Aus der Klinik für Pneumologie der Medizinischen Hochschule Hannover
Sicherheit und Effektivität der pulmonalen Ballonangioplastie bei Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Jan-Christopher Kamp
aus Ostercappeln
Hannover 2018
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover: 25.02.2019
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Professor Dr. med. Michael P. Manns
Wissenschaftliche Betreuung der Arbeit:
Herr Prof. Dr. med. Marius M. Hoeper (Betreuer) Herr Prof. Dr. med. Bernhard C. Meyer (Zweitbetreuer)
1. Referent: PD Dr. med. Michael Ulrich Brehm 2. Referent: PD Dr. med. Thomas Fühner
Tag der mündlichen Prüfung: 25.02.2019
Prüfungsausschuss:
Vorsitz: Prof. Dr. med. Arnold Ganser 1. Prüfer: Prof. Dr. med. Anibh Das
2. Prüfer: PD Dr. med. Sibylle von Vietinghoff
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Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis ... 2
Darstellungsverzeichnis ... 3
Einleitung ... 4
Pathophysiologie ... 5
Diagnostik und Symptome ... 7
Therapiemöglichkeiten der CTEPH ... 11
Pulmonale Endarteriektomie ... 12
Medikamentöse Therapiemaßnahmen ... 14
Pulmonale Ballon-Angioplastie ... 15
Methoden ... 22
Patienten ... 22
Durchführung der Behandlung ... 23
Diagnostische Methoden ... 25
Statistische Analysen ... 27
Ergebnisse ... 27
Diskussion ... 37
Zusammenfassung ... 40
Anhang ... 41
Weitere Tabellen ... 41
Literaturverzeichnis ... 42
Lebenslauf ... 47
Danksagungen ... 49
Erklärung ... 50
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Abkürzungsverzeichnis
6MWD 6 minute walking distance
AF Atrial fibrillation
BGA Blutgasanalyse
BPA Balloon pulmonary angioplasty
CACT C-Arm computed tomography
CI Cardiac Index
CO Cardiac Output
CPET Cardiopulmonary exercise testing (Spiroergometrie)
CT Computer-Tomographie
CTEPH Chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie
CTPA Computed tomographic pulmonary angiography
DHCA Deep hypothermic circulatory arrest
DLCO Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität
DPG Diastolic pressure gradient
DSA Digitale Subtraktions-Angiographie
E/A-Ratio Verhältnis der frühen (E) zur späten (A) ventrikulären Füllungsgeschwindigkeit
E/e‘-Ratio Verhältnis zwischen früher Mitral-Flussgeschw. und frühdiastolischer Mitralring-Geschw.
ECMO Extracorporeal membrane oxygenation
FEV1 Forciertes 1-Sekunden-Volumen
FVC Forcierte Vitalkapazität
GFR Glomeruläre Filtrationsrate
HF Heart frequency
HRCT High resolution computed tomography
IE Internationale Einheit
IOC Inoperable CTEPH
LAE Lungenarterienembolie
LVEF Left ventricular ejection fraction
MDCTA Multi detector computed tomographic angiography
MRT Magnet-Resonanz-Tomographie
NT-pro-BNP N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide
NYHA New York Heart Association
OCT Optical coherence tomography
PAH Pulmonalarterielle Hypertonie
PAPs/d/m Pulmonary artery pressure (systolic / diastolic / mean)
pCO2 Kohlendioxid-Partialdruck
PCWP Pulmonary capillary wedge pressure
PEA Pulmonale Endarteriektomie
PFO Persistierendes Foramen ovale
PH Pulmonale Hypertonie
pO2 Sauerstoff-Partialdruck
PVR Pulmonary vascular resistance
RA Rechtes Atrium
RAP Right atrial pressure
Res.-Vol. Residualvolumen
RHK Rechtsherzkatheter
RPH Residuelle / Rekurrente PH nach PEA
RV Rechter Ventrikel
RV / LV ed D 4K Left / Right ventricular enddiastolic diameter 4 chamber view RV / LV ed D PS Right / Left ventricular enddiastolic diameter parasternal RV Wand 4K Wandstärke des rechten Ventrikels 4-Kammerblick
SaO2 Kapilläre Sauerstoffsättigung
SPECT Single photon emission computed tomography
SV Stroke volume
SvO2 Gemischtvenöse Sauerstoffsättigung
SVR Systemic vascular resistance
TAPSE Tricuspid annular plane systolic excursion
TLC Totale Lungenkapazität
TPG Transpulmonary gradient
VP-Szintigraphie Ventilations-Perfusions-Szintigraphie
VTE Venöse Thromboembolie
WHO-FC World Health Organisation Functional Classification
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Darstellungsverzeichnis
Tabelle 1. Demographische Daten des Gesamtkollektivs ... 28
Tabelle 2. Demographische Daten der einzelnen Probanden ... 29
Tabelle 3. Allgemeine Daten zu den Interventionen ... 30
Tabelle 4. Patientenbezogene Daten zu den Interventionen... 31
Tabelle 5. Klinische, laborchemische und Lungenfunktions-Daten des Gesamtkollektivs ... 33
Tabelle 6. Hämodynamische Daten des Gesamtkollektivs ... 35
Tabelle 7. Echokardiographische Daten des Gesamtkollektivs ... 36
Tabelle 8. Zuordnung ausgewählter Parameter zu den einzelnen Probanden ... 41
Abbildung 1. Verlauf wichtiger Parameter während des Beobachtungszeitraumes ... 34
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Einleitung
Die chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) ist definiert als Anstieg des pulmonal-arteriellen Mitteldruckes (PAPm) auf mehr als 25 mmHg in Ruhe, verursacht durch eine persistierende Obstruktion der Pulmonalarterien infolge einer akuten Lungenarterienembolie (LAE), der sich trotz mindestens dreimonatiger Antikoagulation nicht wieder normalisiert (1).
In den vergangenen Jahren wurde in verschiedenen Studien versucht, die Inzidenz und Prävalenz der Erkrankung zu beziffern. Da die Differenzierung einer akuten LAE von einem chronischen thromboembolischen Geschehen bildmorphologisch und klinisch jedoch schwierig ist und es zudem häufig keine Frühsymptome der CTEPH gibt, ergab sich in diesen Studien jedoch eine relativ breite Spanne an Daten (2). So wird die kumulative Inzidenz unter Patienten mit stattgehabter symptomatischer LAE auf 0,1 – 9,1% innerhalb von 2 Jahren geschätzt, während eine Schätzung für Patienten mit asymptomatischer LAE kaum möglich erscheint (3). Für die Allgemeinbevölkerung existieren Registerdaten, die eine Inzidenz von 3 – 30 / Million / Jahr zeigen, während sich im spanischen Register für pulmonale Hypertonie eine Inzidenz für CTEPH von 0,9 / Million / Jahr, sowie eine Prävalenz von 3,2 / Million zeigte (4).
Die Prognose der unbehandelten CTEPH ist schlecht, da die pulmonale Hypertonie (PH) ohne adäquate Therapie kontinuierlich fortschreitet und schließlich zum Tod des Patienten durch Rechtsherzversagen führt (5).
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Pathophysiologie
Die CTEPH ist eine schwerwiegende Komplikation einer akuten LAE. Die hämodynamischen Veränderungen im Rahmen der Erkrankung resultieren aus einer anhaltenden Obstruktion der Pulmonalarterien in Folge einer LAE, sowie aus einem progredienten vaskulären Remodelling (1).
Im Gegensatz zur pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH), welche typischerweise Gefäße mit einem Durchmesser von weniger als 300 µm betrifft, entsteht die CTEPH zumeist in den Lappen- und Segmentarterien. Jedoch gibt es auch zahlreiche Fälle mit distalen thromboembolischen Läsionen, bei denen zudem ein ähnliches Remodelling der Gefäßwände wie bei der PAH zu finden ist (3).
Nach gegenwärtigem Stand der Forschung entsteht die CTEPH überwiegend in Folge venöser Thromboembolien (VTE) und nicht durch primäre pulmonalvaskuläre In-Situ-Thrombosierung. Sowohl das Ausmaß der initialen LAE, als auch das wiederholte Auftreten embolischer Ereignisse tragen offenbar maßgeblich zur Entstehung der CTEPH bei. In einer Analyse der Daten der European CTEPH Registry zeigte sich jedoch, dass nur bei 74,8% aller CTEPH-Patienten eine stattgehabte LAE und nur bei 56,1% dieser Patienten eine tiefe Venenthrombose dokumentiert waren (3). Thrombophile Faktoren sind eher selten mit der Entstehung einer CTEPH assoziiert. Ausnahmen sind vorliegende Anti-Phospholipid-Antikörper vom Lupus-Antikoagulans-Typ (6) oder erhöhte Faktor VIII-Level (7).
Darüber hinaus scheinen auch ein Fibrinogen-Aa-Thr312Ala-Polymorphismus und das Vorliegen einer Faktor-V-Leiden-Mutation gehäuft bei CTEPH-Patienten vorzukommen (8). Trotzdem weisen nur knapp 50% der betroffenen Patienten eine Gerinnungsstörung, Autoimmunität oder eine hämatologische Besonderheit auf (3).
Als weitere Risikofaktoren wurden bisher eine stattgehabte Splenektomie (9), ein implantierter ventrikuloatrialer Shunt zur Therapie eines Hydrocephalus, chronisch-inflammatorische Erkrankungen, wie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen oder eine Osteomyelitis (10), eine vorangegangene oder sogar rekurrente VTE, das Vorliegen einer anderen Blutgruppe als 0, die therapeutische Substitution von Schilddrüsenhormonen und das Vorliegen eines Malignoms identifiziert (11).
