Archiv "Auslöser und Therapie der Anaphylaxie" (23.05.2014)

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ORIGINALARBEIT

Auslöser und Therapie der Anaphylaxie

Auswertung von mehr als 4 000 Fällen aus Deutschland, Österreich und der Schweiz Margitta Worm*, Oliver Eckermann*, Sabine Dölle, Werner Aberer, Kirsten Beyer,

Thomas Hawranek, Stephanie Hompes, Alice Koehli, Vera Mahler, Katja Nemat, Bodo Niggemann, Claudia Pföhler, Uta Rabe, Angelika Reissig, Ernst Rietschel, Kathrin Scherer, Regina Treudler, Franziska Ruëff

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die Anaphylaxie ist die schwerste Manifesta- tion einer mastzellabhängigen Sofortreaktion und kann tödlich verlaufen. Daten aus dem Berliner Raum ergaben eine Inzidenz von 2–3 pro 100 000 Einwohner pro Jahr.

Methoden: Ausgewertet wurden die Daten des Anaphyla- xie-Registers in Bezug auf Auslöser, Symptome und Ver- sorgung von 2006–2013 sowie der protokollierten Einsät- ze der ADAC-Luftrettung von 2010–2011.

Ergebnisse: Im Register wurden 4 141 Patienten erfasst, bei der ADAC-Luftrettung 1 123 Fälle. Im Register wurden als Auslöser für die Anaphylaxie vorwiegend Insektengifte (n = 2 074; 50,1 %), Nahrungsmittel (n = 1 039; 25,1 %) und Medikamente (n = 627; 15,1 %) genannt. Innerhalb dieser Gruppen waren Wespen- (n = 1 460) und Bienensti- che (n = 412), Hülsenfrüchte (n = 241) und tierische Protei- ne (n = 225) sowie Schmerzmittel (n = 277) die häufigsten Ursachen. Erdnuss, Kuhmilch und Hühnerei waren bei Kin- dern am häufigsten Auslöser einer Nahrungsmittel-Anaphy- laxie, während bei Erwachsenen Weizen und Schalentiere überwogen. Die relative Häufigkeit der Auslöser war alters- abhängig. Eine Auswertung der Notarzteinsätze zeigte, dass Adrenalin bei Schweregrad 3 beziehungsweise 4 bei 14,5 % und 43,9 % der Patienten des Anaphylaxie-Regis- ters sowie bei 19 % und 78 % der Patienten, die von der Luftrettung versorgt werden mussten, eingesetzt wurde.

Schlussfolgerung: Wespen- und Bienengift, Hülsenfrüchte, tierisches Eiweiß sowie Schmerzmittel waren die häufigs- ten Auslöser einer Anaphylaxie. Ihre Häufigkeit war alters- abhängig. Die Gabe von Adrenalin erfolgte zu selten, obwohl es gemäß der Leitlinien ab Schweregrad 2 empfohlen wird.

►Zitierweise

Worm M, Eckermann O, Dölle S, Aberer W, Beyer K, Hawranek T, Hompes S, Koehli A, Mahler V, Nemat K, Niggemann B, Pföhler C, Rabe U, Reissig A, Rietschel E, Scherer K, Treudler R, Ruëff F: Triggers and

treatment of anaphylaxis: an analysis of

4000 cases from Germany, Austria and Switzerland.

Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 367–75.

DOI: 10.3238/arztebl.2014.0367

U

nter einer Anaphylaxie versteht man eine akute systemische Reaktion mit den Symptomen einer allergischen Sofortreaktion, die den gesamten Organismus erfassen kann und potenziell lebensbe- drohlich ist (1–3). Die Anaphylaxie kann tödlich verlaufen oder zu bleibenden Schäden führen (3). Vor allem durch Nahrungsmittel und Insektengifte aus- gelöste Anaphylaxien sind pathophysiologisch über- wiegend IgE-vermittelte Typ-I-Allergien, in seltenen Fällen kann auch eine direkte Aktivierung der Mast- zellen ursächlich sein.

Bislang gibt es weltweit keine einheitliche Defini- tion der Anaphylaxie. Ein mechanistischer Ansatz verwendet den Begriff Anaphylaxie für systemische Allgemeinreaktionen jeglichen Schweregrades (4).

Die derzeit überwiegend verwendete Definition be- schreibt die Anaphylaxie als schwere Allgemeinre- aktion mit Symptomen an verschiedenen Organsys- temen (Haut und Schleimhaut, Respirationstrakt, kardiovaskuläres System, Gastrointestinaltrakt) (5).

Die Differenzialdiagnosen der Anaphylaxie sind vielfältig (Kasten).

Epidemiologie

Zur Epidemiologie der Anaphylaxie gibt es zwar weltweit Daten, jedoch sind die Auslöser und ihre Häufigkeiten regional und in Abhängigkeit der erfassten Patienten verschieden (6, 7). Ein zentrales Problem ist, dass die ICD-10-Kodierung keine ein- zelne Ziffer für die verschiedenen Formen anaphylaktischer Reaktionen beziehungsweise für den anaphylaktischen Schock vorsieht. So müssen Erhebun- gen, die mit ICD-10-Diagnosen arbeiten, mehrere Kodierungsziffern berücksichtigen, um Anaphyla- xien angemessen zu erfassen.

