Update Muskelschwäche. Diagnostik, Differentialdiagnosen und leitliniengerechte Therapieoptionen

Update Muskelschwäche

Diagnostik, Differentialdiagnosen und leitliniengerechte Therapieoptionen

Tobias Ruck

Klinik für Allgemeine Neurologie und Institut für Translationale Neurologie Westfälische Wilhelms-Universität Münster

Motoneuron-Erkrankungen

•Amyotrophe Lateralsklerose

•Primäre Lateralsklerose

•Familiäre spastische Spinal- paralyse

•Spinale Muskelatrophien

•Spino-bulbäre Muskelatrophie

Myelin- hülle

neuromuskuläre Endplatte

Muskel Rückenmark

Axon

Myotone und myasthene Erkrankungen

• Neuromyotonie

• Myasthenia gravis

• Lambert-Eaton-Syndrom (LEMS)

Myopathien

•Myositiden (PM, DM, sIBM)

•Muskeldystrophien

•Metabolische Myopathien

•medikamentös-toxisch Polyneuropathien

• Guillain-Barré-Syndrom (akute Polyneuritis)

• Hereditäre, paraproteinämische, paraneoplastische, metabolische, entzündliche Neuropathien, etc.

Gehirn

Neuromuskuläre Erkrankungen

Leitsymptome

Myalgien:

Alter, Familienanamnese

Belastungsabhängig - metabolisch

ATP->Kreatinphosphat->Glukose, Glykogen->

Lipide und Proteine

Myotonien: Abhängigkeit von der Temperatur, Verschlechterung durch Kälte

Medikamente: Statine

Endokrine Beteiligung, Katarakt, Hypogonadismus

Polymyalgia rheumatica: v. a. Frauen, Nacken und Schulterschmerzen, Fieber, Gewichtsverlust

Fibromyalgie: Fatigue, Tenderpoints

Fitzner, Schmidt, Der Allgemeinarzt 8/2018

(I) Idiopathische Myositiden (Dysimmun-Myopathien)

1) Dermatomyositis (DM) 2) Polymyositis (PM)

3) Nekrotisierende Myositis (NM)

4) Sporadische Einschlusskörpermyositis (sporadic inclusion body myositis, sIBM)

(II) Myositiden im Rahmen immunologischer Systemerkrankungen

(v.A. SLE, Mischkollagenose, Sjögren Syndrom, RA)

(III) Erregerbedingte Myositiden

(viral, parasitär, bakteriell, mykotisch)

(IV) Sonderformen

(eosinophile Myositis, vaskulitische Begleitmyositis, granulomatöse Myositis, etc.)

Myositiden

- Klassische Einteilung -

Klinische und diagnostische Charakteristika

Merkmale PM DM IBM NM

Frauen : Männer 2:1 2:1 1:3 1:1

Erkrankungsalter > 18 Jahre 5–15 und 45 bis 65 Jahre > 45 Jahre > 18 Jahre Verlauf akut – subakut akut – subakut chronisch > 12 Monate akut – subakut Hautveränderung

en nein ja nein nein

Paresen proximal > distal symmetrisch

proximal > distal symmetrisch

proximal = distal asymmetrisch, Prädilektion:

Kniestrecker ≥

Hüftbeuger und/oder Fingerbeuger ≥

Schulterabduktoren

proximal > distal symmetrisch

Muskelschmerzen (+) + (+) +

Muskelatrophien + (+) ++ +

EMG Myopathisch myopathisch myopathisch und

neurogen myopathisch

CK bis 50× normal bis 50× normal bis < 15× bis 50×

Wiendl et al., DGN Leitlinien Myositis 2015

Klinik

DM + PM sIBM

Histopathologie

PM DM sIBM

Elektromyographie: IBM – Untersuchung des FDP

Hokkoku et al., Muscle Nerve 2012

Noto et al., Muscle Nerve 2014

Skelettmuskel- MRT

T1

STIR

Atrophie

Fettige Degeneration

Entzündung Ödem

Schulze et al., AJR 2009

Tasca et al., Muscle 2015

Typisches Muster:

- „eingeschmolzener distaler Quadriceps“

- Medialer > Lateraler Gastrocnemius - Pelvine Muskulatur wenig betroffen

Myositiden

- klinisch-serologische Einteilung -

 Bisher 16 myositis-spezifische Autoantikörper bekannt

 Definition klinisch homogenerer Gruppen, z.B. Anti-Synthetase-Syndrom

Betteridge & McHugh, J Int Med2016

Anti-Jo1 Myositis mit spezifischer Histopathologie:

Mescam-Mancini et al., Brain 2015

• perifaszikuläre Nekrose (bei DM Atrophie)

• perimysiale

Fragmentierung und Inflammation

• Myonukleäre Aktinaggregate

C5b-9

MHC-I

Pluk et al., Annals of Neurology, 2013;

Herbert et al., Ann Rheum Dis 2015

• Keine Korrelation mit: Alter, Symptomdauer, Paresen

• 20% SLE und 36% Sjögren

Therapieoptionen

Diagnosegruppe Myositis

Therapiestandards innerhalb des Myositis-

Netzwerkes: DM, PM, NM, ASS

Monoklonale Antikörper: Studien

Oddis and Aggarwal Nat Rev Rheumatol2018

Aktuelle Therapiestudien: NM

Beecher et al. Drugs 2019; Stenzel et al. Neuropathol Appl Neurobiol 2012

Medikamentöse Therapie der IBM

• Immunsuppression mit Prednisolon oder

Immunsuppressiva üblicherweise nicht indiziert

• Therapieversuch mit IVIG für 6 Monate und Fortsetzung nach Reevaluation

• Bei relevanter Schluckstörung Erwägung lokaler Therapie (z.B. Botulinumtoxininjektion in den M.