Darüber hinaus werden große Perfusionsdefekte, eine idiopathische LAE, jüngeres Alter (12), sowie ein systolischer pulmonal-arterieller Druck (PAPs) von mehr als 50 mmHg und höheres Alter(> 70 Jahre) als begünstigende Faktoren für die Entwicklung einer CTEPH diskutiert (13).
Trotz zahlreicher Studien, in denen eine Assoziation verschiedener Einzelfaktoren mit der Entstehung einer CTEPH nachgewiesen werden konnte, ließ sich bislang keiner dieser Faktoren als sicherer Prädiktor für die Entwicklung einer CTEPH identifizieren (14).
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Die Entstehung der CTEPH ist komplex. Dem initialen Embolieereignis folgen Umbauprozesse des pulmonal-arteriellen Gefäßsystems, welche durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden können.
So scheinen Infektionen, Immun- und Entzündungsprozesse, zirkulierende und gefäßständige Progenitorzellen, Schilddrüsenhormonersatzstoffe, sowie maligne Prozesse das pulmonal-vaskuläre Remodelling zu forcieren. Zudem tragen offenbar sowohl plasmatische Faktoren (Hyperkoagulation, adhäsive Erythrozyten) als auch ein fehlgesteuerter vaskulärer Remodellingprozess zur Obstruktion der Pulmonalarterien bei (3). Nach neueren Erkenntnissen könnte zudem auch das C-reaktive Protein für die Persistenz thrombotischen Materials in den Pulmonalarterien, pulmonal-vaskuläre Umbauprozesse und endotheliale Funktionseinschränkungen relevant sein (15).
Des Weiteren scheint auch die bakterielle Infektion bestehender pulmonal-arterieller Thromben eine verzögerte Thrombolyse und das Remodelling der pulmonalen Gefäßwände zu begünstigen, insbesondere dann, wenn Fremdmaterialien, wie z. B. Herzschrittmacher oder ventrikuloatriale Shunts, in das Gefäßsystem eingebracht wurden (16).
Trotz adäquater Antikoagulation verbleiben nach einer LAE häufig residuelle Thromben im pulmonal- vaskulären System. In einer Studie aus dem Jahr 2006 ließen sich bei mehr als 50% aller Patienten mit stattgehabter LAE elf Monate nach Diagnosestellung noch Perfusionsdefekte nachweisen (17). Die Existenz residueller Thromben allein führt jedoch in der Regel nicht zur Ausbildung einer CTEPH. Selbst bei Zeichen rechtsventrikulärer Dysfunktion oder initial erhöhtem PAPm im Rahmen einer akuten LAE kommt es in der Regel innerhalb von sechs Wochen wieder zu einer Normalisierung der pulmonalen Hämodynamik (13). Grundsätzlich ist es zudem relativ unwahrscheinlich, dass der rechte Ventrikel im Rahmen einer ersten akuten LAE überhaupt so hohe Drücke generieren kann. Wahrscheinlicher ist in solch einem Fall also ein bereits vor längerer Zeit abgelaufenes thromboembolisches Ereignis, in dessen Folge sich der rechte Ventrikel an die neue Kreislaufsituation adaptieren konnte, d. h. also eine bereits bestehende CTEPH, die sich erst im Rahmen einer rekurrenten LAE klinisch manifestiert hat (1).
Dementsprechend steigt das Risiko für die Entwicklung einer CTEPH auch kontinuierlich innerhalb der ersten zwei Jahre nach einer LAE (12).
Der klinische Verlauf einer CTEPH ist in der Regel dadurch gekennzeichnet, dass sich dem initialen thromboembolischen Ereignis eine als „Honeymoon“ bezeichnete Phase der Erholung anschließt, in welcher die Betroffenen wieder auf ein solides Aktivitätslevel zurückkehren können. Dabei persistiert jedoch meist eine milde bis moderate Belastungsdyspnoe, welche im Verlauf zunimmt. Im Laufe der Zeit zeigen sich dann langsam progrediente oder aber plötzlich auftretende Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz. Die Pathophysiologie der Honeymoon-Phase beginnt mit der Hypertrophie des rechten Ventrikels als Reaktion auf den gestiegenen pulmonal-vaskulären Widerstand (PVR) durch die
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initiale LAE. Dieser Adaptationsvorgang ermöglicht nach einiger Zeit wieder einen adäquaten kardialen Auswurf, geht jedoch einher mit Umbauprozessen am pulmonal-vaskulären Gefäßbett. Die Konsequenz aus rechtsventrikulärer Hypertrophie und erhöhtem PVR ist ein Anstieg des PAPm und bei fortschreitendem Remodelling der Gefäßwände ein weiterer Anstieg des PVR, wodurch wiederum die rechtsventrikuläre Nachlast steigt und in letzter Konsequenz ein Rechtsherzversagen resultieren kann (18).
Die Ursachen für die unvollständige Auflösung des thrombotischen Materials nach einer LAE wurden bereits in verschiedenen Studien untersucht und scheinen vielfältig zu sein. Sowohl Störungen der Fibrinolyse, als auch eine gestörte zelluläre und endotheliale Reaktion scheinen daran beteiligt zu sein, dass sich das thrombotische Material zu Narbengewebe transformiert, wodurch die Blutgefäße ganz oder teilweise verlegt werden und eine suffiziente Neovaskularisation ausbleibt. Die höheren intravasalen Drücke, welche sich aus dem verringerten Gefäßquerschnitt ergeben, sorgen zudem für erhöhte Scherkräfte an den pulmonalen Gefäßwänden, wodurch weitere Umbauprozesse und eine zunehmende endotheliale Dysfunktion getriggert werden und sich schließlich eine präkapilläre PH fixiert (1). Dieser Pathomechanismus erklärt, weshalb sich auch CTEPH-Patienten mit einmaligen thromboembolischen Ereignissen im Laufe der Zeit immer weiter verschlechtern (19).
Zum besseren Verständnis der Pathophysiologie der CTEPH gab es in den vergangenen Jahrzehnten zahlreiche Bestrebungen zur Entwicklung eines geeigneten Tiermodells (20). Jedoch scheiterten lange Zeit sämtliche Versuche, durch wiederholte Embolisationen mit thrombotischem Material eine PH auszulösen (21). Im Jahr 2011 gelang es schließlich erstmalig einer Arbeitsgruppe, ein Tiermodell zu entwerfen, in dem alle wesentlichen Merkmale der CTEPH, wie die Persistenz und Organisation thrombotischen Materials mit einhergehender chronischer pulmonal-arterieller Obstruktion, Remodelling des rechten Ventrikels und peripherer pulmonaler Vaskulopathie repliziert werden konnten (20). Für die Zukunft sind daher weitere Erkenntnisse zum besseren Verständnis der Pathophysiologie der CTEPH aus Tiermodellen zu erwarten.
Diagnostik und Symptome
Grundsätzlich sollte eine CTEPH bei allen Patienten mit Belastungsdyspnoe in Betracht gezogen werden, die in der Vergangenheit bereits eine VTE bzw. LAE erlitten haben. Für die diagnostische Aufarbeitung ist ein strukturiertes Vorgehen nach einem fixen Algorithmus unerlässlich.
In der Anamnese sollte nach vorangegangenen thromboembolischen Ereignissen und pectanginösen Beschwerden und Synkopen (als Hinweis auf eine klinisch inapperent verlaufene LAE) gefragt werden,
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sowie nach Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz, Belastungsdyspnoe, andauernder Müdigkeit (Fatigue) und Hämoptysen (durch rupturierte, hypertrophierte Bronchialarterien) (1). Darüber hinaus berichten Patienten mit weit fortgeschrittener PH-Komponente über trockenen Husten, Übelkeit und Erbrechen bei Belastung, Heiserkeit (durch Kompression des linken N. laryngeus recurrens durch einen dilatierten Truncus pulmonalis) und Angina pectoris (gelegentlich durch Myokardischämie bei Kompression der linken Koronararterie) (2).
Im Rahmen der körperlichen Untersuchung sollte nach Hinweisen auf eine abgelaufene tiefe Venenthrombose, peripheren Ödemen und einem Jugularvenenpuls gesucht werden. Die Auskultation und Perkussion der Lungenfelder bleibt in der Regel ohne pathologischen Befund, jedoch kann sich in fortgeschrittenem Stadium ein Giemen durch Kompression der großen Atemwege entwickeln. Im Rahmen der Auskultation des Herzens kann sich bei teilweiser Obstruktion der Pulmonalarterien durch Thromben ein kontinuierliches, ohrnahes Herzgeräusch zeigen, welches sein Punctum maximum jedoch nicht an den typischen Klappenpunkten, sondern über den Lungenfeldern zeigt. Die Lautstärke ist atemabhängig, so dass das Geräusch am besten in den Atempausen zu hören ist. Neben dem Geräusch kann es zu einer milden Akzentuierung des Pulmonalklappenschlusses bzw. später zu einem fixierten gespaltenen zweiten Herzton und einem Systolikum über der Trikuspidalklappe durch Trikuspidal-Regurgitation kommen. Des Weiteren sollte auf eine Hepatomegalie, Hinweise auf einen hepatojugulären Reflux und Aszites untersucht werden. Trotz all dieser möglichen Befunde kann die körperliche Untersuchung solange unauffällig sein, bis sich eine schwere rechtsventrikuläre Dysfunktion entwickelt (18).
