Archiv "Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie" (12.12.2014)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie

Karen M. Olsson, Bernhard Meyer, Jan Hinrichs, Jens Vogel-Claussen, Marius M. Hoeper, Serghei Cebotari

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die chronisch thromboembolische pulmo - nale Hypertonie (CTEPH) ist Folge einer unzureichenden Rekanalisation der Lungenstrombahn nach pulmonalen Thrombembolien. Die 2-Jahres-Prävalenz liegt hier bei circa 1–4 %. Unbehandelt haben Patienten mit CTEPH eine mittlere Lebenserwartung von weniger als drei Jahren – inzwischen gibt es aber verschiedene effektive Therapie- optionen.

Methode: Es wurde eine selektive Literaturrecherche in PubMed durchgeführt, wobei Publikationen aus der Zeit zwischen 1980 und 2014 berücksichtigt wurden.

Ergebnisse: Der Goldstandard, eine CTEPH auszuschließen, ist die Perfusionsszintigraphie, deren negativer prädiktiver Wert bei nahezu 100 % liegt. Um die Diagnose zu sichern und die Therapie zu planen, sind Rechtsherzkatheter und Pulmonalisangiographie obligat. Die bevorzugte Therapie der CTEPH ist die operative pulmonale Endarterektomie (PEA), mit deren Hilfe circa 70 % der Patienten geheilt werden. Die perioperative Mortalität an erfahrenen Zen- tren liegt mittlerweile bei 2–4 %. Allerdings werden etwa 30–50 % aller CTEPH-Patienten als nicht operabel klassifi- ziert. Für diese Patienten sowie für Patienten mit persistierender pulmonaler Hypertonie nach PEA wurde Anfang 2014 mit Riociguat erstmalig eine medikamentöse Thera- pie zugelassen. Außerdem bieten einige Zentren inzwischen die pulmonale Ballonangioplastie als neue interventionelle Therapieoption für nichtoperable Patienten an.

Schlussfolgerung: Eine frühzeitige Diagnose der CTEPH unter Einbeziehung spezialisierter Zentren ist von zunehmender Bedeutung, weil es mittlerweile Therapieoptionen für fast alle Manifestationsformen dieser Erkrankung gibt.

►Zitierweise

Olsson KM, Meyer B, Hinrichs J, Vogel-Claussen J, Hoeper MM, Cebotari S: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Dtsch Arztebl Int 2014; 111:

856–62. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0856

A

ls chronisch thromboembolische pulmonale Hy- pertonie (CTEPH) bezeichnet man eine Erhö- hung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (≥ 25 mm Hg in Ruhe) auf dem Boden einer persistierenden Obstruktion der Lungenstrombahn nach pulmonalen Thrombembolien, die trotz einer über mindestens drei Monate suffizient durchgeführten Antikoagulation per- sistiert (1). Unbehandelt ist die Prognose schlecht.

Noch in den 1980er Jahren lag die 3-Jahres-Sterb- lichkeit der fortgeschrittenen CTEPH bei mehr als 50 % (2). Mittlerweile existieren zahlreiche Thera- pieoptionen, mit deren Hilfe die Erkrankung in praktisch allen Fällen behandelbar und in vielen Fällen sogar heilbar ist.

Die nachfolgende Übersicht beruht auf einer se- lektiven PubMed-Recherche, die zu diesem Thema publizierte Arbeiten aus dem Zeitraum von 1980 bis Juni 2014 einbezieht. Vornehmlich wird die aktuelle Diagnostik sowie Therapie der CTEPH erläutert.

Epidemiologie und Pathogenese

Zwei bis vier Jahre nach durchgemachter Lungenem- bolie schwanken die Angaben zur CTEPH-Prävalenz zwischen 0,8 und 3,8 % (3, 4). Allerdings haben circa 25 % aller CTEPH-Patienten anamnestisch nicht an einer klinisch apparenten Lungenembolie gelitten (5). Daher muss bei jeder ungeklärten pulmonalen Hypertonie differenzialdiagnostisch an die CTEPH gedacht werden. Letztlich gibt es keine verlässlichen Daten zur Inzidenz beziehungsweise Prävalenz dieser Erkrankung. Männer sowie Frauen sind gleich häufig betroffen und können in jedem Alter erkran- ken. Dabei liegt der Häufigkeitsgipfel zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr (5).

