine Umwandlung in virulente Stäm- me beschrieben. Solche Anderungen der Mikrobedingungen liegen bei In- fektionen und bei Malnutrition vor.
Auf Zusammenhänge zwischen einer Malnutrition und der intestinalen Immunantwort wies Prof. Chandra, Neufundland, hin. Sowohl ein allge- meiner Protein-Kalorien-Mangel als auch Zink-Mangel oder Vitamin-A- Mangel können zur Beeinträchti- gung der lokalen Immunreaktion mit nachfolgend steigender Morbidität und Mortalität bei Kindern führen.
Zu entsprechenden immunologi- schen Effekten (verminderte T-Zell- Zahlen, verminderte Splenozyten
vom IgM-Typ) kommt es allerdings erst bei erheblichem Untergewicht, wie es sich häufiger in der Dritten Welt findet. Prof. Baker, Worcester, zeigte den negativen Effekt einer to- tal-parenteralen Ernährung in der Intensivtherapie bei schweren Ver- brennungen und schwerem abdomi- nalem Trauma. Unter parenteraler Ernährung fanden sich gastrointesti- nale Atrophie sowie eine höhere Sepsishäufigkeit. Als Einzelfaktoren sind ein Mangel an enteral zugeführ- ten Nahrungsstoffen (Glutamin, Nu- kleotide, Polyamine, kurzkettige Fettsäuren), ein Mangel an enter- alen Hormonen (Gastrin) sowie ein Mangel an intestinalen Wachstums- faktoren identifiziert.
Die ausführliche Diskussion zeigte, daß das immunphysiologische Konzept eine „neue Disziplin" be- gründet hat und daß verschiedene klinische Anwendungsbereiche von der Säuglingsernährung über Man- gelsituationen bis hin zu gastrointe- stinalen Erkrankungen (Nahrungs- mittelallergie, Zöliakie, chronisch- entzündliche Darmerkrankungen) von diesem Konzept profitieren. In diesem Sinne vermochte der Fächer und Disziplinen übergreifende Dia- log des Symposiums neue Akzente zu setzen, die die weitere theoreti- sche und klinische Arbeit prägen werden.
Prof. Dr. med. Martin Stern Universitäts-Kinderklinik Rümelinstraße 19-23 W-7400 Tübingen A1 -476 (60) Dt. Ärztebl. 89, Heft 7, 14. Februar 1992