Als allgemeine diagnostische Maßnahmen schließen sich nun Routine-Laboruntersuchungen an, bei denen besonders auf Zeichen einer schweren Hypoxämie (Polyglobulie, entsprechende Blutgase) oder Hinweise auf eine Rechtsherzbelastung, wie eine erhöhte Konzentration des NT-pro-BNP geachtet werden sollte. Zudem sollte ein Elektrokardiogramm geschrieben werden, in dem sich Zeichen einer rechtsventrikulären Hypertrophie, ein Steil- oder Rechtstyp, ein Rechtsschenkelblock, ein P pulmonale, sowie eine QT-Zeit-Verlängerung zeigen können (18). Ein normales EKG schließt eine CTEPH nicht aus, jedoch konnte in einer Studie ein negativ prädiktiver Wert von 99% für Patienten mit fehlenden Zeichen einer Rechtsherzbelastung im EKG und normalen Plasmakonzentrationen vom NT-pro-BNP gezeigt werden (22). In der Spirometrie lassen sich in rund 80% aller Fälle keine pathologischen Befunde ermitteln, während in etwa 20% aller Fälle eine restriktive Störung (Totale Lungenkapazität und Vitalkapazität von weniger als 80% des Sollwertes) vorliegt. Bei der Mehrzahl der Betroffenen zeigt sich zudem eine reduzierte Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO), sowie eine reduzierte 6- Minuten-Gehstrecke (6MWD) (18).
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Konventionelle Röntgenaufnahmen des Thorax sind in der Frühphase einer CTEPH in der Regel unauffällig. Erst im Laufe der Zeit entwickeln sich die typischen Befunde einer PH (Dilatation des Truncus pulmonalis und der beiden zentralen Lungenarterien, rechtsbetonte Kardiomegalie), sowie eine Rarefizierung der distalen Abschnitte des pulmonalen Gefäßbaumes, einhergehend mit subpleuralen Verschattungen (23). Darüber hinaus finden sich hypo- und hyperperfundierte Areale und eine Kaliberasymmetrie der zentralen Pulmonalarterien.
Eine transthorakale Echokardiographie (TTE) mit Doppler-Evaluation liefert zudem Hinweise auf die Wahrscheinlichkeit einer PH. Suspekt sind hierbei eine rechtsatriale und rechtsventrikuläre Dilatation, sowie eine abnormale Position und Bewegung des interventrikulären Septums (18).
Bei begründetem Verdacht auf eine CTEPH stellt schließlich die Ventilations-Perfusions-Szintigraphie (VP-Szintigraphie) den ersten Schritt zur gezielten Diagnostik dar. Dabei wird dem Patienten eine gewisse Menge 99m-Technetium-markierter Albuminpartikel injiziert, mit denen die Perfusion der Lunge dargestellt wird. Anschließend inhaliert der Patient ein 99m-Technetium-markiertes Aerosol, das zur Darstellung der Ventilation dient. Der radioaktive Zerfall der Isotope wird dabei von einer Gamma-Kamera detektiert. Mithilfe der VP-Szintigraphie lassen sich so Perfusionsdefekte nachweisen bzw. ausschließen, wobei das Vorliegen multipler Ventilations-Perfusions-Mismatches auf eine CTEPH hinweist. Die VP-Szintigraphie besitzt eine ausgesprochen hohe Sensitivität (96 – 97,4%) und Spezifität (90 – 95%), sowie einen negativ prädiktiven Wert von 97,7% und einen positiv prädiktiven Wert von 90,3% (24). Bei unauffälligem VP-Szintigraphie-Befund ist das Vorliegen einer CTEPH also ausgesprochen unwahrscheinlich. Zudem kann mithilfe der VP-Szintigraphie zwischen proximaler und distaler CTEPH unterschieden werden (23). So bleibt sie trotz Verbesserungen der alternativen bildgebenden Verfahren der erste Schritt in der CTEPH-Diagnostik (25).
Sofern sich an dieser Stelle des diagnostischen Prozesses Hinweise auf eine CTEPH ergeben, sollten die betroffenen Patienten an ein Referenzzentrum für CTEPH zwecks weiterer Diagnostik und Therapieplanung überwiesen werden. Idealerweise sollte die weitere Diagnostik von dem Zentrum durchgeführt werden, das schließlich auch die Behandlung durchführen wird. So können eine optimale Untersuchungsqualität sichergestellt und wiederholte, strahlenbelastende Untersuchungen vermieden werden (2).
Der nächste Schritt im diagnostischen Ablauf ist die Durchführung einer Multidetektor-Computer- Tomographie mit Pulmonalis-Angiographie (MDCTA bzw. CTPA) (12). Mit diesem bildgebenden Verfahren können CTEPH-typische Veränderungen detektiert werden, wobei indirekte von direkten Zeichen unterschieden werden. Zu den indirekten Zeichen der CTEPH gehören ein Mosaik-Perfusions- Muster des Lungenparenchyms, welches häufig zu finden aber unspezifisch ist (24), sowie dilatierte
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Bronchialarterien und die typischen Zeichen einer PH, wie ein dilatierter Truncus pulmonalis oder eine rechtsventrikuläre Hypertrophie oder Dilatation. Zu den direkten Zeichen einer CTEPH gehören hingegen organisiertes thrombotisches Material mit kalzifizierten Anteilen, ein abnormes Füllungsmuster der Pulmonalarterien, intraluminales Narbengewebe in Form von Banden (Bands) und Netzen (Webs), gegebenenfalls mit poststenotischer Dilatation, sowie abrupte Kaliberverschmälerungen oder vollständige Verschlüsse der Pulmonalarterien. Die MDCTA hat eine Sensitivität von 83 – 100% und eine Spezifität von 89 – 97%. Sie erlaubt die Feststellung der Operabilität zum einen und die Dokumentation des Behandlungserfolges zum anderen. Zudem ist es differentialdiagnostisch möglich, andere Formen der PH mithilfe der MDCTA von einer CTEPH abzugrenzen (23). Darüber hinaus hat die MDCTA auch prognostischen Wert. So konnte gezeigt werden, dass eine schlechte subpleurale Perfusion mit einer Kleingefäß-CTEPH assoziiert ist und als Prädiktor für ein schlechteres Outcome nach chirurgischer Behandlung dient (26).
Ergänzend zur MDCTA existieren zahlreiche weitere röntgenologische Verfahren. So kann auch eine hochauflösende Computer-Tomographie (HRCT) durchgeführt werden, welche zusätzliche Informationen über die Beschaffenheit des Lungenparenchyms und die mediastinalen Strukturen liefert. Ein weiteres Verfahren, das Anwendung in der Diagnostik der CTEPH findet, ist die Einzelphotonen-Emissions-Computer-Tomographie (SPECT), welche eine noch etwas größere Sensitivität bei der Detektion sehr weit peripher gelegener LAE aufweist.
Als bisheriger diagnostischer Goldstandard für Patienten mit einer CTEPH ist die digitale Subtraktions- Angiographie (DSA) zu betrachten (27). Mittlerweile wurde mit der kontrastmittelverstärkten pulmonal-arteriellen C-Arm-Computer-Tomographie (CACT) jedoch ein weiteres bildgebendes Verfahren etabliert, das hervorragend für die detaillierte Darstellung insbesondere peripherer CTEPH- Läsionen geeignet ist. Besondere Relevanz hat dieses diagnostische Verfahren für die Durchführung von pulmonalen Ballon-Angioplastien bei Patienten mit inoperabler CTEPH. Bei diesen lässt sich die CACT unmittelbar vor der ersten Intervention im Angiographieraum durchführen, während bei Folgeinterventionen die Möglichkeit besteht, lediglich eine laterale und eine frontale Projektion mittels orthogonaler Durchleuchtung zu erstellen und diese mit den Aufnahmen der früheren CACT zusammenzufügen, sodass die Strahlenexposition von weiteren CACT-Untersuchungen bei den Folge- Interventionen eingespart werden kann. Neben der Reduktion der verwendeten Strahlendosis, bietet die CACT zudem weitere Vorteile, wie zum Beispiel die Möglichkeit, eine Volumen-Rendering-basierte, graphische Repräsentation des pulmonal-arteriellen Gefäßbaumes zur besseren anatomischen Orientierung während der Intervention (VRT Guidance) zu erstellen, wodurch sich das Risiko von Führungsdrahtperforationen, Gefäßdissektionen und Rupturen der Zielgefäße offenbar deutlich reduzieren lässt (28). Die kontrastmittelverstärkte pulmonal-arterielle CACT weist im Vergleich zur
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SPECT eine noch höhere Sensitivität für CTEPH-typische Befunde auf und korreliert darüber hinaus deutlich besser mit dem PAPm (29).
Neben den röntgenologischen Verfahren hat mittlerweile auch die Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) zunehmend an Bedeutung gewonnen. Mithilfe einer MRT lassen sich ohne Strahlenbelastung prä- und postoperativ die rechtsventrikuläre Funktion erfassen, sowie Gefäßabnormitäten bis auf Höhe der Segmentarterien und evtl. vorhandene Kollateralkreisläufe erkennen (23). Darüber hinaus wurde das Verfahren in den letzten Jahren dahingehend weiterentwickelt, dass die pulmonal- vaskuläre Morphologie, sowie die Struktur und Funktion des Herzens präzise erfasst werden können.
Mithilfe der 3D-kontrastmittelverstärkten Lungenperfusions-MRT lässt sich die regionale Lungenperfusion präzise darstellen. Die Sensitivität dieses Verfahrens für eine CTEPH beträgt 97%, bei einer Spezifität von 92%. In Kombination mit einer Magnet-Resonanz-Angiographie und einem Kardio- MRT ergibt sich somit die Möglichkeit einer hochsensitiven, vollständigen und strahlungsfreien Bildgebung für alle Aspekte einer CTEPH (30).