Pathogenetisch liegt der CTEPH zunächst die feh- lende beziehungsweise unzureichende Auflösung einzelner oder rezidivierender Lungenembolien zu- grunde. Die Ursachen für die ineffektive endogene Fibrinolyse sind in den meisten Fällen unklar. Klas- sische Risikofaktoren für die Entwicklung einer CTEPH sind Thrombophilie, Zustand nach Splen - ektomie, ventrikulo-atriale Shunts, intrakardiale Schrittmachersonden, myelodysplastische Syndrome und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (5, 6). Es ist denkbar, dass die – mit diesen Erkrankun- gen häufig assoziierten – chronischen Entzündungen beziehungsweise rezidivierenden Bakteriämien eine

Klinik für Pneumologie, Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL), Medizinische Hochschule Hannover (MHH): Dr. med. Olsson, Prof. Dr. med. Hoeper Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, DZL, MHH:

PD Dr. med. Meyer, Dr. med. Hinrichs, PD Dr. med. Vogel-Claussen Klinik für Herz-, Thorax-, Gefäß- und Transplantationschirurgie, DZL, MHH:

PD Dr. med. Cebotari

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zentrale Bedeutung in der Entwicklung einer CTEPH haben (6).

Lösen sich die Emboli nicht vollständig auf, wan- deln sie sich in fibrotisches Narbengewebe um (7), so dass sie sich unter Antikoagulation nicht mehr zu- rückbilden. Aus dem erhöhten pulmonal-vaskulären Widerstand resultiert eine pulmonale Hypertonie, die ihrerseits im weiteren Verlauf zu mikrovaskulären Läsionen und Gefäßremodelling in den nichtokklu- dierten Abschnitten der Lungenstrombahn führt (7–9). Auch wenn es nicht zu weiteren thromboembolischen Ereignissen kommt, ist die CTEPH aus diesem Grund eine progredient verlaufende Erkran- kung (7, 9). Im späten Krankheitsstadium entwickelt sich eine Rechtsherzinsuffizienz, die unbehandelt meist tödlich endet (9).

Diagnostik

Das Leitsymptom der CTEPH ist, wie bei allen anderen Formen der pulmonalen Hypertonie, die progre- diente Belastungsdyspnoe, die von Abgeschlagen- heit, rascher Ermüdbarkeit und gelegentlich auch Synkopen begleitet wird. Die Zeichen der manifes- ten Rechtsherzinsuffizienz treten erst in den späteren Krankheitsstadien auf. Aufgrund der unspezifischen Symptome, die vor allem im frühen Krankheitsver- lauf vorliegen, wird die CTEPH häufig erst spät oder nicht erkannt (10). Dabei steht mit der Echokardio- graphie eine breit verfügbare, nicht-invasive Unter- suchungsmethode zur Verfügung, mit deren Hilfe in den meisten Fällen die Frage beantwortet werden kann, ob eine weitere Abklärung erforderlich ist (11). Ein CTEPH-Screening nach durchgemachter Lungenembolie wird nicht empfohlen (12), aber Pa- tienten mit persistierender beziehungsweise wieder- kehrender Belastungsdyspnoe sollten mittels Echo- kardiographie untersucht werden (13, 14). Auch EKG und Biomarker ermöglichen scheinbar, eine CTEPH weitgehend sicher auszuschließen: In einer niederländischen Studie wurde ein negativer prädik- tiver Wert von 0,99 ermittelt, wenn nach Lungenem- bolien sowohl elektrokardiographische Hinweise auf eine Rechtsherzbelastung fehlten als auch die Werte der N-terminalen Fragmente des „pro brain natriuretic peptide“ (NT-proBNP) nicht erhöht waren (15). Dar - über hinaus kann die Spiroergometrie wichtige diagnostische Hinweise liefern (16, 17).

