ÜBERSICHTSARBEIT
Tabakrauch-assoziierte interstitielle Lungenerkrankungen
Lars Hagmeyer, Winfried Randerath
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen (smoking-related interstitial lung disease, [SR-ILD]) sind eine heterogene Grup- pe von Erkrankungen mit großer praktischer Bedeutung. Genaue epidemiologi- sche Daten liegen nicht vor.
Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed.
Ergebnisse: Zu vielen Aspekten der SR-ILDs ist die Datenlage limitiert, neue Studienergebnisse zur Pathophysiologie und zu zielgerichteten Therapieansät- zen zeigen Möglichkeiten, die Prognose zu verbessern. In der Differenzialdia - gnostik sollte die hochauflösende Computertomographie eingesetzt werden, auf eine Histologie kann häufig verzichtet werden. Bei der pulmonalen Langer- hans-Zell-Histiozytose (PLCH) sind onkogene Mutationen pathogenetisch rele- vant. Cladribin und Vemurafenib könnten künftig bei der PLCH eine medika- mentöse Therapieoption darstellen. Die desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) und die respiratorische Bronchiolitis-assoziierte interstitielle Lungener- krankung (RB-ILD) sind teilweise schwierig voneinander abzugrenzen. Die DIP wird mit Steroiden und eventuell mit Immunsuppressiva behandelt. Bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) kann mit den Antifibrotika Pirfenidon und Nintedanib eine Progressionsverzögerung erreicht werden. Der Tabakrauchkon- sum ist auch ein Risikofaktor für die kombinierte pulmonale Fibrose und Em- physem (CPFE), die rheumatoide Arthritis-assoziierte interstitielle Lungener- krankung (RA-ILD), die pulmonale Alveolarproteinose (PAP), die akute eosino- phile Pneumonie (AEP) und die diffuse alveoläre Hämorrhagie (DAH) beim Goodpasture-Syndrom.
Schlussfolgerung: Bei Rauchern mit Belastungsdyspnoe und/oder unprodukti- vem Husten müssen die SR-ILDs differenzialdiagnostisch berücksichtigt wer- den. Eine fachärztliche Anbindung sollte im Verdachtsfall erfolgen. Eine frühe Therapieeinleitung und die Tabakrauchabstinenz sind insbesondere bei den akuten und den chronisch progredienten Krankheitsbildern prognoserelevant.
►Zitierweise
Hagmeyer L, Randerath W: Smoking-related interstitial lung disease.
Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 43–50. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0043
D
er inhalative Tabakrauchkonsum ist Risikofaktor für verschiedene Erkrankungen der Lunge und Atemwege. Neben der chronisch-obstruktiven Lungen- erkrankung, dem Lungenemphysem und dem Lungen- karzinom sind in diesem Zusammenhang auch die Ta- bakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankun- gen („smoking-related interstitial lung disease“, [SR- ILD]) zu nennen.Unter den interstitiellen Lungenerkrankungen („in- terstitial lung disease“ = [ILD]) wird eine Gruppe von Erkrankungen zusammengefasst, die sich durch eine Schädigung des Lungeninterstitiums auszeichnet (eventuell unter Beteiligung von Alveolarepithel, pul- monalen Blut- und Lymphgefäßen). Für mehrere inter- stitielle Lungenerkrankungen stellt der Tabakrauchkon- sum einen Risikofaktor für die Entstehung und/oder den ungünstigen Verlauf dar (1, 2). Traditionell werden unter den Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lun- generkrankungen die Formen zusammengefasst, für die eine starke epidemiologische Assoziation mit dem Ta- bakrauchkonsum bekannt ist:
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die pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH),●
die respiratorische-Bronchiolitis-assoziierte inter- stitielle Lungenerkrankung (RB-ILD) und●
die desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) (e1).Das Rauchen ist jedoch auch für andere interstitielle Lungenerkrankungen ein möglicher Risikofaktor, wie etwa für die
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idiopathische Lungen fibrose (IPF)●
kombinierte pulmonale Fibrose und Emphysem (CPFE)●
akute eosinophile Pneumonie (AEP)●
rheumatoide Arthritis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (RA-ILD)●
diffuse alveoläre Hämorrhagie (DAH) beim Goodpasture-Syndrom●
pulmonale Alveolarproteinose (PAP) (2–5, e2).Die Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungener- krankungen gehören zu den seltenen Lungenerkrankun- gen; verlässliche Daten zur Inzidenz und Prävalenz lie- gen nicht vor. Trotz des seltenen Auftretens sind die Er- krankungen von großer Bedeutung in der Versorgung von Rauchern, die sich mit den Symptomen trockener Husten und/oder Belastungsdyspnoe beim Arzt vorstel- len. Ein diagnostischer und therapeutischer Nihilismus ist bei Patienten mit Tabakrauch-assoziierten interstitiel-
Bethanien Krankenhaus Solingen: Dr. med. Hagmeyer, Prof. Dr. med. Randerath
len Lungenerkrankungen heute aus mehreren Gründen nicht mehr zu rechtfertigen: Einerseits stehen für ver- schiedene Entitäten der Tabakrauch-assoziierten intersti- tiellen Lungenerkrankungen neue spezifische Behand- lungsmöglichkeiten zur Verfügung. Andererseits ist im Falle einer zu erwartenden ungünstigen Prognose eine rechtzeitige Indikationsprüfung für eine Lungentrans- plantation wichtig. Schließlich ist gerade bei den akuten Krankheitsbildern (akute eosinophile Pneumonie und diffuse alveoläre Hämorrhagie bei Goodpasture-Syn- drom) neben der spezifischen Therapie die Raucherent- wöhnung ein prognoserelevantes Therapieinstrument.