Neben den bildgebenden Verfahren ist die Rechtsherzkatheter-Untersuchung (RHK) unerlässlich zur Feststellung des Schweregrades der PH und zum Ausschluss eines Links-Rechts-Shunts oder einer postkapillären PH.
Therapiemöglichkeiten der CTEPH
Die Therapie der CTEPH sollte nach einem fixen Behandlungsalgorithmus erfolgen. Sobald die Diagnose gestellt ist, sollten die Betroffenen unbegrenzt antikoaguliert werden. Zudem sollten sie in ein Referenzzentrum für diese Erkrankung überwiesen werden, in dem ein strukturiertes Assessment der Operabilität durch ein interdisziplinäres Expertenteam stattfinden kann. (2)
Als operabel eingestufte Patienten sollten in jedem Fall einer chirurgischen Sanierung mittels pulmonaler Endarteriektomie (PEA) zugeführt werden, während als inoperabel eingestufte Patienten im Zweifelsfall eine Zweitbeurteilung durch ein anderes Referenzzentrum erhalten sollten, da die Operabilität subjektiv eingeschätzt wird und abhängig von der jeweiligen Zentrumsexpertise ist (25).
Mit der BPA steht mittlerweile zudem ein interventionell-radiologisches Verfahren für inoperable Patienten zur Verfügung (31). Darüber hinaus existiert für Patienten, die beiden Verfahren nicht zugänglich sind (32), sowie für solche die nach chirurgischer oder interventionell-radiologischer Behandlung eine residuelle bzw. rekurrente PH aufweisen, mittlerweile auch eine medikamentöse Therapie mit Riociguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (33).
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Pulmonale Endarteriektomie
Die operative PEA stellt das Therapieverfahren der Wahl zur Behandlung der CTEPH dar. Sie bietet eine hohe Heilungswahrscheinlichkeit und hervorragende Ergebnisse in Bezug auf Langzeit-Überleben und kardiopulmonale Stabilität (34). Selbst bei Patienten mit überwiegend peripheren Läsionen zeigen sich nach PEA ausgeprägte hämodynamische und klinische Verbesserungen (5).
Bei der Beurteilung der Operabilität betroffener Patienten müssen verschiedene Faktoren berücksichtigt werden. Einerseits muss das vorhandene thromboembolische Material chirurgisch erreichbar, das heißt in den Haupt-, Lappen- oder Segmentarterien lokalisiert sein. Andererseits zeigen sich zum Teil erhebliche Unterschiede in der Einschätzung der Operabilität zwischen verschiedenen Zentren, welche am ehesten durch Unterschiede in der jeweils vorhandenen chirurgischen Expertise zu erklären sind. Darüber hinaus stellt die vorhandene medizinische Infrastruktur, wie zum Beispiel die Möglichkeit der perioperativen Therapie mit einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO), einen limitierenden Faktor dar (2). Das Alter der betroffenen Patienten spielt für die Erfassung der Operabilität nur eine untergeordnete Rolle. Es muss zwar als Risikofaktor für perioperative Komplikationen berücksichtigt werden, hat jedoch zumindest keinen Einfluss auf die frühe postoperative Mortalität (35).
Die PEA ist ein großer thoraxchirurgischer Eingriff, für den eine umfangreiche präoperative Bildgebung, eine Eröffnung des Thorax‘ via medianer Sternotomie (5) und ein intraoperativer Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie (DHCA) erforderlich sind (36). Im Rahmen des Eingriffs werden die Pulmonalarterien eröffnet. Durch eine vorsichtige Ablösung der Adventitia von der Media lässt sich schließlich das gesamte thromboembolische Material bis auf Ebene der Segment- / Subsegmentäste mitsamt der umgebenden Media entfernen.
Im Falle weiterer operationswürdiger kardialer Befunde, wie z. B. einem Mitral- oder Aortenklappenvitium, einem persistierenden Foramen ovale (PFO) oder einem erforderlichen koronararteriellen Bypass (37), kann die Wiederaufwärmphase nach DHCA für die Durchführung der entsprechenden Prozeduren genutzt werden. Eine Trikuspidalklappeninsuffizienz wird nicht korrigiert, sofern die Klappe selbst unbeschädigt ist, da es postoperativ zu einem Abfall des rechtsventrikulären Druckes mit einhergehendem Remodelling kommt, wodurch die Funktion der Trikuspidalklappe in der Regel wiederhergestellt werden kann (5).
Zu den möglichen Akut-Komplikationen einer PEA zählen die Entwicklung eines Reperfusionsödems, das Auftreten einer akuten Rechtsherzbelastung bis hin zum Rechtsherzversagen, sowie erneute thromboembolische Ereignisse (25, 38 – 40).
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Die Implantation eines inferioren Vena Cava Filters zur Reduktion des Risikos rekurrenter Embolien wird kontrovers diskutiert (38), während Konsens über die Notwendigkeit einer lebenslangen postoperativen Antikoagulation besteht (40).
Die Ergebnisse nach PEA sind gut. Die perioperative Mortalität beträgt durchschnittlich 2-4% (5, 41), bei einem 5-Jahres-Überleben von 82% und einem 10-Jahres-Überleben von 75% (5). Die überwiegende Mehrheit der operierten Patienten erreicht langfristig die WHO-Funktionsklasse (WHO- FC) 1, sowie einen deutlichen Zugewinn in der 6MWD und signifikante hämodynamische Verbesserungen der pulmonalen Strombahn (34, 42). Auch nach kombinierten operativen Eingriffen, das heißt einer PEA, in deren Rahmen zusätzlich ein Aorten- oder Mitralklappenvitium korrigiert, ein PFO verschlossen oder ein koronararterielles Bypassverfahren durchgeführt wurde, zeigen sich vergleichbare postoperative Ergebnisse (37).
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Medikamentöse Therapiemaßnahmen
Die PEA ist das Therapieverfahren der Wahl für Patienten mit einer CTEPH, da sie mit exzellenten hämodynamischen und funktionellen Verbesserungen und einem hervorragenden Langzeit-Überleben assoziiert ist. Jedoch leiden bis zu 50% der Patienten postoperativ unter einer residuellen pulmonalen Hypertonie, was zu andauernden Symptomen und einer beeinträchtigten Leistungsfähigkeit führen kann (43). Zudem werden etwa 30 - 40% aller CTEPH-Patienten als inoperabel eingestuft (41).
Neben der allgemeinen Therapie, die aus körperlicher Schonung, lebenslanger Antikoagulation und supportiven Therapiemaßnahmen, wie der Verabreichung von Diuretika und gegebenenfalls der kontinuierlichen Sauerstoff-Insufflation besteht, ist daher eine medikamentöse Therapie für diese Patienten erforderlich.
Für die gezielte medikamentöse Therapie der CTEPH wurden mittlerweile verschiedene Substanzgruppen mit nachgewiesener Wirksamkeit für die Behandlung anderer Entitäten der PH erprobt. Sowohl mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (44 – 47), als auch mit Phosphodiesterase-5- Inhibitoren (48 – 50) und Prostacyclin-Analoga (51 – 55) ließen sich signifikante Effekte auf die Hämodynamik der pulmonalen Strombahn nachweisen, jedoch zeigte keine der getesteten Substanzen in randomisierten klinischen Studien signifikante Verbesserungen der klinisch-funktionellen Parameter (WHO-FC und 6MWD).
Mittlerweile wurde mit Riociguat der erste Vertreter einer neuen Medikamentengruppe, der löslichen Guanylat Cyclase Stimulatoren, etabliert (56, 57).
In einer multizentrischen, randomisiert-kontrollierten Studie mit 261 Patienten mit inoperabler CTEPH oder residueller / rekurrenter PH nach PEA (CHEST-1) konnte durch eine 16-wöchige orale Therapie mit Riociguat eine Steigerung der 6MWD um 39 Meter erreicht werden, verglichen mit einem Verlust von 6 Metern in der Placebo-Gruppe. Zudem konnten zahlreiche weitere Parameter, wie der PVR, die NT-pro-BNP-Konzentration und die WHO-FC signifikant verbessert werden. Riociguat verbessert also signifikant die Belastbarkeit und hämodynamische Stabilität von Patienten mit inoperabler CTEPH oder residueller / rekurrenter PH nach PEA (57).
Die positiven Ergebnisse dieser Studie wurden mittlerweile in einer Folgestudie (CHEST-2) bestätigt, in der sich zudem ein ausgezeichnetes Nutzen-Risiko-Profil, sowie nachhaltige Effekte auf die Belastbarkeit und das Langzeitüberleben zeigten (58, 32).
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Pulmonale Ballon-Angioplastie
Ein neuer Therapieansatz für Patienten mit inoperabler CTEPH ist die BPA. Nachdem ein Case Report aus dem Jahr 1988 bereits erste Hinweise für die Effektivität einer BPA bei PH nach stattgehabter LAE geliefert hatte (59), publizierten Feinstein et al. im Jahr 2001 erstmals eine Studie, in der 18 inoperable CTEPH-Patienten mit einer BPA-Therapie behandelt wurden.