CTEPH nachzuweisen beziehungsweise auszu- schließen ist essenzieller Bestandteil der diagnosti- schen Abklärung jeder ätiologisch unklaren pulmonalen Hypertonie. Einzelne oder rezidivierende ve- nöse Thromboembolien in der Vorgeschichte machen die Diagnose wahrscheinlich, aber auch bei Patien- ten ohne entsprechende Anamnese ist die Abklärung einer CTEPH unabdingbar (5). Wichtigste diagnostische Maßnahme ist die Ventilations-Perfusionsszin- tigraphie beziehungsweise bei Patienten mit norma- lem Röntgenbefund die alleinige Perfusionsszinti- graphie (Abbildung 1). Sie besitzt selbst im Zeitalter der hochauflösenden Computertomographie (CT) die

höchste Sensitivität für diese Erkrankung (18). Der negative prädiktive Wert liegt bei nahezu 100 %, das heißt, eine regelrechte Perfusionsverteilung schließt eine CTEPH mit an Sicherheit grenzender Wahr- scheinlichkeit aus. Allerdings ist der Nachweis von Perfusionsdefekten nicht spezifisch für eine CTEPH, da ähnliche Befunde gelegentlich auch bei anderen Formen der pulmonalen Hypertonie oder Vaskuliti- den sowie malignen Erkrankungen der Pulmonalge- fäße, wie zum Beispiel Sarkomen, gefunden werden können (19–21).

Die CT-Angiographie kann ebenfalls wichtige Hinweise auf eine CTEPH liefern. Dazu gehören neben dem direkten Nachweis entsprechender Läsio- nen in den Pulmonalarterien sowie proximaler Wandveränderungen auch indirekte Zeichen. Zu diesen zählen vor allem kräftige Bronchialarterien und die sogenannte Mosaikperfusion, die aus scharf abgegrenzten, nebeneinander liegenden hyper- und hy- poperfundierten Arealen besteht (Abbildung 2). Ent- scheidend ist aber, dass ein als unauffällig befunde- tes Angio-CT des Thorax nicht mit Sicherheit aus- schließt, ob eine CTEPH vorliegt (10, 12, 18).

Moderne CT- beziehungsweise Magnetresonanz- verfahren könnten die Szintigraphie in Zukunft ent- behrlich machen, wenn neben den Lungengefäßen auch die regionale Lungenperfusion routinemäßig dargestellt werden kann (22, 23).

Geben Anamnese und/oder Szintigraphie Hinwei- se für eine CTEPH, ist sowohl eine Rechtsherzkathe- teruntersuchung als auch eine invasive Bildgebung mittels Pulmonalisangiographie erforderlich, um die Therapie zu planen. Diese Untersuchungen können

Abbildung 1: Perfusionsszintigraphie in „3D single photon emission computed tomography“

(SPECT)-Technik einer Patientin mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH), bei der keilförmige Perfusionsausfälle nachgewiesen wurden (Pfeile).

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kombiniert werden. Bisher war die konventionelle Pulmonalisangiographie die Methode der Wahl, da sie bei korrekter Durchführung in der Regel geeignet ist, zu klären, ob ein Patient für eine Operation infra- ge kommt. Nachdem nun aber interventionelle Ver- fahren als weitere Therapieoptionen hinzugekom- men sind, besteht ein zunehmender Bedarf an hoch- auflösenden Darstellungen der kleinen Lungenarte- rien. Hier gibt es zahlreiche Neuentwicklungen, zum

Beispiel das sogenannte C-Arm-CT (24). Es kombiniert die klassische Angiographie und die dreidimen- sionale CT-Technik, wodurch segmentale und sub- segmentale Lungenarterien wesentlich detaillierter dargestellt werden können.

Die invasive bildgebende Diagnostik der CTEPH sollte an dem Zentrum vorgenommen werden, an dem gegebenenfalls auch die operative beziehungsweise interventionelle Therapie erfolgen kann. Dies erspart dem Patienten unter Umständen mehr - fache invasive Untersuchungen, Strahlen- sowie Kon - trastmittelexposition und ist Voraussetzung für ein optimales Therapieergebnis. An allen deutschen Exper- tenzentren ist es mittlerweile Standard, dass die Therapie in einer gemeinsamen Konferenz eines multidisziplinären Expertenteams aus Internisten, Radiologen und Chirurgen festgelegt wird, nachdem alle Befunde vorliegen.

Therapie Antikoagulation

Eine lebenslange Antikoagulation gilt als selbstver- ständliche Maßnahme bei Patienten mit CTEPH, obwohl es dazu keine kontrollierten Studien gibt (13).

Üblicherweise werden Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt. Die neuen (direkten) oralen Antikoagulan- zien wurden bisher noch nicht systematisch bei den Betroffenen untersucht.