Daten zur Epidemiologie der Anaphylaxie aus den USA geben eine Inzidenz von bis zu 40–50 Personen pro 100 000 Einwohner an pro Jahr (8), während die Zahlen beispielsweise für England mit 6–8 Fällen auf 100 000 Einwohner geringer ausfallen (9).

In einer kürzlich publizierten Studie der eigenen Arbeitsgruppe zusammen mit den Berliner Notärzten ergab sich eine Inzidenz der Anaphylaxie von 2–3 Personen auf 100 000 Einwohner (10). Zwar sind die Daten je nach Erhebungsort, -zielgruppe und -krite-

Allergie-Centrum- Charité, Klinik für Der- matologie, Venerologie und Allergologie, Charité – Universitäts- medizin Berlin: Prof.

Dr. med. Worm, Dr. rer.

medic. Dölle, Dr. rer.

medic. Hompes ADAC Luftrettungs - zentrum Senftenberg:

Eckermann Hautklinik, Universi- tätsklinikum Graz, Österreich: Prof. Dr.

med. univ. Aberer Klinik für Pädiatrie m. S. Pneumologie und Immunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin: Prof. Dr. med.

Beyer, Prof. Dr. med.

Niggemann Allergieambulanz, Universitätsklinik für Dermatologie, SALK, Paracelsus Medizini- sche Privatuniversität Salzburg, Österreich:

Dr. med. Hawranek Allergologie, University Children’s Hospital Zurich, Zürich, Schweiz:

Dr. med. Koehli Hautklinik, Universi- tätsklinikum Erlangen:

Prof. Dr. med. Mahler Kinderpneumologie und Allergologie am Kinderzentrum Dres- den-Friedrichstadt (Kid), Dresden:

Dr. med. Nemat Klinik für Dermatolo- gie, Venerologie und Allergologie, Universi- tätsklinikum des Saar- landes, Homburg/Saar:

Prof. Dr. med. Pföhler

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rien unterschiedlich, jedoch zeigen sie insgesamt, dass die Anaphylaxie als schwerste Manifestation einer Allergie ein seltenes Ereignis darstellt.

Untersuchungen aus den USA und Australien le- gen nahe, dass die Zahl der Patienten mit Anaphyla- xie in den letzten Jahrzehnten zugenommen hat (8, 11). Dies betrifft vor allem schwere allergische Re- aktionen, die durch Nahrungsmittel oder Medika- mente ausgelöst wurden (8).

Therapie der Anaphylaxie

Gemäß der aktuellen Leitlinie zur Akuttherapie der Anaphylaxie sollten Patienten mit schweren allergischen Reaktionen, die respiratorische und/oder kar- diovaskuläre Symptome aufweisen, medikamentös primär mit Adrenalin intramuskulär behandelt werden (12) – obgleich die Evidenzlage aufgrund des Fehlens kontrollierter Studien gering ist (13).

Maßnahmen wie adäquate Lagerung, Zufuhr von Flüssigkeit (Blutvolumen) und die Gabe von Sauer- stoff sind weitere essenzielle Bausteine der Therapie.

Zusätzliche Medikamente, die in der akuten Situati- on appliziert werden sollten, sind H1- und H2-R-blo- ckierende Antihistaminika und Kortikosteroide, wo- bei auch hier kontrollierte Studien zur Wirksamkeit bei der Therapie der Anaphylaxie fehlen (9). Bei asthmatischen Symptomen werden zusätzlich in ha - lative Beta-2-Sympathomimetika empfohlen. Eine Übersicht der derzeit empfohlenen Therapiemaßnah- men der Anaphylaxie gibt Tabelle 1.

Fragestellung

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Auslöser der Anaphylaxie mit Hilfe der Daten aus dem Anaphyla- xie-Register zu identifizieren und in Bezug auf das Alter der Patienten und ihrer relativen Häufigkeit darzustellen. Um die Versorgungssituation von Ana- phylaxie-Patienten abzubilden, werden Daten zur Ver- sorgung aus dem Anaphylaxie-Register vergleichend mit Primärdaten von Notärzten (exemplarisch für den Berliner Raum und deutschlandweit der ADAC- Luftrettung) vorgestellt.

Methoden

Es erfolgte eine retrospektive Auswertung der Daten des Anaphylaxie-Registers (dort werden Daten von Patienten mit schweren allergischen Symptomen erhoben, das heißt Haut- und Schleimhautsymptome sowie respiratorische und/oder kardiovaskuläre Symptome) in Bezug auf Auslöser, Symptome, Dia - gnostik, Begleiterkrankungen und Versorgung von 2006–2013 sowie der protokollierten Einsätze der ADAC-Luftrettung von 2010–2011.

