Archiv "Viruserkrankungen, Autoimmunität und Insulinmangel-Diabetes" (07.05.1982)

DIABETES-SERIE:

Viruserkrankungen, Autoimmunität

und Insulinmangel-Diabetes

Hubert Kolb und Friedrich Arnold Gries

Aus der Klinischen Abteilung des Diabetes-Forschungsinstituts (Direktor: Professor Dr. med

.

Friedrich Arnold Gries)

an der Universität Düsseldorf

Neue Erkenntnisse zur Ätiologie und Pathogenese des primären Typ-1-ln- sulinmangeldiabetes (juveniler Typ des Diabetes; juvenile onset diabe- tes, JOD; insulin dependent diabetes mellitus, IDDM) haben erstmals die Hoffnung auf zukünftige Möglich- keiten einer Prophylaxe und kausa- len Therapie geweckt. Im folgenden sollen der heutige Wissensstand zu den Ursachen des Typ-I-Diabetes so- wie für die Zukunft denkbare Thera- piewege beschrieben werden. Virus- erkrankungen und Autoimmunität spielen bei dem häufigen, nicht in- sulinpflichtigen Typ-li-Diabetes (er- wachsener Typ des Diabetes; ma- turity onset diabetes, MOD; non in- sulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) keine Rolle.

Beim Typ-I-Diabetes ist der Insulin- mangel durch Zerstörung von mehr als 90 Prozent aller B-Zellen der Pankreasinseln verursacht. Die Funktion aller anderen Inselzellen (A-Zellen _..,. Glukagon, D-Zellen _..,.

Somatostatin, PP[F]-Zellen _..,. Pan- kreatisches Polypeptid) ist hingegen zumindest in der ersten Phase der Erkrankungen nicht deutlich ge- stört. Für die massive und spezifi- sche B-lnselzeii-Destruktion werden heute im wesentlichen zwei Mecha- nismen diskutiert. Zum einen könnte der Insulinmangel direkte Konse-

quenz einer Virusinfektion sein (vira- le Zytolyse der B-Zellen des endokri- nen Pankreas; Hypothese A in Tabel- le 1 ).

Zum anderen sprechen eine Reihe von Beobachtungen für eine autoim- mune Pathogenese des juvenilen Diabetes. Dies hat zur Annahme ei- ner immunologischen Zerstörung von Inselzellen als Folge einer Virus- infektion geführt (Hypothese B in Tabelle 1).

Hinweise auf

Diabetes-auslösende Viren Die ersten publizierten Beobachtun- gen über einen zeitlichen Zusam- menhang zwischen Virusinfektionen und nachfolgender Manifestation ei- nes Insulinmangeldiabetes stammen aus der Mitte des letzten Jahrhun- derts (1 ). ln den bis heute ausgeführ- ten Studien sind die am häufigsten genannten Viren Mumps, Coxsackie B, Röteln, Masern und Influenza (Ta- belle 2). ln der Tat ist für die meisten dieser Viren bekannt, daß sie (zu- mindest im Tier) Inselzellgewebe in- fizieren und zerstören können.

Epidemiologische Beobachtungen haben folgende Befunde erbracht (1 bis 3):

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ÜBERSICHTSAUFSATZ

Klinische, epidemiologische und genetische Studien bei Patienten mit Typ-I-Diabetes weisen auf zwei Ursachen für den Untergang der Insulin- produzierenden B-lnselzellen hin. Zum einen steht die Mani- festation des Diabetes in zeitli- chem Zusammenhang mit be- stimmten Virusinfekten. Zum anderen weisen fast alle juve- nilen Diabetiker Symptome ei- ner Autoimmunreaktion ge- gen die Pankreasinseln auf.

Vermutet wird, daß der additive Effekt viraler und immunologi- scher B-lnselzeii-Zerstörung den Insulinmangel auslöst.

..,.. Es existiert eine jahreszeitliche Abhängigkeit im Auftreten des lnsu- linmangeldiabetes. ln Westeuropa findet man eine deutliche Spitze der Erkrankungshäufigkeit in den Mona- ten September bis Januar, nach an- deren Untersuchungen in den Mo- naten Oktober bis März.

..,.. Die Suche nach Virusantikörpern im Serum frisch erkrankter juveniler Diabetiker ergab bei mehreren Stu- dien eine signifikante Erhöhung des Titers an Antikörpern gegen Coxsak- kie-B-Viren (insbesondere B4), nicht aber

von

Antikörpern gegen mehre- re andere Virustypen (Mumps, Ma- sern, Influenza). Dies weist bei der Mehrzahl der Patienten auf eine kürzlich verlaufene Coxsackie-8-Vi- rusinfektion hin.

..,.. Mehrere Studien zeigen, daß Kin- der Monate bis wenige Jahre nach einer Mumpsinfektion mit erhöhter Wahrscheinlichkeit an Typ-I-Diabe- tes erkranken. Noch überzeugender ist der zeitliche Zusammenhang zwi- schen Diabetesmanifestation bei Kindern und vorausgegangener In- fektion mit Röteln im Uterus.

..,.. Im letzten Jahr wurden zwei gut dokumentierte Einzelfälle bekannt, bei denen ein Kind wenige Tage nach grippalem Infekt akute Sym- Ausgabe AJB DEUTSCHES ARZTEBLATT 79. Jahrgang Heft 18

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7. Mai 1982 39

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ptome eines Insulinmangeldiabetes zeigte. ln beiden Fällen konnte das vermutlich verantwortliche Virus isoliert und auf Pankreasgewebe der Maus vermehrt werden. ln einem Falle handelte es sich um eine Cox- sackie-B4-Variante, im anderen Fal- le um Coxsackie B5 (3).

Ein wesentliches Hindernis für die Deutung des juvenilen Diabetes als einfache Virusinfektion (Hypothese A in Tabelle 1) stellt die Tatsache dar, daß die in Frage kommenden Viren weit verbreitet sind. Mit Cox- sackie B4 sind die Mehrzahl aller erwachsenen Europäer und Ameri- kaner irgendwann im Verlaufe ihres Lebens in Kontakt gekommen, aber die meisten überstanden die Infek- tion ohne erkennbare Schädigung des Pankreas. Dies kann bedeuten, daß selten auftretende Virusvarian- ten für die Diabeteserkrankung ver- antwortlich sind oder daß eine Virus- infektion nur in wenigen Fällen Fol- gereaktionen auslöst, die einen ln- sulinmangeldiabetes bewirken kön- nen.

Sind (Auto-)lmmunprozesse bei der Diabetesmanifestation beteiligt?

Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit Typ-I-Diabetes finden sich zelluläre und humorale Immun-

Hypothese A

reaktionen gegen lnselzellgewebe.

Folgende Autoimmunprozesse sind bekannt (2 bis 4):

..,. Schon Anfang dieses Jahrhun- derts wurden entzündliche Verände- rungen in den Inseln von juvenilen Diabetikern gefunden. Histopatholo- gische Untersuchungen an frisch verstorbenen Diabetikern zeigen, daß 60 bis 80 Prozent der juvenilen Diabetiker in den ersten Monaten nach Manifestation der Krankheit Iymphozytära Infiltrate in den Inseln (lnsulitis, Abbildung 1) aufweisen.

Die Insulitis gilt- wie jede Einwan- derung von Lymphzellen in ein Ge- webe- allgemein als Ausdruck einer immunologischen Reaktion.

I> Auch in vitro läßt sich bei 30 bis 60 Prozent der juvenilen Diabetiker eine Sensibilisierung der Lymphozy- ten gegen Pankreasantigene (Leu- kozytenmigrationstest) nachweisen.

Isolierte Lymphozyten zeigen eine zytotoxische Wirkung auf menschli- che und tierische lnselzellen. Die Beteiligung von K-Lymphozyten (An- tikörper-abhängige zelluläre Zytoto- xität) ist sicher, das Vorhandensein von zytotoxischen T-Lymphozyten dagegen ist nicht eindeutig bewie- sen (3).

I> Unsicher bleibt die Interpretation

von Versuchen, die Krankheit mittels

Virus~ B-lnselzeii-Zerstörung ~ Insulinmangeldiabetes

Hypothese B

Virus~ geringe B-lnselzeii-Zerstörung sowie B-lnselzeii-Veränderungen

Immunreaktion

gegen Inselzellen ~ Insulinmangeldiabetes

Tabelle 1: Hypothesen zur Ätiologie des Insulinmangeldiabetes

Blutlymphozyten auf gesunde, thy- muslose Mäuse zu übertragen. Ei- nem positiven stehen vier negative Übertragungsversuche entgegen.

..,. Mitte der siebziger Jahre gelang der Nachweis von Autoantikörpern gegen Inselzellen im Serum juveni- ler Diabetiker. Inzwischen sind zwei verschiedene Antikörpertypen defi- niert worden, die gemeinsam, aber auch getrennt auftreten können: I> lnse/zellantikörper(!CA, islet cell antibody) sind im Serum von 60 bis 90 Prozent frisch manifester juveni- ler Diabetiker nachweisbar. Inner- halb von 10 bis 20 Jahren sinkt die

!CA-Prävalenz auf 5 bis 10 Prozent. Die Antikörper gehören der Klasse lgG an und sind zum Teil komple- mentbindend (CF-ICA, complement- fixing ICA). Die ICA reagieren mit Zytoplasmatischen Bestandteilen al- ler Inselzelltypen (Abbildung 2). Das relevante Antigen ist bisher nicht identifiziert. Da die ICA nicht spezi- fisch nur mit B-lnselzellen reagieren, ist eine pathogene Rolle bei der ln- selzellzerstörung weniger wahr- scheinlich.

I> lnselzelloberflächenkörper (IC- SA, islet cell surtace antibotly) ha- ben eine ähnliche Prävalenz wie ICA.

ICSA binden an antigene Strukturen auf der Oberfläche von lnselzellen,

Liste von Viren, die für die Pa- thogenese des Typ-I-Diabetes in Frage kommen:

....

Mumpsvirus

....

Coxsackie-B-Virus

....

Rötelnvirus

....

Masernvirus

....

Zytomegalievirus

....

Influenzavirus

Tabelle 2

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Abbildung 1: Spätform der Insulitis beim Typ-l-Diabetes. Schnitt durch das Pankreas- gewebe eines kurz nach Diabetesmanifestation verstorbenen Kindes. Lymphozytäre Infiltrate (Zellen mit dunklem Kern ohne breiten Zytoplasmasaum) sind über die Insel verteilt. Zum großen Teil sind die Inselzellen zerstört, eine ausgeprägte Fibrose ist erkennbar (Hämatoxylin-Eosin-Färbung). Diese Abbildung wurde freundlicherweise von Herrn Professor Dr. G. Freytag, Pathologisches Institut der Universität Münster, zur Verfügung gestellt

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Abbildung 2: Inselzellantikörper (ICA) werden im direkten Fluoreszenztest an Gefrier- schnitten von menschlichem Pankreasgewebe nachgewiesen. Alle Zellen der Insel haben im Zytoplasma ICA gebunden (grüne Fluoreszenz), die Kerne sind ungefärbt (dunkel)

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im Gegensatz zu ICA reagieren ICSA spezifisch mit B-Inselzellen. In vitro werden B-Inselzellen durch Zugabe von ICSA und Komplement zerstört.

In den Monaten nach Auftreten der ersten Symptome weisen juvenile Diabetiker demnach deutliche An- zeichen zellulärer und humoraler Autoimmunreaktionen gegen endo- krines Pankreasgewebe auf. Unklar bleibt aber, ob diese Immunphäno- mene ursächlich an der Inselzellzer- störung beteiligt sind oder nur Be- gleiterscheinungen einer Virusinfek- tion der Pankreasinseln sind.

Nach dem heutigen Stand der For- schung ergibt sich das Konzept mehrerer Noxen, die in ihrer Addi- tion den Untergang von mehr als 90 Prozent der B-Inselzellen bewirken und damit die Schwelle zum In- sulinmangeldiabetes überschreiten.

Als wahrscheinlichste Kombination zweier Noxen wird eine Virusinfek- tion der Pankreasinseln mit einer da- durch ausgelösten (Auto-)Immunre- aktion angesehen (Hypothese B in Tabelle 1). Denkbar ist aber auch eine Sequenz mehrerer Infekte mit pankreotropen Viren. Ein zusätzli- cher toxischer Effekt auf B-Inselzel- len könnte auch durch natürliche oder synthetische Substanzen her- vorgerufen werden, denen die Men- schen täglich ausgesetzt sind.