Supportive Maßnahmen

Sauerstoff- oder Diuretika-Therapien werden den in- dividuellen Bedürfnissen der Patienten angepasst, um die Behandlung zu unterstützen (12). Spezielle Studien bei Patienten mit CTEPH liegen hierzu nicht vor. Wie bei anderen Formen der pulmonalen Hyper- tonie ist körperliche Überlastung zu vermeiden, da diese zu Synkopen oder Rechtsherzdekompensation führen kann. Ein moderates Training ist hingegen sinnvoll und kann durch gezielte Rehabilitations- maßnahmen unterstützt werden (25).

Vena-cava-Filter

Im Hinblick auf die Pathogenese der CTEPH halten einige Experten den Einsatz von Vena-cava-Filtern für grundsätzlich indiziert (26). Allerdings liegen auch hierzu keine Daten aus kontrollierten Studien vor. In europäischen Registerdaten war das post - operative 1-Jahres-Überleben unabhängig vom Ein- satz eines Vena-cava-Filters (27). In den meisten deutschen Zentren werden diese Filter nur bei in - dividueller Indikation eingesetzt, also wenn Pa - tienten trotz adäquater Antikoagulation weiterhin an thromboembolischen Ereignissen leiden oder wenn eine suffiziente Antikoagulation nicht möglich ist (12).

Pulmonale Endarterektomie

Die operative pulmonale Endarterektomie (PEA) ist die einzige potenziell kurative Therapie der CTEPH.

Obwohl eine kontrollierte Studie fehlt, gilt sie als Abbildung 2: Multidetektor-Computertomographie (MDCT) der zentralen Pulmonalarterien

eines 46-jährigen männlichen Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hy- pertonie (CTEPH). Es wurden randständige Thromben im rechten Pulmonalarterienhaupt- stamm (Pfeilspitzen) sowie eine bandartige Stenose in den zentralen Unterlappenarterien rechts nachgewiesen (Pfeil). Im Lungenparenchym ist als indirektes Zeichen einer CTEPH eine angedeutete Mosaikperfusion zu erkennen, die aus scharf abgegrenzten, felderförmig hyperdensen und hypodensen Arealen besteht (*).

Abbildung 3: Präparat nach pulmonaler Endarterektomie. Das postthrombotische Narben- gewebe wurde aus den zentralen Pulmonalarterien „ausgeschält“ und entsprechend der Anatomie der Pulmonalarterien (rechts/links, kranial/kaudal) dargestellt. So ergibt sich eine Art Ausgusspräparat des pulmonalen Gefäßbaums. Man beachte den rötlichen Thrombus im Abgang der Unterlappenarterien links (Pfeilspitze).

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Standardtherapie der CTEPH (13, 26). Dieser Ein- griff ist nicht zu verwechseln mit der pulmonalen Embolektomie (Trendelenburg-Operation) bei mas- siver Lungenembolie. Die PEA ist eine „echte“ End - arterektomie, bei der das intraluminale Narbenge - webe aus den Gefäßwänden „geschält“ wird (Abbil- dung 3). Diese Operation erfordert den Einsatz der Herz-Lungen-Maschine sowie Phasen intermittierenden Kreislaufstillstands in tiefer Hypothermie. Die Pulmonalarterien werden über eine mediane Sterno- tomie intraperikardial eröffnet. Von dort aus erfolgt die Präparation des okkludierenden Materials so weit in die Peripherie wie möglich (28). Die Operation wird praktisch immer bilateral durchgeführt.

Die perioperative Mortalität beträgt derzeit an erfahrenen Zentren 2–4 % (27, 29). Kognitive Defi- zite werden trotz der intermittierenden Kreislauf - stillstände nicht beobachtet (30). Fast alle Patienten zeigen postoperativ eine erheblich verbesserte Hä- modynamik. Circa 70 % der Betroffenen weisen normale beziehungsweise nahezu normale Druckwer - te auf (mittlerer Pulmonalarteriendruck in Ruhe

< 25 mm Hg), während bei bis zu 30 % der Patienten eine residuale pulmonale Hypertonie nachweisbar ist (31, 32). Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei 75 % (29).