Neben der klinischen und lungenfunktionellen Be - fundkonstellation ist die hochauflösende Computer - tomographie das wichtigste Instrument in der Diagnostik der interstitiellen Lungenerkrankungen. Die bronchoal- veoläre Lavage kann wertvolle Zusatzinformationen lie- fern, eine chirurgische Lungenbiopsie ist nur selten erfor- derlich. Als Ergebnis einer selektiven Literaturrecherche (PubMed) sind die differenzialdiagnostisch relevanten Be- funde der Entitäten pulmonale Langerhans-Zell-Histiozy- tose, respiratorische Bronchiolitis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung, desquamative interstitielle Pneumo- nie, idiopathische Lungenfibrose und kombinierte pul - monale Fibrose und Emphysem in der Tabelle zusam - men gefasst. Das Verständnis der Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen hat sich in den letzten Jahren vertieft. Mit den neuen Erkenntnissen zur Patho- physiologie eröffnen sich bei verschiedenen Entitäten der Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankun- gen Perspektiven für spezifische Therapieansätze.
Pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose Mehr als 98 % der Patienten, die an einer pulmonalen Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH) erkranken, sind aktive oder ehemalige Raucher (e3). Im Gegensatz zu an- deren Histiozytoseformen scheint damit der Tabakrauch- konsum den zentralen Trigger für die Erkrankung darzu- stellen (6, 7). Es kommt zu einer Vermehrung der Langer- hanszellen, die im Lungengewebe und in der bronchoal- veolären Lavage nachvollziehbar ist (e4). Neue Untersu- chungen konnten in den pulmonalen Läsionen onkogene Mutationen des BRAF-V600E-Gens nachweisen, was für eine zugrundeliegende klonale Proliferation spricht (8).
Therapie und Prognose
Insgesamt ist die Prognose der PLCH gut. Bei Einstel- len des Rauchens kann es in frühen Stadien zu einer Rückbildung der pulmonalen Veränderungen kommen (eAbbildung) (e5). Allerdings kann in fortgeschrittenen Stadien (Abbildung 1) ein progredienter Verlauf impo- nieren; bei > 75 % der symptomatischen Patienten wird eine pulmonale Hypertonie beobachtet (e6, e7).
Systemische Steroide können bei relevanter Einschrän- kung eine Therapieoption darstellen, bei weiterem Pro- gress können Immunsuppressiva und Zytostatika zum Einsatz kommen. Die Evidenzlage für die genannten Ansätze beschränkt sich jedoch überwiegend auf retro- spektive Analysen kleiner Fallserien (e8, e9). Interes- sant sind erste Fallbeschreibungen (9, e10), die von einem positiven Therapieeffekt berichten unter einer Behandlung mit Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin, CdA), einem Purin-Analogon, das in Lymphozyten und Monozyten Apoptose induziert und damit zytosta- tisch und immunsuppressiv wirkt (e11). Prospektive Studien zur Therapie der pulmonalen Langerhans-Zell- Histiozytose mit Cladribin stehen allerdings noch aus.
In Fällen von systemischer Histiozytose konnte für die Substanz Vemurafenib, ein BRAF-Kinase-Inhibitor, bei Vorliegen einer onkogenen Mutation des BRAF-V600E-Gens ein Therapieansprechen gezeigt werden (10). Ob die Substanz bei Nachweis dieser Mu- tation auch zur Behandlung der pulmonalen Langer- hans-Zell-Histiozytose geeignet ist, ist bislang nicht untersucht.
In therapierefraktären Fällen kann eine Lungen- transplantation indiziert sein, in Einzelfällen kann es dabei zu Rezidiven in der Transplantatlunge kommen (e12).
Respiratorische Bronchiolitis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung
Die respiratorische Bronchiolitis ist Ausdruck der chro- nischen inflammatorischen Antwort auf die Tabak - rauchinhalation und ist bei jedem Raucher nachweisbar (e13, e14). Die Rückbildungszeit nach Tabakrauchabs- tinenz kann variieren und 1–30 Jahre betragen (e14).
Die respiratorische Bronchiolitis selbst wird nur selten symptomatisch.
Kommen die beschriebenen Veränderungen auf- grund ihrer deutlichen Ausprägung auch in der Bildge- bung zur Darstellung, liegt eine mit der respiratori- schen Bronchiolitis vergesellschaftete interstitielle Lungenerkrankung vor, die dann auch symptomatisch werden kann (Abbildung 2) (11). Die Raucheranamnese bei einer respiratorischen Bronchiolitis-assoziierten in- terstitiellen Lungenerkrankung beträgt meist über 30 Packungsjahre.
Therapie und Prognose
Sinnvoll ist die Beendigung des Rauchens, darüber hi- naus ist meist keine spezifische Therapie erforderlich, da die Prognose sehr gut ist. Die Erkrankung verläuft typischerweise stabil und kann bei Tabakrauchabsti- nenz eine Besserungstendenz zeigen (e15). Stark pro- Abbildung 1:
Hochauflösende Computertomogra- phie bei pulmonaler
Langerhans-Zell- Histiozytose, Spät- stadium mit irregu- lären zystischen Formationen
TABELLE Differenzialdiagnostik der Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen UIP, „usual interstitial pneumonia“; NSIP; nichtspezifische interstitielle Pneumonie
Symptomatik klinischer Befund Lungenfunktion hochauflösende Computertomographie (HRCT) bronchoalveoläre Lavage (BAL) Histologie
pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH) häufig trockener Husten und Belastungsdyspnoe, selten asymptomatisch. Gelegentlich Fieber, Gewichtsverlust und Leistungsdefizit. In 15 % Pneumothorax als Erstmanifestation. Erstmanifestation: 20.– 40. Lebensjahr Verhältnis♂/♀: ca. 1 : 1. (e8, e9, e44) meist ohne wegweisenden Befund, nur in Einzelfällen Trommelschlägelfinger (e8) obstruktive, restriktive oder gemischte Ventilationsstörungen Einschränkung der Diffusionskapazität (e44) Frühstadium: Ober- und mittelfeldbetont zentrilo - bulär kleine irregulär oder sternförmig konfigurierte Noduli (eAbbildung). Fortgeschrittenes Stadium: Ringschatten (Rundherde mit zentraler Einschmel- zung), synchron noduläre und zystische unregel - mäßig konfigurierte Formationen, die teilweise ver- schmelzen(Abbildung 1) (e46). Definitive Diagnose- stellung ist anhand der typischen Radiomorphologie in Zusammenschau mit der Raucheranamnese und eventuell einem Pneumothorax in der Vorgeschichte möglich. Weitere invasive Untersuchungen sind nur selten erforderlich. Erhöhung der Langerhanszellen auf > 4 % ist hochspezifisch für das Vorliegen einer Histiozytose (e48); regelhaft Rauchermakrophagen Vermehrung von Langerhanszellen in Bronchial - wänden und Alveolarsepten (e8). In kleinen Atemwegen Entstehung zahlreicher Noduli (mit Langerhanszellen, Eosinophilen und Raucher - makrophagen). Zunehmende pulmonale Fibrosie- rung, irreguläre sternartig konfigurierte Knötchen; im weiteren Verlauf zystische Formationen (e50) respiratorische Bronchiolitis- assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (RB-ILD) häufig asymptomatisch, gelegentlich Husten und Belastungsdyspnoe Erstmanifestation: 20.–50. Lebensjahr Verhältnis♂/♀: nahezu 2 : 1 (11) auskultatorisch häufig Knisterrasseln (ca. 50 %), selten Trommelschlägelfinger (e45) häufig restriktive Ventilations - störung, seltener gemischt ob- struktiv-restriktive Befunde oder Normalbefunde (11). Einschrän- kung der Diffusionskapazität (11). Wandbetonung der terminalen Bronchiolen einhergehend mit zentrilobulären Noduli und mit einem diffus verteilten fleckigen Milchglasmuster bei oft augen- fälliger bilateraler Oberfeld - betonung(Abbildung 2) (e47). erhöhte Gesamtzellzahl, hohe Zahl an Rauchermakrophagen. Gelegentlich zusätzlich leichte Neutrophilenvermehrung (11) Bild einer respiratorischen Bron- chiolitis mit angrenzenden chro- nisch-entzündlich-fibrosierenden alveolären Abschnitten. Rau- chermakrophagen vorrangig in den zentrilobulären Arealen. Die Abgrenzung einer RB-ILD ge- genüber einer DIP ist nach pa- thologischen Kriterien teilweise schwierig. (11–13) Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) Belastungsdyspnoe, trockener Husten, gelegentlich Gewichtsverlust und Abgeschla- genheit (12) Erstmanifestation: 20.–50. Lebensjahr Verhältnis ♂/♀: ca. 2 : 1 (12, 13) auskultatorisch häufig Knisterrasseln (60 %), häufig Trommelschlägelfinger (bis 50 %) (12, 13) restriktive Ventilationsstörung, Einschränkung der Diffusionskapazität (12, 13) bilaterales und oft peripher und unterfeldbetontes Milchglas - muster, häufig als geografisches Verteilungsmuster (Abbildung 3). Im Verlauf zunehmende Traktionsbronchiektasen und Zystenbildungen. Letztere sind nicht streng subpleural angeord- net und damit nicht mit Honig- waben zu verwechseln. hohe Gesamtzellzahl, teils ausgeprägte Eosinophilie und Neutrophilie (e49). Regelhaft Rauchermakrophagen Akkumulation von Raucher - makrophagen mit diffuser Vertei- lung in den Alveolarräumen; typische interstitielle inflamma - torische und fibrosierende Veränderungen (e49, e51, e52).
Idiopathische Lungenfibrose (IPF) Belastungsdyspnoe, trockener Husten Erstmanifestation nach dem 50. Lebensjahr Verhältnis♂/♀: ca. 1 : 1 bis 2 : 1 (17, 18) auskultatorisch Knisterrasseln; häufig Trommelschlägelfinger (50–70 %) (17, 18) restriktive Ventilationsstörung, Einschränkung der Diffusions - kapazität (17, 18) Typischer Befund ist das Muster einer UIP mit einem bilateral, subpleural und unterfeldbetonten retikulären Zeichnungsmuster und Honig- waben (Abbildung 4) (17, 18). leichte Neutrophilie und Eosinophilie (eine ausgeprägte Lymphozytose ist untypisch und schließt eine IPF weitgehend aus) (17, 18) UIP-Muster mit dem Bild einer Fibrosierung und/oder Architek- turzerstörung mit oder ohne Honigwabenbildung bei einer prädominant subpleuralen und/ oder paraseptalen Verteilung. Fleckförmiges Fibrosierungs- muster. Typisch sind Fibro - blastenherde (17, 18).
kombinierte pulmonale Fibrose und Emphysem (CPFE) Belastungsdyspnoe Erstmanifestation: 50.–70. Lebensjahr Verhältnis♂/♀: ca. 9 : 1 (29) auskultatorisch leises Atemge- räusch mit gelegentlich Giemen (13 %), häufig Knisterrasseln (87 %), häufig Trommelschlägel- finger (43 %) (28) typischerweise formal geringe Einschränkung in Spirometrie bei schwerer Einschränkung der Diffusionskapazität (28) oberfeldbetontes bullöses, paraseptales oder zentrilobu - läres Lungenemphysem bei koexistenter unterfeldbetonter Lungenfibrose (Abbildung 5a, b) (28, e30). Honigwaben und retikuläre Fibrosierungen sind typisch, gelegentlich auch milchglas artige Veränderungen (28) häufig unspezifisch, leichte Neutrophilie. Regelhaft Rauchermakrophagen. (28). Neben Lungenemphysem fin- den sich fibrosierte Lungen - bezirke (typische Fibrosemuster: UIP, fibrotische NSIP, RB-ILD, DIP oder unklassifizierbare Fibrose) (39)
grediente oder letale Verläufe sind in der Literatur nicht beschrieben (e15). In kleinen retrospektiven Beobach- tungsstudien zeigte sich unter Steroiden in einigen Fäl- len eine Verbesserung, ein Behandlungsversuch sollte jedoch nur bei relevanter funktioneller Einschränkung erwogen werden (11).
Desquamative interstitielle Pneumonie
Die desquamative interstitielle Pneumonie ist in über 90 % der Fälle mit Tabakrauchkonsum assoziiert (Ab- bildung 3). Deutlich seltener sind Formen, die mit anderen exogenen Noxen, autoimmun bedingten Er- krankungen, Infektionen oder Medikamenteneinnah me assoziiert beschrieben wurden (12, e16–e19). Die Ta- bakrauch-assoziierte desquamative interstitielle Pneu- monie zeigt einige Charakteristika, die an die respirato- rische Bronchiolitis assoziierte interstitielle Lungen - erkrankung erinnern; eine klare Abgrenzung kann bisweilen schwierig sein. Aufgrund der bislang beobach- teten Verläufe und der unterschiedlichen Prognose sind die respiratorische Bronchiolitis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung und die desquamative interstitielle Pneumonie dennoch nicht als verschiedene Schweregrade oder Stadien derselben Erkrankung zu verstehen.
Die desquamative interstitielle Pneumonie des Kin- desalters ist nicht Tabakrauch-assoziiert. Aus Gründen der Übersicht sei an dieser Stelle auf die einschlägige Literatur verwiesen (e20).
Therapie und Prognose
Unbehandelt zeigen etwa zwei Drittel der Patienten ei- nen Progress, spontane Befundverbesserungen sind aber ebenso beschrieben (12).
Die Mortalität der desquamativen interstitiellen Pneumonie liegt bei etwa 6–28 % (12, 13). Therapeu- tisch sollte eine Einstellung des Tabakrauchkonsums angestrebt werden. Unter systemischen Steroiden kann meist eine Stabilisierung, selten eine Verbesse- rung erreicht werden (12, e21). In der Langzeitthera- pie kann zur Steroideinsparung eine Kombinations- therapie mit Cyclophosphamid oder Azathioprin er- wogen werden. Die Evidenz zur medikamentösen Therapie ist jedoch insgesamt gering und basiert im Wesentlichen auf retrospektiven Beobachtungsstudien und Kasuistiken (12, e21, e22). Die Lungentransplan- tation kann bei sonst erfüllten Voraussetzungen eine Option darstellen. Eine Kasuistik beschreibt ein Rezi- div der desquamativen interstitiellen Pneumonie in der Transplantatlunge nach Einzellungentransplantati- on (14).
Idiopathische Lungenfibrose
Die idiopathische Lungenfibrose tritt nicht vorrangig bei Rauchern auf und ist damit keine tabakrauchassozi- ierte interstitielle Lungenerkrankung im engeren Sinne.
Allerdings haben ehemalige oder aktive Raucher ein insgesamt 1,6-fach höheres Risiko an einer idiopathi- schen Lungenfibrose zu erkranken als Nichtraucher (15, 16). Die Erkrankung tritt mit einer Prävalenz von etwa 2–43 pro 100 000 Personen überwiegend bei älte- ren Erwachsenen auf (e23).
Die idiopathische Lungenfibrose ist definiert als eine bestimmte Form einer chronischen, progredient verlau- fenden, fibrosierenden interstitiellen Pneumonie unbe- kannter Ursache. Sie ist auf die Lunge begrenzt und geht mit dem histopathologischen und/oder radiologi- schen Muster einer sogenannten UIP („usual interstitial pneumonia“) einher (Abbildung 4) (17, 18). Dabei stellt die idiopathische Lungenfibrose eine Ausschlussdia - gnose dar, weil das UIP-Muster auch bei anderen inter- stitiellen Lungenerkrankungen vorliegen kann (pulmo- nale Asbestose, chronische exogen-allergische Alveoli- tis und interstitielle Lungenerkrankungen, die durch Medikamente ausgelöst wurden oder mit einer rheuma- tologischen Grunderkrankung assoziiert sind).
Die Ursache der idiopathischen Lungenfibrose ist nicht bekannt. Nach heutigem Verständnis führen Schä- digungen im Alveolarepithel zu primär fibrotischen Umbauprozessen. Neben dem Tabakrauchkonsum wur- den zahlreiche weitere inhalative Noxen als Risiko - faktoren für die Entwicklung einer idiopathischen Lungenfibrose beschrieben (zum Beispiel Metall-, Holz-, Steinstäube, Pflanzen- und Tierpartikel) (17, 18). Neben den sporadischen sind auch seltene familiä- re Formen der idiopathischen Lungenfibrose bekannt (e24, e25).
Im diagnostischen Algorithmus ist der hochauflösen- den Computertomographie ein zentraler Stellenwert beizumessen. Eine Histologiegewinnung (chirurgische Abbildung 2:
Hochauflösende Computertomogra- phie bei respiratori- scher Bronchiolitis- assoziierter intersti- tieller Lungener- krankung (RB-ILD),
bronchiolozentri- sches oberfeldbe- tontes interstitielles Milchglasmuster
Abbildung 3:
Hochauflösende Computertomogra- phie bei desquama- tiver interstitieller Pneumonie (DIP), interstitielle milch- glasartige und teils
retikuläre Zeich- nungsvermehrung mit geografischem Verteilungsmuster
akute Exazerbationen der idiopathischen Lungenfibro- se werden rasche Verschlechterungen nicht identifizier- barer Ursache bezeichnet, bei denen es ausgehend von einem chronischen langsam progredienten Krankheits- verlauf zu einer Akzeleration kommt bis hin zum Lun- genversagen („acute respiratory distress syndrome“, [ARDS]). Die 1-Jahres- und 3-Jahres-Inzidenz für aku- te Exazerbationen der idiopathischen Lungenfibrose liegt bei 14 % und 21 % (25). Die Wahrscheinlichkeit, in der akuten Erkrankungsphase zu sterben, liegt bei
> 50 %, bei erforderlicher Beatmung sogar bei 90–100 % (e27). Therapeutisch kann eine hochdosierte intravenöse Steroidstoßtherapie versucht werden (17, 18).
Prognostisch bedeutsam sind außerdem die Entste- hung einer pulmonalen Hypertonie und das Auftreten eines Lungenkarzinoms (4–20 % aller Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose) (26). Neuere Studien identifizierten den gastroösophagealen Reflux als Risi- kofaktor für einen ungünstigen Verlauf der idiopathi- schen Lungenfibrose (27, e28); der Effekt einer antazi- den Therapie muss allerdings in weiteren prospektiven Studien untersucht werden.
Kombinierte pulmonale Fibrose und Emphysem
Die kombinierte pulmonale Fibrose und Emphysem ist wahrscheinlich nicht als eigene Krankheitsentität zu se- hen. Sie präsentiert sich vielmehr als Syndrom bei gleichzeitigem Auftreten einer Lungenfibrose und ei- nes Lungenemphysems, zwei Erkrankungen, deren Prävalenz bei Rauchern erhöht ist (28). Dennoch zeigt die kombinierte pulmonale Fibrose und Emphysem ty- pische Charakteristika, die eine eigene Betrachtung rechtfertigen (Abbildung 5) (e29). Betroffen sind nahe- zu ausschließlich aktive und ehemalige Raucher (98 %) (29). Lungenfunktionell ist eine weitgehend normale Spirometrie bei gleichzeitig nachweisbarer schwerer Gasaustauschstörung auffällig (28). Die Diagnosestel- lung ist vornehmlich eine Domäne der hochauflösen- den Computertomographie. Eine Histologiegewinnung ist selten erforderlich und in fortgeschrittenen Stadien risikobehaftet.
Lungenbiopsie) kommt nur bei inkongruenter Befund- konstellation in Betracht. Die Diagnosestellung soll in einer interdisziplinären Fallevaluation (Pneumologie, Radiologie, Pathologie) erfolgen (17, 18).
Therapie und Prognose
Die Prognose der idiopathischen Lungenfibrose ist ins- gesamt ungünstig, die Krankheitsverläufe sind jedoch abhängig von verschiedenen Risikofaktoren sehr unter- schiedlich (17). In einer retrospektiven Multicenterstu- die lag abhängig vom Risikoprofil die 1-Jahres-Morta- lität zwischen 6 % und 39 %, die 3-Jahres-Mortalität zwischen 16 % und 77 % (19).
Die Lungentransplantation stellt die einzig kurative Therapieoption dar. Sämtliche medikamentöse Ansätze hatten in der Vergangenheit in den Therapiestudien ent- täuscht. Die Daten aus der IFIGENIA-Studie hatten auf einen positiven Therapieeffekt von hochdosiertem N-Acetylcystein (NAC) hingedeutet (20). Die jüngst publizierte PANTHER-Studie konnte allerdings keinen positiven Therapieeffekt für die NAC-Monotherapie nachweisen; unter der sogenannten Tripeltherapie (Prednisolon, Azathioprin, NAC) wurde eine erhöhte Mortalität beobachtet (21).
Im Jahr 2011 wurde die antifibrotische Substanz Pir- fenidon als erstes spezifisches Medikament zur Be- handlung der leichten und mittelschweren idiopathi- schen Lungenfibrose zugelassen. Die Substanz ist ge- mäß der CAPACITY- und ASCEND-Studien in der La- ge, den Progress der Erkrankung zu verlangsamen (22, 23). In der jüngst publizierten ASCEND-Studie zeigte sich ein signifikanter Therapieeffekt für das Ereignis
„Abfall der forcierten Vitalkapazität (FVC) ≥ 10 % oder Tod“ (Pirfenidon 16,5 % vs. Plazebo 31,8 %) (23). Die gepoolten Studiendaten (CAPACITY und ASCEND) zeigten unter Therapie eine signifikante Reduktion der Mortalität (Pirfenidon 3,5 %, Placebo 6,7 %). Relevan- te Nebenwirkungen betreffen insbesondere den Gas- trointestinaltrakt (Übelkeit 32,8 %, Dyspepsie 16,8 %, Diarrhö 21,7 %) und die Haut (Hautausschlag 28,7 %, Photosensitivitätsreaktion 12,2 %) (22).
Für die Substanz Nintedanib, ein Multikinase-Inhi- bitor, konnte in den Studien INPULSIS 1 + 2 eine sig- nifikante Progressionsverzögerung nachgewiesen werden (FVC-Abfall ≤ 10 % unter Nintedanib 70,1 %, unter Placebo 60,5 %) (24). Außerdem erlitten weni- ger Patienten eine akute Exazerbation der idiopathi- schen Lungenfibrose (Nintedanib 1,9 %, Placebo 5,6 % nach zentraler Fallbegutachtung). Beobachtete Nebenwirkungen betreffen insbesondere den Gas- trointestinaltrakt (Diarrhö INPULSIS-1 61,5 %, IN- PULSIS-2 63,2 %; Übelkeit INPULSIS-1 22,7 %, IN- PULSIS-2 26,1 %), diarrhöbedingte Therapieabbrü- che wurden jedoch nur in < 5 % der Fälle beobachtet.
Derzeit wird die Zulassung der Substanz in Europa ge- prüft, die Zulassung in den USA ist jüngst erfolgt.
Weitere neue Substanzen werden aktuell in Studien un- tersucht (e26).
Für die Prognose der idiopathischen Lungenfibrose sind insbesondere akute Exazerbationen relevant. Als
Abbildung 4:
Hochauflösende Computertomogra- phie bei idiopathi- scher Lungenfibro- se, subpleural und basal betonte reti- kuläre Fibrose mit Honigwaben
Therapie und Prognose
Eine spezifische Therapie der kombinierten pulmona- len Fibrose und Emphysem ist nicht verfügbar. In Ana- logie zur Behandlung von Patienten mit alleinigem Lungenemphysem oder alleiniger Lungenfibrose wird das Einstellen des Rauchens, die Indikationsprüfung ei- ner Sauerstofflangzeittherapie und die Lungentrans- plantationslistung geeigneter Patienten empfohlen (29).
Die Prognose der Patienten mit kombinierter pulmo- naler Fibrose und Emphysem ist vergleichbar mit der von Patienten mit alleiniger idiopathischer Lungenfi- brose (e30, e31). Der Verlauf der lungenfunktionellen Parameter ist nicht gut zur Prognoseabschätzung geeig- net. Prognosebestimmend ist vor allem die bei 47 % der Patienten auftretende pulmonale Hypertonie, bei deren Vorliegen die 1-Jahres-Mortalität bei 60 % liegt (28, e32).
Weitere interstitielle Lungenerkrankungen mit höherer Prävalenz bei Rauchern Akute eosinophile Pneumonie
Tabakrauchkonsum kann eine akute eosinophile Pneu- monie auslösen. Sowohl erstmaliges als auch wiederbe- gonnenes Rauchen nach Abstinenz oder gesteigerter Konsum können eine akute eosinophile Pneumonie triggern (5, 30, 31). Es sind auch Manifestationen nach Mischkonsum von Tabak und Marihuana oder Canna- bis beschrieben (e33). Belastbare Daten zur Inzidenz der akuten eosinophilen Pneumonie bei Rauchern lie- gen nicht vor. Eine retrospektive Studie an US-Solda-
ten ermittelte eine Inzidenz von 9,1 pro 100 000 Perso- nenjahren (31). Das Ansprechen auf eine systemische Steroidtherapie ist sehr gut, eine Vollremission ist mög- lich (30). Retrospektive Studien dokumentierten abhän- gig von der Risikokonstellation bei 2–67 % der Fälle die Notwendigkeit einer passageren unterstützenden Beatmung (30, 31), in Einzelfällen kommen extrakor- porale Verfahren zum Einsatz (e33).
Rheumatoide Arthritis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung Das Tabakrauchen stellt einen Risikofaktor für die Ent- stehung einer rheumatoiden Arthritis-assoziierten inter- stitiellen Lungenerkrankung dar (3, 32, e34). Der Ma- nifestationszeitpunkt und der Verlauf sind unabhängig von der Grunderkrankung. Die Manifestationsformen dieser Erkrankung sind heterogen, das Therapiemana- gement sollte individuell und in enger Abstimmung mit dem betreuenden Rheumatologen gestaltet werden. Be- züglich der therapeutischen Konzepte sei an dieser Stelle auf die einschlägige Literatur verwiesen (e35–e37).
Diffuse alveoläre Hämorrhagie bei Goodpasture-Syndrom In einer Fallserie von 51 Patienten mit Glomeruloneph- ritis und Anti-Glomerulären-Basalmembran-Antikör- pern fand sich eine deutliche Assoziation des Raucher- status mit der Wahrscheinlichkeit für das Auftreten ei- ner diffusen alveolären Hämorrhagie von 100 % (4).
Damit ist das Tabakrauchen als Risikofaktor für das Auftreten einer diffusen alveolären Hämorrhagie beim Goodpasture-Syndrom anzusehen. Die Akutbehand- lung muss interdisziplinär erfolgen. Therapeutisch ste- hen die medikamentöse Immunsuppression, die Plas- mapherese und die Hämodialyse bei bestehendem Nie- renversagen zur Verfügung (33, e38).
Alveolarproteinose
Die pulmonale Alveolarproteinose hat eine geschätzte Prävalenz von 0,1 pro 100 000 Individuen. Die Präva- lenz von aktiven oder ehemaligen Rauchern unter den Patienten mit pulmonaler Alveolarproteinose liegt bei 56–79 % (34, e2). Therapie der Wahl stellt die Ganz- lungenlavage bei relevanter lungenfunktioneller Ein- schränkung dar (e39, e40). Bei nicht zufriedenstellen- dem Therapieansprechen und Nachweis von anti-GM- CSF-Antikörpern (GM-CSF = Granulozyten-Makro- phagen-Kolonie-stimulierender Faktor) kann die Indi- kation für eine inhalative Therapie mit GM-CSF ge- prüft werden (35).
Tabakrauch-assoziierte interstitielle Lungenerkrankungen:
Allgemeine Therapieprinzipien Raucherentwöhnung
Aus pathophysiologischen Überlegungen ist bei allen genannten Erkrankungen die Beendigung des Tabak- rauchkonsums plausibel und zu empfehlen. Mehrere Fallserien beschreiben für einzelne Entitäten der Tabak- rauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen Befundverbesserungen nach Einstellen des Rauchens Abbildung 5:
Hochauflösende Computertomo -
graphie bei kombinierter pulmonaler Fibrose
und Emphysem, a) oberfeldbetontes
Lungenemphysem sowie b) basal und subpleural betonte Fibrose mit dominierend retikulärer und geringer ausge- prägter Milchglas- komponente
a
b
(12, e5, e14, e15). Es existieren jedoch keine belastbaren Daten zur Prognoseentwicklung nach Tabakrauchabsti- nenz. Die diffuse alveoläre Hämorrhagie beim Goodpas- ture-Syndrom und die akute eosinophile Pneumonie stel- len akute Krankheitsbilder dar, die einer umgehenden spezifischen Therapie bedürfen. Für beide Erkrankungen ist allerdings auch die Manifestation nach wiederbegon- nenem Rauchen beschrieben, was die zusätzliche Bedeu- tung der Raucherentwöhnung unterstreicht (4, 5).
Rehabilitation
Die pneumologische Rehabilitation ist gerade bei den chronisch progredienten Erkrankungen sinnvoll zum Erhalt von Lebensqualität und Leistungsfähigkeit (36, e41, e42).
Sauerstoffverordnung
Im Falle einer relevanten Hypoxie ist eine Sauerstoff- Langzeittherapie indiziert und sollte leitliniengerecht erfolgen (37).
Transplantation
Bei therapierefraktärem und progredientem Verlauf kann bei unter 65-jährigen Patienten ohne Kontraindikationen eine Lungentransplantationslistung erwogen werden, insbesondere bei hohem „lung-allocation-score“ (LAS), bei raschem Abfall der forcierten Vitalkapazität von
> 10 % in 6 Monaten, bei Sauerstoffbedarf und bei Ab- fall der Sauerstoffsättigung unter Belastung (Sauerstoff- sättigung < 89 %) (38, e43). Geeignete Patienten sollten frühzeitig an ein Transplantationszentrum angebunden werden.
Interessenkonflikt
Dr. Hagmeyer hat Berater- und Referentenhonorare von den Firmen Intermune und Boehringer erhalten.
Die Autoren erklären, dass die Firma Intermune eine klinische Studie, die durch das wissenschaftliche Institut am Krankenhaus Bethanien durchgeführt wird, finanziell unterstützt.
Manuskriptdaten
eingereicht: 25. 3. 2014, revidierte Fassung angenommen: 20. 10. 2014
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KERNAUSSAGEN