Subtypen des juvenilen Insulinmangeldiabetes

Familienstudien, der Vergleich von ein- und zweieiigen Zwillingen sowie Bestimmungen des Haupthistokom- patibilitätstyps (HLA) bei Patienten mit Typ-l-Diabetes haben genetische Faktoren erkennen lassen, die die Krankheitsbereitschaft beeinflus- sen. Menschen mit dem HLA-Anti- gen DR3 (meist gekoppelt mit B8) und/oder DR4 (meist gekoppelt mit B15) haben eine erhöhte Empfäng- lichkeit für Typ-l-Diabetes, während der Besitz des HLA-Antigens DR2 (meist gekoppelt mit B7) ein niedri- geres Krankheitsrisiko bedeutet.

Damit lassen sich vorläufig einige Subtypen des juvenilen Insulinman- geldiabetes erkennen (3 bis 6):

II> Der HLA-B15-DR4-assoziierte Diabetes kommt häufiger bei jünge- ren Patienten vor. Der Krankheits- verlauf erscheint rascher, Titer und Persistenz von Inselzellantikörpern

sind geringer, und das Ausmaß der B-Inselzellstörung ist größer (ge- messen an der residualen Insulin/C- Peptid-Synthese) als bei anderen Patienten mit Typ-l-Diabetes.

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~ Der HLA-B8-DR3-assoziierte Dia- betes kommt häufiger bei älteren Patienten vor. Der Krankheitsverlauf erscheint langsamer, mit anfangs geringerer Zerstörung der B-lnsel- zellen. Titer und Persistenz der ICA sind dagegen größer.

~ Bei einer Untergruppe der Pa- tienten mit HLA-B8-DR3 assoziier- tem Diabetes findet man gleichzeitig eine Erkrankung an Morbus Addi- son, Morbus Basedow, Hashimoto- Thyreoiditis oder anderen autoim- munen Endokrinopathien und Polyendopathien (sogenanntes Schmidt-Syndrom). Alle diese Er- krankungen sind signifikant mit dem HLA-Haplotyp B8-DR3 assoziiert.

Das Krankheitsbild des Typ-I-Diabe- tes ist somit nicht einheitlich. Damit dürfte auch der Anteil viraler und immunologischer Faktoren an der Inselzellzerstörung bei den Subty- pen des juvenilen Diabetes verschie- den sein.

Ist eine kausale Therapie des Typ-I-Diabetes denkbar?

Für die Pathogenese des Typ-I-Dia- betes und damit für einen therapeu- tischen Ansatz sind drei Bereiche zu berücksichtigen:

0

Virale Zerstörung von Inselzellen f) (Auto-)lmmunreaktionen gegen

Inselzellen

f) Regeneration der B-lnselzellen Zum Zeitpunkt der Diagnose eines Typ-I-Diabetes ist in der Regel noch ein gewisser Anteil der B-lnselzellen funktionsfähig, und es besteht of- fenbar eine partielle Erholungsfä- higkeit des endokrinen Pankreas.

Dies wird an der nach Insulinthera- pie vorübergehend einsetzenden Remissionsphase ("Honeymoon") besonders deutlich. Die Therapie der Stoffwechselstörung ist in dieser Phase vergleichsweise einfach und mit optimalem Erfolg möglich. Ein denkbares Ziel der kausalen Thera- pie ist demnach die Blockade der fortschreitenden Inselzellzerstörung in der Frühphase der Erkrankung.

Fraglich erscheint, ob eine antivirale Therapie diese Aufgabe erfüllen kann, da die Patienten zum Zeit- punkt der Diagnose eines Insulin- mangeldiabetes im allgemeinen kei- ne Symptome eines akuten Infektes mehr aufweisen. Die oben beschrie- benen mit der Diabetesmanifesta- tion zeitlich assoziierbaren Virusin- fekte werden Wochen bis Monate vor der Diabeteserkrankung beob- achtet. Möglicherweise vorhandene Viren sind vermutlich inaktiv.

Als möglicher Therapieweg wird deshalb heute eher eine Blockade der Autoimmunreaktion diskutiert.

Dieser Weg kann aber nur erfolg- reich sein, wenn immunologische Faktoren bei der B-lnselzeii-Zerstö- rung beteiligt sind.

Bisherwurden nur wenige Patienten mit Kortikosteroiden (allgemeines Immunsuppressivum), mit Lavami- sol (Stimulator der Suppressorlym- phozyten und derzellulären Immuni- tät) oder mit einer Plasmaphorese behandelt. Im Krankheitsverlauf er- gaben sich dabei keine deutlichen Veränderungen. Dem Einsatz von Immunpharmaka steht entgegen, daß die meisten Immunsuppressiva auch die Immunantwort gegen Viren stark beeinträchtigen. Falls der Pa- tient noch diabetogene Viren beher- bergt, würde dadurch deren Pro- liferation begünstigt. Der Einsatz von Immunsuppressiva kann derzeit nicht empfohlen werden.

Der dritte Ansatzpunkt einer Thera- pie ist die Stimulierung der lnselzell- regeneration, um der fortschreiten- den Inselzellzerstörung entgegenzu- wirken. Dieser Weg liegt zur Zeit noch im Abseits. Eine intensive Su- che nach Wachstumsfaktoren für ln- selzellgewebe hat noch nicht be- gonnen.

Zum Schluß dieser Übersicht sei auf einen Aspekt der bei Typ-I-Diabeti- kern beobachtbaren Autoimmunre- aktion hingewiesen, der für die Zu- kunft bedeutsam sein könnte (3, 4):

Unter bestimmten Voraussetzungen scheint das Vorkommen von Insel- zellantikörpern im Serum ein guter prognostischer Marker für das Mo-

nate oder Jahre spätere Auftreten eines Insulinmangeldiabetes zu sein. Zum einen ist offenbar das Auf- treten von ICA bei Gestationsdiabe- tes ein gutes Indiz für die 1 bis 15 Jahre spätere Manifestation eines lnsulinmangeldiabetes. Zum zweiten scheint das Vorhanc;tensein von ICA bei Patienten, die zunächst mit ora- len Antidiabetika behandelbar sind, eine später einsetzende lnsulin- pflichtigkeit anzukündigen. Das Vor- kommen von ICA bei gesunden Nor- malpersonen hingegen erlaubt kei- ne Prognose.

Langzeitstudien in den nächsten Jahren werden ergeben, inwieweit tatsächlich das Vorkommen von ln- selzellantikörpern in Kombination mit anderen Faktoren (Schwangj3r- schaftsd iabetes, nicht-insu I inpfl ich- tigar Diabetes usw.) als sicherer pro- gnostischer Marker für das spätere Eintreten eines Insulinmangeldiabe- tes gewertet werden kann.

Alle Versuche einer prophylakti- schen und/oder kausalen Therapie haben derzeit noch experimentellen Charakter. Kurzfristig sind Fort- schritte der Diabetestherapie eher in der Optimierung der bisherigen The- rapieverfahren zu erwarten.

Literatur

(1) Rayfield, E. J.; Seto, Y.: Viruses and the pathogenesis of diabetes mellitus, Diabetes 27 (1978) 1126-1140-(2) Galbraith, R. M.: lm- munological aspects of diabetes mellitus, CRC Press, Soca Raten (Fiorida) (1979)-(3) Kolb, H.: Diabetes und Autoimmunität, internisti- sche Weit 1 (1981) 12-19-(4) Scherthaner, G.: Bedeutung von Immunität und Autoimmu- nität bei den verschiedenen Diabetesformen, Pharmakatherapie 3 (1980) 207-217-(5) Ber- trams. J.; Sodomann, P.; Gries, F. A.; Sachsse, B.; Jahnke, K.: Die HLA-Assoziation des insu- linpflichtigen Typ I-Diabetes mellitus, Dtsch.

med. Wschr. 106 (1981) 927-932-(6) Gold- mann, S. F.: Das Histokompatibilitätssystem und die Genetik der Zuckerkrankheit, Dt. Ärz- tebl. (1981)

Anschrift der Verfasser: Professor Dr. rer. nat.

Hubert Kalb Professor Dr. med.

Friedrich Arnold Gries Diabetes- Forschungsinstitut an der Universität Düsseldorf Auf'm Hennekamp 65 4000 Düsseldorf 1 44 Heft 18 vom 7. Mai 1982 79. Jahrgang DEUTSCHES ARZTEBLATT Ausgabe AlB