Gezielte medikamentöse Therapie

Auch wenn die PEA die bevorzugte Therapie der CTEPH ist, sind letztlich 30–50 % der betroffenen Patienten nicht operabel (5). Sei es, weil es sich um eine überwiegend periphere Form der Erkrankung handelt, weil Begleiterkrankungen das Operations - risiko zu hoch erscheinen lassen oder weil Patienten die Operation ablehnen. In den vergangenen Jahren wurden diese Patienten überwiegend mit Medi - kamenten behandelt, die für die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH), nicht aber für die CTEPH zu - gelassen sind: Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-5 (PDE-5)-Inhibitoren oder Pros - tacyclin-Analoga. Dieses Vorgehen wurde durch zahlreiche Fallserien sowie offene Studien unter- stützt. In aktuellen Leitlinien mit niedrigem Evi- denzniveau wird die gezielte medikamentöse The - rapie empfohlen (12, 13), aber konnte zunächst nicht durch kontrollierte Studien bestätigt werden (33, 34).

Bis Anfang 2014 war die nichtoperable CTEPH daher eine Erkrankung, für die keine medikamentöse Therapie zugelassen war. Diese Situation hat sich mittlerweile geändert, nachdem Riociguat aufgrund einer positiven Phase-III-Studie als erste und bis da- to einzige Substanz für die Therapie der nichtoperablen beziehungsweise postoperativ persistierenden CTEPH zugelassen wurde. Riociguat ist ein Stimula- tor der löslichen Guanylatcyclase, der die Zielzellen wie unter anderem die glatten Muskelzellen der Pul- monalarterien dazu stimuliert, zyklisches Guanosin- monophosphat (cGMP) zu bilden. Auf diese Weise entfaltet sich eine vasodilatorische Wirkung.

Sicherheit und Wirksamkeit von Riociguat bei CTEPH-Patienten wurden in der CHEST-1 Studie untersucht, einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie. Es wurden 261 Patienten mit nichtoperabler CTEPH beziehungsweise postoperativ persistierender pulmonaler Hypertonie ein- geschlossen (35). Der primäre Endpunkt der Studie, die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach 16 Wochen, wurde erreicht: In der Verum-Gruppe nahm die Gehstrecke um 39 m zu, während sie in der Pla- cebo-Gruppe um 6 m abnahm. Die mittlere Placebo- korrigierte Zunahme der 6-Minuten-Gehstrecke unter Riociguat betrug 46 m (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 25–67 m; p < 0,0001). Auch weitere se- kundäre Endpunkte, unter anderem die funktionelle

Abbildung 4: Pulmonale Ballonangioplastie des Unterlappensegments A8 rechts.

a) Selektive Darstellung der Segment A8 Arterie rechts, bei der die Kontrastierung am rechten Herzrand nachweisbar abbricht (Pfeil). Die Drahtpassage der Stenose wurde bereits erfolgreich durchgeführt (Pfeilspitze).

b) Selektive DSA-Serie (DSA, digitale Subtraktionsangiographie) zur Ergebniskontrolle nach Dilatation der Webstenose mit einem geeigneten Ballonkatheter. Eine deutliche Kontrastie- rung der peripheren Gefäßäste der Segment A8 Arterie mit kleinsten verzweigten Pulmo- nalarterienästen wurden nach gewiesen (Pfeile). Die Lokalisation des Führkatheters ist in beiden Angiographie-Serien identisch (*).

a

b

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Pulmonale Ballonangioplastie

Für Patienten mit nichtoperabler CTEPH ist die pulmonale Ballonangioplastie (BPA) ebenfalls eine neue The- rapieoption, die allerdings bisher noch nicht in kontrollierten Studien evaluiert wurde. Das Verfahren wurde erstmals 2001 von US-amerikanischen Kollegen be- schrieben (36). Es verbreitete sich aber zunächst nicht weit, da schwerwiegende, potenziell tödliche Kompli- kationen auftraten, insbesondere Reperfusionsödeme und pulmonale Blutungen. Mittlerweile wurde die Technik, vor allem durch japanische Zentren, verfeinert (37, 38). Ziel der Intervention ist es, die Passagebehin- derung zu beseitigen. Diese entsteht durch die intralu- minalen postembolischen Narbenstrikturen in Form von Bändern oder Netzen, die durch die BPA zerrissen und an die Gefäßwände gepresst werden (Abbildung 4 a, b). Alle bisherigen Daten lassen darauf schließen, dass die Gefäße postinterventionell offen bleiben und es nicht zu Restenosen kommt. Daher sind Stents offen- bar nicht erforderlich (37–39). Zentrale Stenosen und langstreckige Ge fäßverschlüsse bleiben die Domäne der Chirurgie. Demgegenüber zielt die BPA vor allem auf die Subsegmentebene ab, die einer Operation häu- fig nicht zugänglich ist. Kombinierte Therapieansätze sind in Einzelfällen denkbar, aber die Operation sollte grundsätzlich an erster Stelle stehen (12, 26).

Die Interventionen erfolgen in mehreren Sitzungen und beschränken sich jeweils auf maximal einen Lun- genlappen, damit sowohl die Gefahr schwerwiegender Blutungen oder Reperfusionsödeme als auch die Kon- trastmittel- und Strahlenbelastung minimiert werden (40). Um Rupturen der dünnwandigen Pulmonalarterien zu vermeiden, werden Ballons verwendet, deren Durch- messer geringer ist als der Innendurchmesser der Zielge- fäße (37). Dies erfordert eine hochauflösende Bildge- bung der kleinen Pulmonalarterien, die es ermöglicht, die Zielgefäße eindeutig zu identifizieren und die Bal- lons entsprechend zu kalibrieren (24). Auf diese Weise ist es mittlerweile möglich, auch kurzstreckig verschlos- sene Gefäße wieder zu rekanalisieren (38). In der Regel sind vier bis sechs Sitzungen erforderlich, bis die Be- handlung vollständig abgeschlossen ist. Das Risiko schwerwiegender beziehungsweise tödlicher Komplika- tionen konnte mittlerweile auf < 1 % reduziert werden.

Die bisher publizierten Daten zeigen darüber hinaus, dass sich neben der Hämodynamik auch die Rechtsherz- funktion signifikant verbessert und die körperliche Be- lastbarkeit deutlich zunimmt (37, 38, 40). Dennoch kann die BPA derzeit noch nicht als Standardtherapie angese- hen werden, weil es keine belastbaren Langzeitdaten gibt. Außerdem ist bisher unzureichend definiert, welche Patienten von dieser Therapie am ehesten profitieren.

Lungentransplantation

Aufgrund der oben beschriebenen Therapiemöglichkei- ten ist es ausgesprochen selten geworden, dass CTEPH-Patienten eine Lungentransplantation benöti- gen. Dennoch bleibt dieses Verfahren eine mögliche Option bei Patienten, die anderweitig nicht ausreichend behandelbar sind (26).

Klasse, die hämodynamischen Parameter sowie die Plasmaspiegel des NT-proBNP, waren signifikant zu- gunsten der Riociguat-Gruppe verbessert. Die häu- figsten Nebenwirkungen waren

●

Kopfschmerzen (25 % unter Riociguat versus 14 % unter Placebo)

●

Unwohlsein (18 % versus 8 %)

●

Schwindel (23 % versus 12 %)

●

Diarrhö (10 % versus 5 %)

●

Hypotension (9 % versus 3 %).

Bei 2 % der mit Riociguat behandelten Patienten wurden Hämoptysen beobachtet, wobei ein kausaler Zusammenhang mit der Studienmedikation bis dato unklar ist. Langzeitdaten zum Krankheitsverlauf unter Riociguat im Vergleich zu unbehandelten Patien- ten fehlen bislang.

Riociguat ist kein selektiver pulmonaler, sondern ein potenter peripherer Vasodilatator und kann daher symptomatische Blutdruckabfälle verursachen. Die Substanz darf nicht mit Nitraten oder PDE-5-Hem- mern kombiniert und muss einschleichend entsprechend dem Studienprotokoll dosiert werden (35).

GRAFIK

Therapiealgorithmus der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) (modifiziert nach [1]) BPA, pulmonale Ballonangioplastie; LTx, Lungentransplantation

*¹ klinische Untersuchung und Echokardiographie in der Regel ausreichend

*² Derzeit ist nur Riociguat für die medikamentöse Therapie der nichtoperablen CTEPH zugelassen.

*³ Eine Lungentransplantation ist bei CTEPH nur noch selten erforderlich.

nein

CTEPH – Diagnose oder Verdacht (Antikoagulation und Vorstellung

an spezialisiertem Zentrum)

operabel

pulmonale Endarterektomie

Kontrolle einmal jährlich*¹

inoperabel (oder Patient lehnt

Operation ab)

medikamentöse Therapie*²

anhaltende Symptome/Rechts -

herzbelastung

BPA (oder LTx)*³ Hämodynamik

normalisiert ja

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Fazit

Die CTEPH ist eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation pulmonaler Thromboembolien, die als Differenzialdiagnose jeder unklaren pulmonalen Hy- pertonie gilt – zumal nicht alle betroffenen Patienten anamnestisch über venöse Thromboembolien berich- ten. Die Perfusionsszintigraphie ist essenzieller Be- standteil der Diagnostik, da sie es als einziges nicht - invasives bildgebendes Verfahren ermöglicht, eine CTEPH mit praktisch 100-prozentiger Sicherheit auszuschließen.

Die abschließende Diagnostik und Therapiepla- nung erfordert einen Rechtsherzkatheter sowie eine hochauflösende Pulmonalisangiographie und sollte an dem Zentrum durchgeführt werden, an dem auch die Therapie erfolgen wird. Die Behandlungsmög- lichkeiten der CTEPH haben sich in den letzten Jah- ren deutlich verbessert, so dass heute praktisch jedem Patienten eine wirksame Behandlung angeboten werden kann (Grafik). Therapie der ersten Wahl ist und bleibt die PEA, da nur diese den Betroffenen eine Aussicht auf Heilung bietet. Die medikamentöse Therapie mit Riociguat sowie die BPA sollten nichtoperablen Patienten sowie Patienten mit persistierender pulmonaler Hypertonie nach PEA vorbehalten bleiben, weil für beide Therapieoptionen noch keine belastbaren Langzeitdaten vorliegen.

Schwerpunkt der Forschung in den nächsten Jah- ren wird sicherlich die Entwicklung weiterer medi- kamentöser Therapien für Patienten mit nichtoperabler CTEPH sein. Hier sind vor allem Langzeitdaten erforderlich. Außerdem muss genauer definiert werden, welche Patienten am ehesten von einer BPA profitieren und ob in Einzelfällen Hybridverfahren aus Operation sowie BPA sinnvoll sein könnten.

Interessenkonflikt

Dr. Olsson bekam Kongressgebühren und Reisekosten erstattet von der Firma Bayer Healthcare. Sie wurde für Vorträge honoriert von den Firmen Actelion, Pfizer, GSK und Bayer.

PD Dr. Meyer erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von der Firma Bayer.

Prof. Hoeper bekam Studienunterstützung (Drittmittel) und wurde honoriert für Berater- und Gutachtertätigkeit sowie für Vorträge von den Firmen Actelion, Bayer, GSK und Pfizer.

PD Dr. Cebotari erhielt Honorare für Gutachtertätigkeit sowie Kongress - gebühren- und Reisekostenerstattung von der Firma Bayer.

Dr. Hinrichs und PD Dr. Vogel-Claussen erklären, dass kein Interessenkon- flikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 28. 7. 2014, revidierte Fassung angenommen: 18. 9. 2014

KERNAUSSAGEN

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Die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) ist eine le- bensbedrohliche Erkrankung, die bei circa 1–4 % aller Patienten nach pulmonaler Thromboembolie auftritt.

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Die wichtigste diagnostische Maßnahme zum Ausschluss einer CTEPH ist die Perfusionsszintigraphie, die bei allen Patienten mit ätiologisch unklarer pulmonaler Hypertonie durchgeführt werden sollte – auch wenn anamnestisch keine Lungenembolien eruierbar sind.

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Die effektivste Therapie der CTEPH ist die operative pulmonale Endarterekto- mie (PEA), die bei fast allen Patienten zu einer deutlichen hämodynamischen und klinischen Besserung führt. Dadurch kann die Erkrankung in der Mehrzahl der Fälle geheilt werden.

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Für Patienten, bei denen eine Operation nicht möglich beziehungsweise bei denen postoperativ eine residuale pulmonale Hypertonie nachweisbar ist, wurde Anfang 2014 mit Riociguat erstmalig eine medikamentöse Therapie zugelassen.

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Die pulmonale Ballonangioplastie ist eine weitere neue Therapieoption für Pa- tienten mit nichtoperabler CTEPH. Dieses Verfahren wird derzeit an verschie- denen Zentren evaluiert.

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Marius Hoeper Klinik für Pneumologie

Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1

30623 Hannover

hoeper.marius@mh-hannover.de

Zitierweise

Olsson KM, Meyer B, Hinrichs J, Vogel-Claussen J, Hoeper MM, Cebotari S:

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Dtsch Arztebl Int 2014;

111: 856–62. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0856

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The English version of this article is available online:

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