cricopharyngeus) sowie ggf. Sondenernährung, evtl. als

Ergänzungsernährung

Aktuelle Therapiestudien: IBM

HSP70 + Myozyten-Überleben ↑ Verbesserte Muskelkraft und Funktion

Mhoriam Ahmed et al., Sci Transl Med 2016

Neuroimmunologische Erkrankungen

Myelin- hülle

neuromuskuläre Endplatte

Muskel Rückenmark

Axon

Myotone und myasthene Erkrankungen

• Neuromyotonie

• Myasthenia gravis

• Lambert-Eaton-Syndrom (LEMS)

Myositiden

• autoimmun (PM, DM, sIBM)

• Systemerkrankungen (SLE, RA, etc.) Polyneuropathien

• Guillain-Barré-Syndrom (akute Polyneuritis)

• paraproteinämische, paraneoplastische, autoimmun-entzündliche Neuropathien, etc.

Gehirn

• Multiple Sklerose

• ADEM, NMO-Spektrum

• Zerebrale Vaskulitis

• Rasmussen Encephalitis

• Stiff-Person-Syndrom

• Kleinhirndegeneration

• Chorea Sydenham

• postinfektiöse Encephalomyelitis

ZNS

Myasthenia gravis (MG): Übersicht Immuntherapie

Leitlinien der DGN, 2015

Myasthenia gravis (MG): Neues zur Immuntherapie – Komplement

Conti-Fine BM, Myasthenia gravis: past, present, and future. J Clin Invest. 2006

• breiterer synaptischer Spalt = vermehrter Abbau von ACh

• weniger ACh-R auf der Oberfläche = geringeres EPP

• weniger

spannungsabhängige Ionen-Kanäle =

geringerer Stromfluss

REGAIN: Eculizumab Phase III - Studiendesign

ClinicalTrials.gov identifier: NCT01997229

REGAIN: Outcome Parameter

Myasthenia gravis (MG): Neues zur Immuntherapie - Komplement (REGAIN, Eculizumab Phase III)

► 4 Eculizumab Patienten brachen die Studie wegen UEs ab:

Moraxella lacunata bacteremia; MG-ADL Δ: 3 Punkte Verbesserung

Darmperforation; MG-ADL Δ: 7 Punkte Verbesserung

Adenocarcinom der Prostata; MG-ADL Δ: 7 Punkte Verbesserung

Myasthene Krise; MG-ADL Δ: 3 Punkte Verschlechterung

REGAIN Open-label extension: QMG im Verlauf

56% of patients achieved minimal manifestations or pharmacological remission

Muppidi S, et al. Muscle Nerve. 2019

Indikation

Indikation: Refraktäre generalisierte Myasthenia gravis (gMG) mit AChR-AK (on- label use) zur stationären oder ambulanten Gabe

Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten eine refraktäre gMG und erfüllten eines der beiden folgenden im Vorfeld festgelegten Kriterien:

1) Seit mindestens einem Jahr erfolglose Behandlung mit 2 oder mehr

immunsuppressiven Therapien (entweder in Kombination oder als Monotherapie), d.

h. Patienten, deren Alltagsaktivitäten trotz immunsuppressiver Therapien weiterhin eingeschränkt waren

2) Erfolglose Behandlung mit mindestens einer immunsuppressiven Therapie und Notwendigkeit eines dauerhaften Plasmaaustauschs oder von intravenösen

Immunglobulinen (IVIg) zur Kontrolle der Symptome, d. h. die Patienten benötigten mindestens alle 3 Monate über die letzten 12 Monate regelmäßig Plasmaaustausch oder IVIg zur Behandlung von Muskelschwäche.

Auszug aus der aktualisierten Stellungnahme vom 12.01.2018

Therapieerfolg: Dieser tritt üblicherweise spätestens nach 4 bis 8 Wochen ein.

Zur Bewertung des Therapieerfolgs sollen – wie in der Zulassungsstudie [1] –

•

der Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) Score und

•

der Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) Score dokumentiert werden (vor Beginn, dann monatlich).

Von einem Therapieerfolg kann ausgegangen werden, wenn sich der MG-ADL Score ebenso wie der QMG-Score um jeweils mindestens 3 Punkte reduziert.

Begleitend sollte der MGFA fortgeführt werden. Ergänzend wird der Einsatz des Myasthenia Gravis Quality of Life (MG-QOL-15) Fragebogen empfohlen.

Ärztlicher Beirat der DMG:

Stellungnahme zur Eculizumab-Therapie

¹

:

1 Ärztlicher Beirat der Deutschen Myasthenie-Gesellschaft (DMG) im Dezember 2017 (aktualisiert 15.12.2017, aktualisiert 12.01.2018, http://www.dmg-online.de/aerztlicher-beirat-zu-eculizumab-therapie/

25 Rituxmab vs. 27 Placebo Patienten

Primary Outcomes (0w vs. 52w):

1. Steroid sparender Effekt (≥75% der mittleren Tagesdosis): 15 (60%) vs. 15 (55,6%) (OR 1.14, 90% CI 0 to 2.41)

2. Patienten mit AEs: 19 (76%) vs. 22 (81,5%)

Secondary Outcomes (0w vs. 52w):

1. MGC: -5,7 ± 7,26 vs. -4,0 ± 4,1, p = 0,93

2. QMG: -3,95 ± 5,43 vs. -1,7 ± 3,91, p =0,39

Zukünftige Therapiestrategien

Dalakas, Nat Rev Neurol 2019

tobias.ruck@ukmuenster.de

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit