U U
80
0
Flußrichtung
Flußrichtung cm/s
8 :00 120
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Helene von Bibra und Hans Blömer
AKTUELLE MEDIZIN
Mit Hilfe der Dopplerkardiographie kann neuerdings die Diagnose und die Schweregradbestimmung von Herz- klappenfehlern und der pulmonalen Hypertonie nichtin- vasiv durchgeführt werden. Diese Methode spielt des- halb eine zunehmende Rolle in der kardiologischen Dia- gnostik, zur Indikationsstellung für die präoperative Herz- katheterisation und zur postoperativen Verlaufskontrolle.
Herzklappenfehler
und pulmonale Hypertonie
Diagnose mit
Dopplerkardiographie
M
it Hilfe der Dopp-lerkardiographie als Weiterent- wicklung der zweidimensiona- len Echokardiographie ist es neuer- dings möglich, die Geschwindigkeit und die Richtung der Blutströmung in allen Abschnitten des Herzens zu messen. Man kann damit nichtinva- siv sowohl den Druckgradienten über stenosierten Klappen als auch den Schweregrad einer Klappenin- suffizienz oder der pulmonalen Hy- pertonie bestimmen. Diese Methode spielt bereits jetzt eine entscheiden- de Rolle in der Kardiologie; aller- dings wird sie weder die klinische Untersuchung noch die Herzkathe- terisation ersetzen. Sie ist jedoch zur Klärung differentialdiagnostischer Probleme, zur Indikationsstellung für die präoperative Herzkathete- runtersuchung und zur postoperati- ven Verlaufskontrolle von Patienten mit Klappenprothesen eminent wichtig.
Der Dopplereffekt wurde 1842 von dem österreichischen Physiker Christian Doppler bei astronomi- schen Untersuchungen entdeckt.
Seine erste klinische Anwendung fand das Prinzip 1961 in der Angio- logie zur Messung der Blutgeschwin- digkeit in hautnahen Gefäßen. 1976 propagierte der Norweger Holen das kontinuierliche Dopplerverfahren ohne visuelle Abbildung des Meßvo-
Abbildung 1: Gepul- stes Dopplerkardio- gramm (Schema) aus der apikalen 4-Kam- merschau (links) des Blutflusses durch die Mitralklappen (oben) und durch den links- ventrikulären Aus- flußtrakt direkt vor den Aortenklappen (unten). Fluß zum Transducer hin wird über der Nullinie ab- gebildet (oben rechts) und vom Transducer weg un- ter der Nullinie (un- ten links)
lumens im Herzen zur kardialen Diagnostik. Erst die Entwicklung der zweidimensionalen Echokar- diographie brachte dann die Mög- lichkeit, die intrakardialen Fluß- geschwindigkeiten unter Sichtkon- trolle mit dem gepulsten Doppler zu messen. Ebenfalls aus Norwegen stammt Liv Hatle, deren Untersu- chungen mit kontinuierlichem und später mit gepulstem Doppler rich- tungweisend für die Kardiologie wurden: Sie veröffentlichte erstmals 1978 ihre Methoden zur nichtinvasi- ven Quantifizierung erworbener Herzklappenfehler.
I. Medizinische Klinik rechts der Isar (Direktor: Prof. Dr. med. Hans Blömer) der Technischen Universität München
Grundlagen der
Dopplerkardiographie
Der Untersuchungsvorgang un- terscheidet sich für den Patienten nicht wesentlich von der Echokar- diographie, da inzwischen entspre- chend aufgerüstete Ultraschallgerä- te zur Verfügung stehen. Die Benut- zung des integrierten Dopplers bringt zusätzliche Geräusche und meist relativ lange Untersuchungs- zeiten mit sich.
Das wichtigste Prinzip während der Untersuchung besteht darin, die zu untersuchende Blutströmung
möglichst parallel zu ihrer eigenen
Richtung anzuloten. Deshalb müs- sen für die Funktionsbeurteilung verschiedener Klappen Schallfenster Dt. Ärztebl. 85, Heft 49, 8. Dezember 1988 (37) A-3503
P
epeee, ...••■••• ,19110.•esen g. •
mit links parasternaler, apikaler, subkostaler oder suprasternaler Po- sition aufgesucht werden. Die hier- bei registrierte optimale Kurve mit der größten Dopplerverschiebung ermöglicht die Berechnung der Strö- mungsgeschwindigkeit des Blutes (v) nach folgender Gleichung:
f x c V =
2 fo cos
f = Dopplerverschiebung c = Schallgeschwindigkeit
im Blut fo = Sendefrequenz e = Neigungswinkel vom
Schallstrahl zum Blut Eine befriedigende Kontrolle des Neigungswinkels 0 ist nur zum Teil mit gepulster Doppler-Echokar- diographie und neuerdings besser mit der zweidimensionalen Farb- dopplertechnik möglich. Mit dem gepulsten Doppler werden Fluß- geschwindigkeiten von 10 bis zu ca.
200 Zentimeter pro Sekunde gemes- sen; das umfaßt den physiologischen Bereich. An kritischen Klappenste- nosen und in Regurgitationsjets tre- ten jedoch viel höhere Geschwindig- keiten bis zu 600 Zentimeter pro Se- kunde auf, die nur durch den konti- nuierlichen Doppler erfaßt werden können. Mit der etwas vereinfachten Bernoulli-Gleichung: A p = 4 v 2 kann der Peak-Druckgradient A p aus der maximalen Strömungsge- schwindigkeit v im poststenotischen Jet errechnet werden.
Aortenstenose
Die Ableitung des maximalen Geschwindigkeitsprofiles dauert ge- rade bei signifikanten Stenosen lan- ge, da die Richtung des relativ klei- nen Jets auch innerhalb der aortalen Anatomie sehr unterschiedlich sein kann. Des weiteren muß betont wer- den, daß der aus dem Dopplerkar- diogramm errechnete Peak-Gra- dient den im Herzkatheter bestimm- ten Peak-zu-peak-Gradienten syste- matisch überschätzt. Abhilfe für die- ses Problem läßt sich durch die Er- rechnung des mittleren Gradienten in beiden Verfahren schaffen. Dann
Abbildung 2: Simultane Aufzeichnung der linksventrikulären und aortalen Druckkur- ven (oben) mit Granfärbung des Druckgra- dienten sowie der dopplersonographisch gemessenen maximalen Geschwindigkeit im aortalen Jet (unten). In der Mitte ist der instantane Druckgradient Ap aus den obe- ren Kurven, berechnet in seinem zeitli- chen Verlauf, aufgetragen. Die Überein- stimmung (Bernoulli-Gleichung) zum Ver- lauf der maximalen Flußgeschwindigkeit ist evident
besteht eine hervorragende Korrela- tion zwischen den beiden Untersu- chungstechniken (Abbildung 3) mit individuellen Abweichungen meist unter zehn Millimeter Quecksilber- säule.
Bekanntlich beruht jedoch die Beurteilung einer Aortenstenose nicht nur auf der Messung des Druckgradienten, da dieser ja ex- trem abhängig vom tatsächlichen Fluß beziehungsweise Schlagvolu- men durch diese Klappe ist. Bei Ul- traschalluntersuchungen ist derzeit eine exakte Messung der kardialen Pumpleistung noch nicht möglich;
als Hilfsmaßnahme kann die echo- kardiographische Beurteilung der
linksventrikulären Funktion heran- gezogen werden. Insgesamt läßt sich so eine fast hundertprozentige Sensi- tivität und Spezifität für die Diagno- se oder den Ausschluß einer Aorten- stenose erzielen; die Beurteilung des Schweregrades ergibt je nach der Erfahrung des Untersuchers und den gewählten Kriterien 84 bis 96 Prozent Übereinstimmung mit der invasiven Diagnostik.
Aorteninsuffizienz
Dopplersonographisch kann der diastolische Reflux direkt unterhalb der Aortenklappen im linksventri- kulären Ausflußtrakt nachgewiesen werden. Dieser qualitative Nachweis muß sorgfältig von dem physiologi- schen diastolischen Blutfluß durch die Mitralklappen differenziert wer- den. Er erlaubt die Diagnose oder den Ausschluß einer Aorteninsuffi- zienz mit fast 100 Prozent Genauig- keit. Bekanntlich wird dieser Klap- penfehler bei invasiven Untersu- chungstechniken und in der Dopp- ler-Echokardiographie zumeist se- miquantitativ beurteilt, wobei die Schweregradeinteilung mittels der Ausbreitung der Kontrastwolke be- ziehungsweise des sonographischen Refluxes im linken Ventrikel beur- teilt wird.
Eine andere Technik registriert die maximalen antegraden und re- trograden Geschwindigkeiten in der deszendierenden Aorta; hierbei werden jedoch leichte Schweregrade meist nicht mehr erfaßt. Für schwer- ste Formen der Aorteninsuffi7ienz kommen die qualitativen Merkmale des Austin-Flint-Mechanismus und der reduzierten Präejektionszeit hinzu.
Bei Kombination dieser Techni- ken ergibt sich für die Schweregrad- einteilung eine gute Übereinstim- mung mit den invasiven Ergebnis- sen, wobei das hämodynamische Verständnis für etwaige Einschrän- kungen durch begleitende Klappen- oder Myokarderkrankungen gerade bei der ventrikulären „mapping"- Technik sehr bedeutsam ist. Diesbe- züglich erscheint die Beurteilung des Refluxes in der Aorta descendens weniger störanfällig.
Abbildung 3: Gute Übereinstimmung des dopplersonogra- phisch berechneten (vertikal) mittleren Druckgradienten bei Aortenstenose mit dem invasiv be- stimmten (horizontal) mittleren Druckgra- dienten
(.143 (Doppler) mmHg
120
80
Aortenstenose
O AHF <20 min'
• AHF >20 min' r = D94
120 40
40 80
Ap (HK) mmHg 0
•
0 0Abbildung 4: Der qualitative Nachweis des diastolischen Refluxes (Pfeile) erfolgt im ge- pulsten Dopplerkardiogramm (rechts). Zur Beurteilung des Schweregrades wird dabei das Meßvolumen schrittweise von den Aortenklappen entfernt (links)
mmHg
10 20 30
Afi (Herzkatheterisa ion) von eibra 1986 Ad3 (Doppler)
mmHg
20
Mitralstenose
•
•
..*
..-*"...
10 DA HF <-10min - '
OA HF <10 AA HF <20 VIA HF< 30
*A HF > 30 r = 0,03
• Mitralstenose
Die Aussagekraft eines gemes- senen Druckgradienten bei der Mi- tralstenose wird durch die bekannte Tatsache eingeschränkt, daß sich ge- rade bei diesem Klappenfehler eine Veränderung der Herzfrequenz oder des Schlagvolumens sehr stark auf den Gradienten auswirken. Idealer- weise müßte deshalb in jedem Ultra- schallabor eine Validisierung der dopplersonographischen Messung bei gleichzeitiger Herzkatheterisa- tion erfolgen. Bei nicht simultaner Untersuchung zeigt sich in der Be- rechnung des mittleren Druckgra- dienten eine hervorragende Korrela- tion (r = 0,93) nur bei Patienten mit vergleichbarer Herzfrequenz. Dage- gen wurde bei Patienten, deren Puls während der invasiven Diagnostik um mehr als 20 Schläge pro Minute höher war, auch ein signifikant hö- herer Druckgradient über der Mi- tralklappe bestimmt. An diesen Pa- tienten kann so die spontane Va- rianz des Druckgradienten unter verschiedenen Streßbedingungen ab- gelesen werden. Das ist zur Beurtei- lung des Schweregrades bedeutsam.
Insgesamt ist es jedoch wün- schenswert, einen weniger variablen Parameter zu bestimmen. Hier bie- tet sich das anatomische Substrat, al- so die Mitralklappenöffnungsfläche, an, die beim Herzkatheter mit der Gorlin-Formel und dopplersonogra- phisch mit der Druckhalbwertszeit berechnet werden kann. Die Korre- lation beider Werte ist sehr gut (Ab- bildung 6, r = 0,86) mit nur kleinen Abweichungen von der Identitätsli-
Abbildung 5: Der mittlere Druckgradient bei einer Mitralstenose wurde nicht simul- tan mittels Doppler und Herzkatheterisa- tion bestimmt. Die Regressionsgerade ist nur für Patienten mit vergleichbarer Herz- frequenz (helle Kreise) nahe an der ge- strichelten Identitäts-
Linie. Bei mehr als 20 Schlägen pro Mi- nute Pulsdifferenz (schwarze Kreise) ist der invasiv bestimm- te Druckgradient deutlich höher, so daß die entspre- chende Regressions- kurve (gepunktet) nach rechts verscho- ben ist
nie in den klinisch relevanten Berei- chen zwischen null und zwei Qua- dratzentimetern. Ferner zeigt sich eine noch bessere Korrelation zur Messung der Öffnungsfläche aus dem zweidimensionalen Echokardio- gramm des Mitralflächenquerschnit- tes , also einer völlig unabhängigen Ultraschallmethode. Somit ist die Doppler-Echokardiographie hervor- ragend geeignet, eine Mitralstenose zu diagnostizieren und ihren Schwe- regrad quantitativ zu bestimmen.
Mitralinsuffizienz
Der Schweregrad dieses Herz- fehlers
wird bisher mittels Herzka-
theter
und auch Doppler-Echokar- diographie lediglich semiquantitativ beurteilt, wobei jeweils die Ausdeh- Dt. Ärztebl. 85, Heft 49, 8. Dezember 1988 (41) A-3505Doppler Mitral-Öffnungsfläche cm'
5
r = 0,94 4
3
2 • •
0.
•
•
•
0 1 2 3
Herzkatheterisation
4 cm' 0 2 3 4 5 cm'
2d-Echokardiogramm von Bibre 1908 Doppler Mitral-Öffnungsfläche
cm'
4
3
2
0
O AHF < 29 min'
• AHF < 30 min' 4HF > 30 mie r = 0,136
O
3 4,Aide
2
nung der systolischen Refluxwolke oder des sonographisch erfaßten Refluxes im linken Vorhof bestimmt wird. Die dopplersonographische Sensitivität wird mit 92 Prozent an- gegeben und mit 100 Prozent, wenn das Vitium mäßig oder schwer aus- geprägt ist. Die sonographische Be- urteilung des Schweregrades zeigt eine gute Übereinstimmung mit der invasiven Technik, wobei im Einzel- fall ungewöhnliche Richtungen des zurückfließenden Jets oder die Arte- fakte einer Mitralklappenprothese die Untersuchung erschweren kön- nen. Hier sind Verbesserungen durch die zweidimensionale Farb- dopplerechographie insbesondere bei transösophagealer Untersu- chungstechnik zu erwarten. Insge- samt kommt der dopplersonographi- schen Beurteilung der Mitralinsuffi- zienz eine große Bedeutung zu, da der Reflux dieser Klappe bei 50 Pro- zent der Patienten eine zusätzliche Klappendysfunktion darstellt und deshalb in der klinischen Untersu- chung oft schwer zu beurteilen ist.
Klappenfehler
des rechten Herzens
Die Trikuspidalinsuffizienz wird im wesentlichen völlig analog zur Mitralinsuffizienz beurteilt. Hier er- gibt sich jedoch für die Dopplerkar- diographie der Vorteil, mäßigen oder schweren Reflux noch zusätz- lich in den Lebervenen nachweisen zu können, während der Nachteil der Angiographie darin besteht, daß durch die transvalvuläre Plazierung des Katheters im rechten Ventrikel Fehlfunktionen der Trikuspidalis verursacht werden können. Sensiti- vität und Spezifität liegen zwischen 97 und 100 Prozent. Der Vergleich der Schweregrade fällt zumindest gut aus, ist jedoch wegen der techni- schen Limitationen des Herzkathe- ters mit Vorsicht zu interpretieren.
Für die Trikuspidalstenose gel- ten völlig analoge Meßbedingungen wie zur Mitralstenose, und die Er- gebnisse sind ebenso ausgezeichnet.
Die Pulmonalstenose kann analog zur Aortenstenose beurteilt werden, wobei Lokalisation und Ausmaß des
Abbildung 6: Metho- denvergleich bei der Bestimmung der Mit- ralldappenöffnungs- fläche mittels Dopp- ler-Echokardiogra- phie zur invasiven Bestimmung mit Hilfe der Gorlin-Formel (links) beziehungs- weise zur echokar- diographischen Mes- sung aus dem Quer- schnitt der Mitral- klappen (rechts)
Druckgradienten gut zu bestimmen sind. Die klinisch oft schwer erfaß- bare Pulmonalinsuffizienz kann höchst sensitiv dopplersonogra- phisch nachgewiesen werden. Aller- dings bleibt diese Diagnose meist ohne therapeutische Konsequenz.
Pulmonale Hypertonie
Das Strömungsprofil in der A.
pulmonalis wird bei einer pulmona- len Hypertonie dem in der Aorta an- geglichen (Abbildung 8). Die Be- stimmung der Beschleunigungszeit erlaubt eine sehr gute semiquantita- tive Beurteilung der pulmonalen Hypertonie; als zusätzliche Determi- nante spielt lediglich das Patienten- alter eine Rolle. Bei Messungen im Zentrum der Pulmonalklappenebe- ne oder des rechtsventrikulären Ausflußtraktes kann die Diagnose mit einer Sensitivität von 94 Prozent gestellt werden. Zusätzliche quanti- tative Information ist bei einer
Abbildung 7: Bei der Mitralldappeninsuffi- zienz wird die Aus- dehnung des Reflu- xes im linken Vorhof durch Verschiebung des Meßvolumens bestimmt (oben links). Die qualitati- ven Dopplerkurven aus klappennaher Position (1), aus dem mittleren Vorhof (2) und aus Puhnonalve- nennähe (3) zeigen systolischen Reflux (Pfeil). Unten links sind atypische Rich- tungen des Refluxjets skizziert
gleichzeitig bestehenden Trikuspi- dalinsuffizienz möglich, da dann der pulmonalarterielle systolische Druck unter gleichzeitiger Schätzung des zentralvenösen Druckes ermittelt werden kann. Simultane invasive Druckmessungen haben hierfür eine große Genauigkeit bestätigt.
Kontrollen nach Herz- klappenoperationen
Kommissurotomierte oder pro- thetische Klappen sind mittels Dopplerkardiographie ähnlich wie natürliche zu beurteilen. Bekannt- lich zeigen sie, dem Klappentyp ent- sprechend, erhöhte Strömungsge- schwindigkeiten, die den invasiv be- stimmten „normalen" Druckgra- dienten für diese Klappe entspre- chen. Des weiteren besteht ein mini- maler Reflux an künstlichen Klap- pen. Zusätzliche Malfunktionen ste- notischer oder regurgitierender Art lassen sich dopplersonographisch
Aorta Pulmonalarterie Pulmonaler Hypertonus
mäßig schwer
4
.7\Abbildung 8: Die Beschleunigungszeit, das heißt das Inter- vall vom Beginn der Ejektion bis zur maxi- malen Strömungs- geschwindigkeit in der Aorta ascendens und der Arteria pul- monalis bei norma- len und hypertonen Druckwerten, bei denen eine Anglei- chung an das aortale Flußmuster stattfindet nach den bereits genannten Kriterien
gut erfassen. Die Dopplerkardiogra- phie zeigt sich in der Funktionsdia- gnostik von Klappenprothesen der M-mode und zweidimensionalen Echokardiographie deutlich überle- gen. Dies gilt gerade bei Zustand nach Mehrklappenersatz auch im Ver- gleich zum Herzkatheter, da die Pro- thesen dann nicht mehr prä- und post- valvulär sondiert werden können.
Limitationen
Die Doppler-Echokardiogra- phie ist an Spezialisten gebunden, die ihre Ergebnisse wiederum erst durch invasive Vergleichsmessungen validisieren sollten; die Einarbei- tung dauert selbst für einen in der Echokardiographie erfahrenen Kar- diologen drei bis sechs Monate. We- gen schlechter Schallbarkeit einzel- ner Patienten können in fünf bis zehn Prozent der Fälle nur punktuell quantitative Messungen registriert werden; qualitative Aussagen sind hingegen fast immer möglich. Ihrem nichtinvasiven Charakter entspre- chend kann die Untersuchung je- doch durch Wiederholungen noch optimiert werden. Bekanntlich kön- nen auch in der Herzkatheterdia- gnostik wegen technischer Probleme verschiedenster Art bei ca. zehn Prozent der Patienten keine simulta- nen Druckkurven abgeleitet oder keine Klappenöffnungsflächen be- rechnet werden. In der Hand eines erfahrenen Untersuchers stellen Mehrklappenvitien keine Einschrän- kung der diagnostischen Genauig- keit dar, da die Strömungsverhält- nisse an jeder Klappe gesondert auf- gezeichnet werden. Allerdings ist
ein allgemeines Verständnis von Hä- modynamik und die Kenntnis der myokardialen Funktion sowie mög- lichst auch der Klinik des Patienten notwendig, um Fehlinterpretationen zu vermeiden.
Eine Indikation zur dopplerkar- diographischen Untersuchung be- steht, wenn die klinischen Untersu- chungen den Verdacht auf ein hö- hergradiges Vitium ergeben, um so den richtigen Zeitpunkt für eine Operation und die präoperative Ka- theterdiagnostik zu erfassen. Bei Pa- tienten mit gesicherten leichten Vi- tien sollte eine klinische Verschlech- terung dopplersonographisch objek- tiviert werden. Des weiteren sollten Fragestellungen mit therapeutischer Konsequenz, die im Einzelfall kli- nisch nicht eindeutig zu entscheiden sind, dopplersonographisch abge- klärt werden. Dies gilt zum Beispiel für die Differentialdiagnose Aor- tensklerose, Aortenstenose und Mi- tralinsuffizienz insbesondere, wenn eine Medikation mit afterload redu- zierenden Substanzen erwogen wird.
Idealerweise sollte jeder Patient nach einer Klappenersatzoperation oder Kommissurotomie untersucht werden, damit der neue Funktions- zustand dieser Klappe objektiviert ist und für Vergleiche bei klinischer Verschlechterung herangezogen werden kann.
Dies alles zeigt die zunehmende Bedeutung der Dopplerkardiogra- phie zur Diagnose und Schweregrad- bestimmung von Klappenläsionen und pulmonaler Hypertonie sowie zur Funktionsbeurteilung protheti- scher Klappen und zur Verlaufskon- trolle. Die Methodik ist als komple- mentär zur klinischen Untersuchung und zur konventionellen Echokar-
diographie zu betrachten. Die Be- deutung der Herzkatheterdiagnostik gerade bei unstimmigen Ergebnissen der nichtinvasiven Methoden, als Referenzmethode und vor allem bei der Abklärung begleitender myo- kardialer oder koronarer Erkran- kungen bleibt unangetastet.
Bestimmte Notfallsituationen bei jungen Patienten mit bakterieller Endokarditis oder Funktionsstörun- gen implantierter Herzklappenpro- thesen ermöglichen im Einzelfall die Indikationsstellung zur Herzopera- tion ohne vorherige Katheterdiagno- stik. Ob selektive Klappenoperatio- nen bei jüngeren Patienten allein auf dem Boden übereinstimmender Er- gebnisse aus Klinik, Echokardiogra- phie und Dopplerkardiographie für den Patienten risikofrei durchge- führt werden können, wird erst in Zukunft durch vertrauensvolle Zu- sammenarbeit von Chirurgen und Kardiologen abzuklären sein.
Literatur
1. Doppler Echocardiography. Hrsgb. Navin Nanda. Igaku-Shoin, New Yorck. Tokio (1985)
2. Ciobanu, M.; Abbasi, A. S.; Allen, M.;
Hermer, A.; Spellberg, R.: Pulsed Doppler echocardiography in the diagnosis and estim- ation of severity of aortic insufficiency, Am.
J. Cardiol. 49 (1982) 339-343
3. Curri, P. J.; Seward, J. B.; Chan, Kt ; et al.:
Continous wave doppler determination of right ventricular pressure: a simultaneous Doppler catheterization study in 127 pa- tients, J. Am. Coll. Cardiol. 6 (1985) 750-756
4. Hatle, L.; Angelsen, B.; Tromsdal, A.: Non- invasive assessment of atrioventricular press- ure halftime by Doppler ultrasound, Circul- ation 60 (1979) 1096-1104
5. Hatle, L.; Angelsen, B.: Doppler ultrasound in cardiology, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)
6. Okumoto, M.; Miyatake, K.; Kinoshita, N.;
et al.: Analysis of blood flow in pulmonary hypertension with the pulsed Doppler flow- meter combined with cross sectional echo- cardiography, Br. Heart J. 51 (1984) 407-415 7. Quinones, M. A.; Young, J. B.; Waggener, A. D.; et al.: Assessment of pulsed Doppler echocardiography in detection and quantific- ation of aortic and mitral regurgitation, Br.
Heart J. 44 (1980) 612-620
Anschrift der Verfasser:
Dr. med. Helene von Bibra Prof. Dr. med. Hans Blömer
I. Medizinische Klinik
rechts der IsarTechnische Universität München Ismanninger Straße 22
8000 München 80
Dt. Ärztebl. 85, Heft 49, 8. Dezember 1988 (45) A-3509