Das Prozedere bestand aus der Anlage einer intravenösen Schleuse, dem Vorbringen eines modifizierten Pigtail-Katheters in das pulmonal-arterielle System und der selektiven Kontrastmittel- Darstellung sämtlicher stenosierten oder okkludierten Gefäße. Anschließend wurden sämtliche dargestellten Engstellen mit einem feinen Draht passiert, über den ein Ballonkatheter platziert werden konnte. Dieser wurde so gewählt, dass die maximale Ballongröße etwa 75 – 100% des Gefäßdurchmessers ausmachte. Der Ballon wurde von Hand für 1 – 5 Sekunden aufgepumpt, solange bis die Taillierung des Gefäßes unter Durchleuchtung nicht mehr zu erkennen war, oder er seine maximale Ausdehnung erreicht hatte. Nach dem Aufpumpen wurde eine Angiographie durchgeführt, um die Gefäßgröße und den Fluss darzustellen und nach Hinweisen auf mögliche Gefäßverletzungen zu suchen. Nacheinander wurden sämtliche ausgewählten Segmente dilatiert, während bei der Festlegung der Reihenfolge darauf geachtet wurde, eine ausgewogene Wiederherstellung der Perfusion über allen Lungenabschnitten und damit eine balancierte Verteilung des pulmonalen Blutflusses zu erreichen. Bei einer Zunahme der angiographischen Gefäßgröße von weniger als 50%
wurde die Dilatation wiederholt. Pro Sitzung wurden Arterien in bis zu drei Lungenlappen behandelt.
Re-Interventionen wurden in einem Abstand von 5 – 12 Wochen durchgeführt, sofern der PAPm
weiterhin höher als 30 mmHg war und sich weitere zugängliche Läsionen in der Bildgebung darstellten.
Als häufigste Komplikation entwickelte sich bei 11 der 18 Patienten ein Reperfusionsödem, definiert als radiographische Verschattung in den dilatierten Segmenten mit einhergehender Dyspnoe. Drei der 11 Patienten wurden daraufhin beatmungspflichtig, während einer dieser drei sieben Tage später im Rechtsherzversagen bei therapierefraktärem Lungenödem verstarb. Bei einem weiteren Patienten fand eine Perforation der rechten Unterlappenarterie statt, die mit einer Coil-Embolisation behandelt werden musste, jedoch nicht mit postinterventioneller klinischer Verschlechterung einherging. Zudem entwickelte sich bei drei weiteren Patienten ein Pseudoaneurysma der Femoralarterie, über welche ein arterielles Blutdruckmonitoring stattgefunden hatte.
Die letzte Follow-Up-Untersuchung wurde nach durchschnittlich 34,2 Monaten durchgeführt. Ein weiterer Patient war bis dahin verstorben, jedoch an anderer Ursache ohne Bezug zur BPA. Die Therapie zeigte eine signifikante funktionelle Verbesserung der Patienten hinsichtlich NYHA- Klassifizierung und 6MWD, die über den gesamten Follow-Up-Zeitraum von durchschnittlich 35,9
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Monaten bestehen blieb, sowie weitere positive Effekte auf die Hämodynamik. Kein weiterer Patient hatte während des Follow-Up-Zeitraums eine klinische Verschlechterung erlitten und nachdem initial noch 10 Patienten eine Sauerstoff-Therapie benötigten, war dies beim letzten Follow-up bei keinem Patienten mehr der Fall (60).
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse dieser ersten Studie zur Anwendung einer BPA bei inoperablen CTEPH-Patienten dauerte es eine Weile, bis dieses Therapieverfahren an anderen Zentren weiterentwickelt wurde.
Im Jahr 2012 publizierten Kataoka et al. eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Effektivität einer BPA bei Patienten mit einer CTEPH. Diese Studie wies jedoch einige wesentliche Unterschiede zur vorangegangenen Studie von Feinstein et al. auf.
Zum einen wäre ein Teil der 29 eingeschlossenen Patienten mit Läsionen der Lobär-, Segment- und Subsegmentarterien prinzipiell auch operabel gewesen, zum anderen wurden hier auch Patienten mit residueller PH nach PEA eingeschlossen. Darüber hinaus galten zahlreiche Begleiterkrankungen, wie aktive Infektionserkrankungen, schwere Leber- oder Nierenerkrankungen, eine hohe Blutungsneigung, sowie ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus oder arterieller Hypertonus aus Ausschlusskriterien.
Insgesamt war das Patientenkollektiv also etwas selektierter.
Das Prozedere an sich ähnelte weitgehend dem von Feinstein et al. beschriebenen, jedoch erhielten sämtliche Patienten ab dem Vortag der Intervention eine prophylaktische Dobutamin-Infusion in einer Dosierung von 2 µg / kg KG / min, die einem eventuellen Rechtsherzversagen durch die erforderliche zusätzliche Volumengabe während der Intervention vorbeugen sollte und einige Tage nach der Intervention wieder ausgeschlichen wurde.
Die häufigste Komplikation war auch in dieser Studie ein Reperfusionsödem, das nach 27 von 51 Interventionen auftrat. In 70% der Fälle passierte dies bei Erst-Interventionen, was die Studienleiter darauf zurückführten, dass nach Dilatation der ersten Stenosen noch deutlich erhöhte pulmonal- arterielle Drücke vorlagen, während sich diese im weiteren Verlauf bereits sukzessive normalisierten.
In einem Fall waren die Intubation und maschinelle Beatmung des Patienten, sowie die Verwendung eines extrakorporalen kardiopulmonalen Unterstützungsverfahrens für 5 Tage erforderlich. Zwei weitere Patienten benötigten nach ihrer ersten Prozedur vorübergehend eine nicht-invasive Beatmung mit hohen Sauerstoffkonzentrationen.
Als weitere Komplikation wurde bei einem Patienten die Pulmonalarterie durch einen Draht perforiert, woraufhin der Patient zwei Tage später verstarb. Dieser Patient war der einzige Todesfall in der Studie,
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was einer BPA-assoziierten Mortalität von 3,4% entsprach. Ein weiterer Patient erlitt unmittelbar nach der Dilatation eines Ballons eine Dissektion in dem angesteuerten Pulmonalarterienast. Diese erweiterte sich jedoch nicht und die hämodynamischen Parameter blieben unverändert. Bei einem weiteren Patienten zeigte sich während einer Intervention nach dem Aufpumpen eines Ballons eine extravaskuläre Leckage. Diese konnte jedoch durch ein prolongiertes Aufpumpen des Ballons mit niedrigem Druck unterbunden werden.
Unmittelbar nach abgeschlossener Intervention, waren die hämodynamischen Parameter bei sämtlichen Studienpatienten nahezu unverändert. Das letzte Follow-Up fand nach etwa 6 Monaten statt. Die Patienten wurden danach aufgeschlüsselt, ob es während des Studienzeitraumes Änderungen ihrer PH-Medikation gab, oder nicht. Bei den Patienten mit unveränderter Medikation zeigte sich eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Parameter, mit einer Reduktion des PAPm um 29% und einem Anstieg des CO um 28%, während die 4 Patienten, deren Medikation während der Studiendauer intensiviert wurde zwar eine signifikante Reduktion des PAPm um 32% zeigten, jedoch keine signifikante Steigerung des CO. Für das Gesamtkollektiv ergab sich damit eine signifikante Reduktion des PAPm um 30%. Zudem zeigte sich beim Follow-Up im Vergleich zu den Ausgangswerten eine signifikante Verbesserung der NYHA-Einstufung und der Plasma-NT-pro-BNP-Konzentration (61).
In einer weiteren 2012 veröffentlichten Studie von Mizoguchi et al. wurden die Effektivität und Sicherheit einer modifizierten BPA-Therapie an 68 Patienten mit inoperabler CTEPH untersucht. Die Modifizierung bestand darin, dass vor der Dilatation der betroffenen Gefäße eine intravaskuläre Sonographie durchgeführt wurde, mit deren Hilfe der exakte Gefäßdurchmesser ermittelt und anschließend die ideale Ballongröße gewählt werden konnte.
In der Absicht, das Risiko eines Reperfusionsödems zu minimieren, wurde die Behandlung zudem etappenweise durchgeführt. Jeder Patient unterzog sich durchschnittlich 4 (2 – 8) Interventionen, bei denen im Schnitt jeweils 3 (1 – 14) Gefäße dilatiert wurden.
Feinstein et al. hatten in ihrer Studie postuliert, dass ein initialer PAPm von mehr als 35 mmHg mit einem erhöhten Auftreten von Reperfusionsödemen korreliert (60). Dies galt als Rationale dafür, dass man in dieser Studie versuchte, den initialen PAPm durch eine kontinuierliche intravenöse Epoprostenol-Therapie vor der BPA auf weniger als 35 mmHg zu senken. Fünf Tage vor der geplanten Intervention wurde mit einer Dosis von 1 ng / kg KG / min begonnen und dann täglich um die gleiche Dosis gesteigert, so dass jeder Patient zum Zeitpunkt der BPA 5 ng / kg KG / min erhielt. Patienten, die sich bereits vor ihrem Einschluss in die Studie unter laufender Epoprostenol-Therapie befanden, behielten ihre gewohnte Dosis bei. Patienten mit einem Herzindex von weniger als 2,2 l / min / m² erhielten zudem eine begleitende Dobutamin-Infusion in einer Dosis von 2 – 3 µg / kg KG / min.
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Anhand der Ergebnisse der VP-Szintigraphie und der CTPA wurde bereits vor Beginn der BPA entschieden, welche Äste der Pulmonalarterien dilatiert werden sollten. Die weiteren Details des Prozederes entsprachen in etwa denjenigen aus den vorangehenden Studien. In der ersten Sitzung wurde grundsätzlich mit maximal 2 Gefäßen eines Unterlappens begonnen. Sofern der PAPm in den weiteren Sitzungen noch größer als 35 mmHg war, wurden auch darin nur unilaterale Gefäße behandelt, während niedrigere Drücke auch bilaterale Dilatationen erlaubten. Die zweiten Interventionen fanden in einem Abstand von 5 – 14 Tagen zu den initialen Behandlungen statt, während weitere Interventionen erst nach 12 – 16 Wochen durchgeführt wurden. Weitere Interventionen wurden nur solange als sinnvoll erachtet, wie der PAPm noch größer als 30 mmHg war.
Im Anschluss an die BPA erhielt jeder Patient für mindestens 24 Stunden eine nicht-invasive Ventilation und ein invasives hämodynamisches Monitoring via Swan-Ganz-Katheter. Darüber hinaus erhielt jeder Patient nach seiner Ankunft auf der Intensivstation eine Röntgenaufnahme des Thorax, sowie innerhalb von 4 Stunden nach erfolgter BPA eine thorakale Computer-Tomographie (CT), in der besonderes Augenmerk auf Areale mit erhöhter Dichte im Bereich der behandelten Gefäße gelegt wurde. Bis zum dritten Tag nach BPA wurden Epoprostenol und Dobutamin wieder ausgeschlichen.
Zusätzlich erhielten Patienten mit manifesten Reperfusionsödemen über 3 Tage jeweils 500 mg Methylprednisolon intravenös.
Das letzte Follow-Up erfolgte nach durchschnittlich 2,2 Jahren und zeigte eine signifikante Verbesserung der WHO-FC von durchschnittlich 3 auf durchschnittlich 2, sowie eine signifikante Reduktion des PAPm um 47%.
Die häufigste Komplikation war die Entwicklung eines postinterventionellen Reperfusionsödems, in Form von Verschattungen im thorakalen Röntgenbild, progredienter Hypoxämie oder erhöhter Dichte der dilatierten Segmente in der thorakalen CT ohne klinische Symptome. Im Anschluss an die BPA entwickelten zudem zwei Patienten eine interstitielle Nephritis und ein weiterer Patient eine interstitielle Pneumonitis. Als wahrscheinlichste Ursache dafür wurde die Exposition gegenüber nicht- steroidalen Antirheumatika und Röntgen-Kontrastmittel vermutet. Alle drei Patienten erholten sich nach einer Steroid-Bolus-Therapie wieder vollständig.
Ein Patient starb 28 Tage nach erfolgter BPA am Rechtsherzversagen. Ein weiterer Patient verstarb während des Follow-Up-Zeitraumes an einer Pneumonie, während die übrigen 66 Patienten das letzte Follow-Up erreichten. 41 Patienten (60%) entwickelten ein Reperfusionsödem und 4 Patienten wurden daraufhin vorübergehend beatmungspflichtig.
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Die präinterventionelle intravenöse Infusion von Epoprostenol zeigte bei den Studienpatienten nicht die erhoffte Wirkung. Der PAPm ließ sich im Schnitt nur um 3 mmHg und nicht unter den Zielwert von
< 35 mmHg senken. Als Grund dafür wurde die Zusammensetzung der Patientengruppe aus Patienten mit schwerer CTEPH (ausschließlich WHO-FC III / IV) und multipler zielgerichteter medikamentöser Vorbehandlung angesehen.
Für die empirische Therapie manifester Reperfusionsödeme mit Methylprednisolon konnten ebenfalls keine Vorteile erkannt werden, sowie auch für die prophylaktische nicht-invasive Ventilation über mindestens 24 Stunden. Die Gesamt-Inzidenz von Reperfusionsödemen war schließlich vergleichbar mit der von Feinstein et al. aus dem Jahr 2001 (60 vs. 61%).
Weiter zeigte sich, dass auch die grundsätzliche Durchführung einer thorakalen CT innerhalb von 4 Stunden nach abgeschlossener BPA nicht notwendig ist, da kein Patient, bei dem ein Reperfusionsödem ausschließlich in der CT erkannt worden war, eine Intubation oder ein extrakorporales kardiopulmonales Unterstützungsverfahren benötigte und sich somit keine Konsequenz aus dem Untersuchungsergebnis ergab (62).
Eine weitere Studie publizierten Sugimura et al. im Jahr 2012. Darin wurden 12 Patienten mit inoperabler CTEPH oder residueller PH nach erfolgter PEA mit einer BPA-Therapie behandelt, nachdem sie vorab mit einer gezielten medikamentösen Therapie hämodynamisch stabilisiert worden waren. Im Schnitt wurden 5 (3 – 7) Sitzungen pro Patient durchgeführt, bei denen durchschnittlich 14 (7 – 21) Gefäße dilatiert wurden. Die Daten wurden prospektiv erhoben und das Langzeit-Outcome der Patienten anschließend gegen eine retrospektiv erhobene Kontrollgruppe mit vergleichbaren klinischen und hämodynamischen Eigenschaften verglichen.
Bemerkenswerterweise wurden die Ergebnisse der Behandlung darin nicht nur angiographisch und mithilfe intravaskulärer Sonographie dokumentiert, sondern in der Hälfte der Fälle zusätzlich mithilfe der optischen Kohärenz-Tomographie (OCT), einem Verfahren, bei dem mithilfe eines Interferometers die optische Streuung der Gefäßwand hochauflösend als 2D-Bild visualisiert wird. Die Auflösung von 10 – 20 µm ist dabei zehnmal so hoch wie jene der intravaskulären Sonographie und somit noch präziser.
Die Durchführung der Interventionen ähnelte wiederum derjenigen aus den anderen Studien. Jedoch unterschied sie sich dadurch, dass vor der ersten Dilatation jeder Sitzung 500 mg Hydrocortison appliziert wurden, in der Absicht, das Auftreten von Reperfusionsödemen dadurch zu verhindern.
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Am Ende des Follow-Up-Zeitraumes zeigte sich eine signifikante Reduktion des PAPm und des PVR, sowie eine signifikante Verbesserung der WHO-FC und des 6MWD. Darüber hinaus konnte mithilfe der OCT gezeigt werden, dass die CTEPH-typischen Läsionen (Banden und Netze) nach der Dilatation in die pulmonal-arterielle Gefäßwand gedrückt worden waren. Die pulmonale Angiographie zeigte darüber hinaus, dass die Gefäßlumina sich im Schnitt um 55% erweiterten.
6 der 12 Patienten entwickelten in Folge der Interventionen milde bis moderate Hämoptysen, die sich in allen Fällen mit Sauerstoff-Insufflation oder nicht-invasiver Ventilation beherrschen ließen, während kein Patient während des gesamten 12-monatigen Follow-Up-Zeitraumes verstarb. Der Vergleich mit der historischen Kontrollgruppe fiel folglich signifikant besser aus (31).
Eine weitere Studie publizierten Andreassen et al. im Jahr 2013. Darin wurden 20 Patienten mit inoperabler CTEPH oder residueller PH nach erfolgter PEA mit einer BPA-Therapie behandelt. Die genaue Durchführung der Interventionen entsprach dabei weitestgehend derjenigen aus den vorgenannten Studien.
Jede Behandlung wurde auf maximal drei Lungensegmente begrenzt, in der Absicht, dadurch die Entstehung von Reperfusionsödemen zu vermeiden. Wenn weitere behandlungswürdige Läsionen vorlagen, wurden diese in einer weiteren Sitzung nach 6 – 8 Wochen behandelt. Im Schnitt erhielt jeder Patient 3,7 (2 – 9) Behandlungen mit insgesamt 18,6 Dilatationen auf segmentaler und subsegmentaler Ebene.
Ein Patient verstarb 2 Stunden nach Abschluss seiner ersten Behandlung an einem Rechtsherzversagen und ein weiterer Patient 9 Tage nach seiner ersten Behandlung, mutmaßlich an einer akuten Lungenarterienembolie, entsprechend einer Gesamtmortalität von 10%. Als weitere Komplikationen entstanden nach insgesamt sieben Interventionen Reperfusionsödeme, die jedoch mithilfe der Insufflation von Sauerstoff und der Verabreichung von Diuretika gut zu beherrschen waren.
Der Follow-Up-Zeitraum betrug im Schnitt 51 Monate. Im Vergleich zu den Ausgangswerten zeigten sich bereits nach 3 Monaten, sowie auch beim letzten Follow-Up signifikante Verbesserungen der funktionellen Kapazität (NYHA, CPET) und der Hämodynamik (PAPm, CO), sowie eine signifikant geringer ausgeprägte Rechtsherzbelastung (NT-pro-BNP- und Troponin-T-Konzentrationen) (63).
Die BPA wurde überwiegend in Regionen entwickelt, in denen die PEA noch nicht so weit verbreitet ist. Daher liegt es nahe, dass die dortige Einstufung der Patienten als operabel oder inoperabel nicht unbedingt kongruent mit derjenigen sein muss, die in Regionen mit etablierten chirurgischen Programmen zur Behandlung der CTEPH stattfindet.
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In Deutschland wurde die BPA im Jahr 2013 erstmals in zwei Zentren mit etablierten chirurgischen Programmen eingeführt, in der Kerckhoff Klinik Bad Nauheim und der Medizinischen Hochschule Hannover. Unklar ist nun, ob die Ergebnisse der vorangegangenen Studien ohne weiteres auf die hiesige Patientenklientel übertragbar sind. Darüber hinaus besteht ein Mangel an Daten über die Sicherheit und Effektivität der BPA für nach diesen Maßstäben inoperable CTEPH-Patienten.
Vor diesem Hintergrund wurden in dieser Arbeit die Ergebnisse der ersten 26 Patienten untersucht, die in Hannover eine BPA-Therapie mit mindestens drei Interventionen und ein vollständiges Follow- Up über sechs Monate erhalten haben.
Fragestellungen
Ziel dieser Arbeit war es, die klinischen und hämodynamischen Effekte einer BPA an Patienten mit inoperabler CTEPH oder residueller / rekurrenter PH nach PEA zu untersuchen und die Ergebnisse in den Kontext früherer Studien zu stellen.
Nachdem dieses interventionell-radiologische Verfahren, wie zuvor beschrieben, in den letzten Jahren nach und nach weiterentwickelt wurde, bestand zudem großes Interesse daran, ob die prozedurale Verfeinerung des Verfahrens und die Berücksichtigung der Erkenntnisse früherer Studien hinsichtlich des periinterventionellen Managements Einfluss auf die Komplikationsrate haben. Darüber hinaus besitzen die Ergebnisse einiger früherer Studien aus anderen Zentren aktuell nur eine bedingte Aussagekraft, da aufgrund gestiegener chirurgischer Expertise mittlerweile die meisten Patienten, die für eine BPA infrage kommen, deutlich distalere Befunde aufweisen, als dies in einigen früheren Studien der Fall war. Zudem entstammt der Großteil der bislang vorhandenen Evidenz dem japanischen Raum, in welchem die PEA deutlich weniger verbreitet ist, als z. B. im mitteleuropäischen und angloamerikanischen Raum, sodass die jeweiligen Studienkollektive nicht ohne weiteres miteinander zu vergleichen sind.
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Methoden
Patienten
Für diese Arbeit wurden prospektiv die Daten sämtlicher 26 Patienten mit inoperabler CTEPH oder residueller / rekurrenter PH nach PEA erhoben, die zwischen Oktober 2013 und Januar 2016 in unserem Zentrum eine BPA-Therapie mit mindestens drei Interventionen, sowie eine sechsmonatiges Follow-Up mit abschließender RHK-Untersuchung und TTE erhielten. Der Follow-Up-Zeitraum endete im Juli 2016.
Die Diagnose der CTEPH respektive residuellen / rekurrenten PH nach PEA fußte dabei auf dem zuvor beschriebenen diagnostischen Algorithmus, das heißt jeder Patient erhielt nach detaillierter Anamnese und körperlicher Untersuchung eine umfangreiche Bildgebung mit thorakaler Röntgenaufnahme und CT, TTE und VP-Szintigraphie, sowie eine RHK-Untersuchung. Neben dem Vorliegen einer präkapillären PH war dabei der angiographische Nachweis der zuvor beschriebenen typischen indirekten und direkten Zeichen einer CTEPH entscheidend.
Sämtliche eingeschlossenen Patienten wurden zuvor in einer interdisziplinären Konferenz mit erfahrenen Pneumologen, Thoraxchirurgen und interventionellen Radiologen diskutiert und anhand der Lokalisation der thrombotischen Läsionen und ihres klinischen Zustands für inoperabel befunden.
Jeder Patient unterschrieb vor Beginn der Behandlung eine Einverständniserklärung, nachdem er verbal und schriftlich über den experimentellen Charakter und die potentiellen Risiken der Behandlung aufgeklärt wurde. Die Studie wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover genehmigt.
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Durchführung der Behandlung
Die Antikoagulation der Patienten wurde am Tag der Interventionen pausiert und jede Sitzung in Lokalanästhesie durchgeführt. Zuerst wurde eine 6 French große Schleuse (Destination®, Terumo, Tokyo, Japan) in eine Femoralvene bzw. in einem Fall in die Vena jugularis interna eingebracht.
Anschließend wurde eine Kontrastmittel-verstärkte C-Arm-Computer-Tomographie (CACT) des Thorax in moderatem inspiratorischen Atemstillstand durchgeführt. Dazu wurde ein deckenmontiertes Monoplane-Angiographie-System (Artis Q®, Siemens Healthcare, Forchheim, Deutschland) verwendet, das mit einem 30 x 40 cm großen Flachdetektor und einem Zwei-Kammer-Injektor (Accutron HP-D, Medtron AG, Saarbrücken, Deutschland, totales injiziertes Volumen 50 ml, davon 35 ml Kontrastmittel (Iomeprol 300 mg / ml (Imeron®), Altana, Wesel, Deutschland) gemischt mit 15 ml 0,9-prozentiger Kochsalzlösung, Flussrate 6 ml / s ) ausgestattet war. Für die Injektion des Kontrastmittels wurde ein 5 French Pigtail Katheter (Optitorque®, Terumo Europe, Leuven, Belgien) verwendet.
Durch die Anwendung einer Standard-Voreinstellung (6 sec DR Dyna CT® preset, Siemens) entstand ein CACT-Datensatz mit einer isotropen Voxelgröße von 0,4 mm³, der auf einer speziell dafür vorgesehenen Workstation (syngo X Workplace® VD 10C, Siemens) weiterverarbeitet wurde. Die skelettalen Anteile des Thorax wurden mithilfe einer Volumen-Ausstanz-Technik aus dem Datensatz entfernt. Zudem wurden Verlaufslinien in die Mitte der angezielten Gefäße eingezeichnet, um eine Volumen-Rendering-basierte, graphische Repräsentation des pulmonal-arteriellen Gefäßbaumes (VRT guidance) zu erstellen und damit Informationen über Ursprung, Verlauf und Bifurkationen der betroffenen Segmentarterien zu erhalten. Die Verlaufslinien wurden nur in Pulmonalarterien mit CTEPH-suspekten oder eindeutigen Läsionen eingezeichnet und potentielle Zielpositionen für die Ballonkatheter (Webs, Bands, Stenosen) wurden darin markiert.
Während der Intervention wurde die VRT guidance als Orientiergungshilfe auf die Durchleuchtungsbilder projiziert und direkt neben den Nativ-Aufnahmen auf einem Display angezeigt.
Auf diese Weise wurden während der Intervention anatomische Informationen über den Gefäßbaum geliefert. Die Durchführung einer CACT war nur im Rahmen der jeweils ersten Intervention jedes Patienten erforderlich. Für die Folgeinterventionen genügte es, zwei orthogonale Durchleuchtungs- Aufnahmen (frontale und laterale Projektion) des Thorax zu erstellen und diese durch halbautomatisches Matching mit der überlagerten VRT guidance aus der ersten Intervention unter Verwendung einer speziellen Workstation (syngo 2D3D Fusion®, Siemens) zu synchronisieren.
Basierend auf der VRT guidance plante der interventionelle Radiologe vor der Behandlung jeder einzelnen Segmentarterie eine geeignete Arbeitsprojektion im Kontrollraum. Nach der Durchführung der vorbereitenden Bildgebung wurde nun ein 6 French großer Führungskatheter (MACH I, Boston
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Scientific, Marlborough, MA, USA) über die Schleuse in das pulmonal-arterielle System eingeführt.
Durch die Verabreichung einer 3:7-Mischung von 0,9 prozentiger Kochsalzlösung und Kontrastmittel (Iomeprol 300 µg / ml, Altana) wurden die Engstellen in den Pulmonalarterienästen dargestellt und mithilfe eines 0,014 Zoll starken Drahtes (V-14, Boston Scientific) entlang der eingezeichneten Verlaufslinien passiert. Über den Draht wurde nun ein geeigneter, schnell entfaltbarer Ballonkatheter (1,2 – 4 mm, Emerge®, Boston Scientific) an der Engstelle positioniert und anschließend mithilfe einer Druckpumpe (Encore™ 26 Inflation Device, Boston Scientific) für bis zu 30 Sekunden mit einem Druck von 10 – 12 atm dilatiert. Die Wahl der Ballongröße basierte dabei auf den Messergebnissen der CACT.
Unmittelbar nach jeder Dilatation wurde eine selektive DSA durchgeführt, um eventuelle Komplikationen, wie Blutungen, Dissektionen oder Perforationen frühzeitig zu erkennen und den Behandlungserfolg zu dokumentieren. Sofern die Taillierung des Gefäßes weiterhin bestand, wurde die Prozedur gegebenenfalls wiederholt, anderenfalls wurde zur nächsten Läsion übergegangen. Bei jeder Intervention wurden 10.000 IE Heparin in die Spülflüssigkeit für die Katheter gemischt und so nach und nach appliziert. Auf einen initialen Heparin-Bolus wurde verzichtet.
Die Therapie wurde in mehreren Sitzungen durchgeführt, in denen jeweils nicht mehr als ein Lungenlappen behandelt wurde. Am Ende jeder Intervention wurden sämtliche Katheter, sowie die Schleuse wieder entfernt und der Patient erhielt nach 15-minütiger manueller Kompression einen Druckverband über der Punktionsstelle. Dieser wurde nach 3 Stunden wieder entfernt, während der Patient für insgesamt 6 Stunden Bettruhe halten musste. Die Nachbehandlung erfolgte auf einer spezialisierten pneumologischen Normalstation. Hinweise auf potentielle Reperfusionsödeme wurden klinisch durch die behandelnden Pneumologen erfasst.
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Diagnostische Methoden
Sämtliche Patienten wurden während des Studienzeitraums mit einem standardisierten Untersuchungsprogramm überwacht. Die initiale Diagnostik, sowie die abschließende Follow-Up- Untersuchung nach 6 Monaten bestanden jeweils aus RHK-Untersuchung, TTE, Lungenfunktionsdiagnostik inkl. kapillärer Blutgasanalyse (BGA), 6MWD-Test, sowie Routine- Laboruntersuchungen. Darüber hinaus erhielten die Patienten vor jeder weiteren Intervention eine Basis-Diagnostik, bestehend aus Lungenfunktionsdiagnostik mit BGA, 6MWD-Test und Routine- Laboruntersuchungen.
Die RHK-Untersuchung ist eine Methode zur Quantifizierung und Beurteilung der pulmonalen und systemischen Hämodynamik und wird in Lokalanästhesie durchgeführt. Nach Anlage einer 7 French großen Schleuse (Avanti+®, Cordis, Miami Lakes, Florida, USA) in die zumeist rechte Vena jugularis interna wurde ein 7 French großer PA-Thermodilutionskatheter (Swan-Ganz®, Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA) in das pulmonal-arterielle Gefäßsystem vorgebracht. Das distale Lumen des Katheters war dabei zur kontinuierlichen Druckregistrierung mit einem Druckwandler verbunden, dessen Signal auf einem Monitor visualisiert wurde. Die Verwendung dieses Katheters erlaubte eine Erfassung des rechts-atrialen Drucks (RAP), des systolischen, diastolischen und mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (PAPs/d/m), des pulmonal-kapillären Verschlussdrucks (PCWP), sowie der Parameter des Herz-Zeit- Volumens (Herz-Schlag-Volumen (SV), Herzfrequenz (HF), Herz-Zeit-Volumen (CO), Herzindex (CI)) und der Widerstände im Pulmonal- und System-Kreislauf (PVR / SVR). Darüber hinaus ließ sich über den Katheter pulmonal-arterielles Blut zur Bestimmung der gemischt-venösen Sauerstoff-Sättigung (SvO2) entnehmen. Der transpulmonale und diastolische Druckgradient (TPG / DPG) wurden manuell aus den Differenzen von PAPm und PCWP bzw. PAPd und PCWP berechnet.
Die TTE ist eine Untersuchung zur Darstellung und Beurteilung der Herzstruktur und -funktion. Nach Linksseitenlagerung des Patienten wurde eine gelbenetzte Ultraschallsonde auf vordefinierte Anlotpunkte gesetzt. Dadurch konnten die Standard-Schnittebenen erfasst und zweidimensional auf dem Monitor des Echokardiographie-Gerätes (iE33®, Philips, Hamburg, Deutschland) abgebildet werden. Zeitgleich wurde ein Elektrokardiogramm (EKG) abgeleitet und mit den Bild-Aufnahmen synchronisiert. Dieses Untersuchungsverfahren ermöglichte die Bestimmung der enddiastolischen Durchmesser des rechten (RV ed D 4K / PS) und linken (LV ed D 4K / PS) Ventrikels, der Wandstärke des rechten Ventrikels (RV freie Wand 4K), der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), des Verhältnis‘ der frühen Einflussgeschwindigkeit über der Mitralklappe zur frühen diastolischen Mitralring-Geschwindigkeit (E/e‘-Ratio) und der Veränderung der systolischen Verschiebung der Trikuspidalringebene (TAPSE). Bestimmt wurden außerdem das Verhältnis der frühen zur späten
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(vorhofkontraktionsbedingten) ventrikulären Füllungsgeschwindigkeit (E/A-Ratio) und die Dezelerationszeit der E-Welle, also die Zeitdauer vom maximalen frühdiastolischen Einstrom bis zum vollständigen Sistieren des Blutflusses während der Diastole (Dezelerations-Zeit), als Marker der diastolischen Funktion.
Der 6MWD-Test ist ein klinischer Funktionstest zur Untersuchung der kardiovaskulären und pulmonalen Belastbarkeit unterhalb der anaeroben Schwelle. Er ist von besonderer Relevanz zur Verlaufsdiagnostik von Patienten mit PH. Für die Messung wurden die Patienten angewiesen, einen langen, steigungslosen Krankenhausflur mit entsprechenden Strecken-Markierungen auf und ab zu laufen, mit dem Ziel, eine möglichst weite Distanz innerhalb von 6 Minuten zurückzulegen. Nach erfolgtem 6MWD-Test erfolgte zudem eine Quantifizierung des Schweregrads der Dyspnoe mithilfe der Borg-Skala, sowie eine aktuelle Einstufung der WHO-FC.
Die Lungenfunktionsdiagnostik umfasst verschiedene Verfahren zur Untersuchung der pulmonalen Leistungsfähigkeit und ist ein pneumologisches Standardverfahren. Im Rahmen dieser Diagnostik erhielten unsere Patienten eine kapilläre Blutgasanalyse, mit der unter anderem die Sauerstoff- und Kohlendioxid-Partialdrücke (pO2 / pCO2), sowie die Sauerstoffsättigung (SaO2) im kapillären Blut gemessen wurden. Nach Auftragen einer hyperämisierenden Salbe (Finalgon®, Sanofi-Aventis, Frankfurt am Main, Deutschland) wurde dazu Blut aus dem Ohrläppchen in eine Kapillare aspiriert und in einem Analysator (ABL 800 FLEX®, Radiometer, Willich, Deutschland) durchgemessen. Des Weiteren wurden in einem Bodyplethysmographen (Bodyscope®, Ganshorn, Niederlauer, Deutschland) die verschiedenen Lungenvolumina (forcierte Vitalkapazität (FVC), totale Lungenkapazität (TLC), Residualvolumen (Res.-Vol.), forcierte Einsekundenkapazität (FEV1)) bestimmt. Außerdem wurde darin die Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) gemessen. Dazu atmeten die Patienten ein Gasgemisch mit einem definierten, gesundheitlich unbedenklichen Anteil Kohlenmonoxid ein, behielten es für 10 Sekunden in der Lunge und atmeten es anschließend wieder aus, wobei ein Sensor (die Differenz der Kohlenmonoxid-Partialdrücke zwischen In- und Exspirationsluft registrierte. Diese Differenz erlaubte Rückschlüsse auf die Diffusionskapazität der Lunge.
Des Weiteren wurden Routine-Laboruntersuchungen aus peripherem venösen Blut durchgeführt, bei denen insbesondere die errechnete glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) als Marker der Nierenfunktion, sowie das „N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP)“ als Herzinsuffizienz- Marker von Interesse waren.
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Statistische Analysen
Die statistischen Analysen wurden mit Graph Pad Prism™, Version 6.01 (Graph Pad Software Inc., La Jolla, CA, USA) durchgeführt. Die Darstellung der verschiedenen Parameter erfolgte als Mittelwert ± Standardabweichung. Zur Ermittlung der Normalverteilung wurde für jeden Parameter der
„D'Agostino-Pearson-Test“ durchgeführt. Zur Untersuchung der statistischen Signifikanz wurde bei den normalverteilten Parametern der „gepaarte t-Test“ und bei den nicht-normal verteilten Parametern der „Wilcoxon-Test für verbundene Stichproben“ angewendet. Als statistisch signifikant wurden alle Parameter mit einem P-Wert < 0,05 betrachtet.
Ergebnisse
Unter den 26 Patienten befanden sich 16 Frauen und 10 Männer mit einem durchschnittlichen Alter von 62 Jahren. 19 Patienten (73%) hatten eine nachgewiesene VTE in ihrer Vorgeschichte und 4 Patienten (15,4%) hatten sich zum Zeitpunkt des Therapiebeginns bereits einer PEA unterzogen.
Als relevante Vorerkrankungen fanden sich bei einem Patienten eine koronare Herzkrankheit, bei 3 Patienten ein Vorhofflimmern und bei 12 Patienten eine arterielle Hypertonie. Sämtliche Patienten erhielten bei Therapiebeginn bereits eine Antikoagulation mit Rivaroxaban und (mit einer Ausnahme) eine gezielte medikamentöse Therapie zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie. Der Zeitraum vom Datum der Erstdiagnose bis zur ersten Intervention betrug durchschnittlich 2,29 (±2,24) Jahre.
Zu Beginn der Therapie waren 19 Patienten (73% aller Patienten) in die WHO-FC III eingruppiert, die übrigen 7 in die WHO-FC II. Der PAPm betrug bei allen Patienten mehr als 25 mmHg und der PVR mehr als 250 dyn x s x cm-5.
Sämtliche Patienten erreichten den vollen Follow-Up-Zeitraum. Lediglich 2 Patienten versäumten ihren TTE-Termin im Rahmen des Follow-Ups, während sämtliche anderen Daten vollständig erhoben wurden.
28 Tabelle 1. Demographische Daten des Gesamtkollektivs
Parameter Baseline-Wert
Patienten (n) 26
- Frauen 16
- Männer 10
CTEPH 26
- Inoperable CTEPH 22
- Residuelle / Rekurrente PH nach PEA 4
Alter* 62 (±14)
BMI* 26 (±4)
Zeitraum ED bis Therapiebeginn 2,29 (±2,24) Jahre
VTE in der Vorgeschichte 19
Komorbidität
- Diabetes mellitus 0
- Koronare Herzkrankheit 1
- Vorhofflimmern 3
- Arterielle Hypertonie 12
Langzeit-Sauerstoff-Therapie 5
Medikamentöse Therapie
- Keine 1
- Riociguat-Monotherapie 1
- Sildenafil-Monotherapie 5
- Tadalafil-Monotherapie 14
- Sildenafil + Ambrisentan 1
- Sildenafil + Bosentan 4
Antikoagulation
- Rivaroxaban 26
BMI = Body mass index; ED = Erstdiagnose; VTE = Venöse Thromboembolie. *Daten sind dargestellt als Mittelwert ± Standardabweichung.