Die Daten aus der Befragung der Notärzte im Ber- liner Raum wurden bereits publiziert und werden für die hier verwendete Auswertung ausschließlich vergleichend für den Zeitraum 2010–2011 erneut herangezogen (10). Eine genaue Beschreibung der Metho- de und der statistischen Auswertung ist dem eKasten 1 zu entnehmen.

Ergebnisse

Die hier dargestellten Ergebnisse umfassen die an das Register gemeldeten Fälle vom 1. 1. 2006 bis 31. 3. 2013. Insgesamt 4 141 Fälle aus Deutschland, Österreich und der Schweiz wurden nach Prüfung der Einschlusskriterien (Vorliegen eines hinreichenden Schweregrades und nicht länger als 12 Monate zurück- liegende Reaktion) berücksichtigt. 2 173 Patienten waren weiblich und 1 968 männlich. In der Gesamtgruppe waren 3 168 Erwachsene (1 840 weiblich und 1 328 männlich) und 973 Kinder (333 weiblich und 640 männlich). Die Zuordnung der Patienten aufgrund der eingetragenen Symptome zu den Schweregraden nach Ring und Messmer (4) (Tabelle 2) zeigt, dass gemäß der Einschlusskriterien > 85 % der Reaktionen den Schweregraden II und III zuzuordnen waren. Schwere- grad-IV-Reaktionen wurden selten gemeldet (n = 107).

Bei Erwachsenen waren dies 3,1 % und bei den Kin- dern 0,9 % der Fälle (Grafik 1).

Auslöserprofil

Nahrungsmittel wurden überwiegend als Auslöser schwerer allergischer Reaktionen im Kindesalter (0–17 Jahre) genannt (Grafik 2). Bei Erwachsenen (> 18 Jah- re) wurden die Insektengifte überwiegend als Auslöser schwerer allergischer Reaktionen gemeldet. Bezüglich des detaillierten Auslöserprofils zeigten weiterführende Analysen, dass Nahrungsmittelallergene wie Hühnerei und Kuhmilch sowie Baum- und Erdnüsse (14) über- wiegend bei Kindern berichtet wurden (Grafik 3). Bei Erwachsenen fanden sich die Nahrungsmittel an dritter Stelle als Auslöser schwerer allergischer Reaktionen (Grafik 2), wenn die Daten aus dem Anaphylaxie-Re- gister berücksichtigt wurden. Hier waren die überwie- gend angegebenen auslösenden Nahrungsmittel Wei- zen, Sellerie, Soja sowie Krusten- und Schalentiere (Grafik 3). Die einzelnen Nahrungsmittel als Auslöser schwerer allergischer Reaktionen im Gesamtkollektiv sind in Tabelle 3a dargestellt.

Auch Medikamente waren Auslöser schwerer allergischer Reaktionen, insbesondere die nichtsteroi- dalen Antiphlogistika (Tabelle 3b). Hier fanden sich als auslösende Substanzen Diclofenac, Acetylsali- cylsäure und Ibuprofen (Tabelle 3c). Eine weitere große Medikamentengruppe als Auslöser anaphylaktischer Reaktionen waren die Antibiotika, vor allem die Beta-Lactam-Antibiotika mit Penicillinen und Cephalosporinen. Bei den Insektengiften wurde als Auslöser vor allem Wespengift angegeben (1 460 = 70,4 %), seltener Bienengift (419 = 19,9 %) oder andere (Tabelle 3d).

Notfallversorgung

Die Daten zur Versorgung aus dem Anaphylaxie-Regis- ter werden aus Patientendaten generiert, dabei werden nicht immer Notfallprotokolle berücksichtigt. Daher haben die Autoren die Daten aus dem Anaphylaxie- Register im Vergleich zu Primärdaten von Notärzten aus der Berliner notärztlichen Versorgung und der ADAC-Luftrettung mitherangezogen.

Fachabteilung Allergo- logie, Johanniter- Krankenhaus im Fläming Treuenbrietzen GmbH, Treuenbrietzen:

Dr. med. Rabe Pneumologie & Aller- gologie, Klinik für In- nere Medizin I, Univer- sitätsklinikum Jena, Friedrich-Schiller- Universität, Jena:

PD Dr. med. Reissig Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugend- medizin, Pädiatrische Pneumologie und Allergologie, Universi- tätsklinikum Köln AöR, Köln: PD Dr. med.

Rietschel Allergy Unit, Depart- ment of Dermatology, University Hospital Basel, Basel, Schweiz:

PD Dr. med. Scherer Klinik für Dermatolo- gie, Venerologie und Allergologie, Universi- tät Leipzig, Leipzig:

Prof. Dr. med. habil.

Treudler

Allergie Zentrum, Kli- nik und Poliklinik für Dermatologie und Al- lergologie, Ludwig- Maximilians-Universi- tät, München: Prof. Dr.

med. Ruëff

* Die beiden Autoren teilen sich die Erstautorenschaft

(3)

Die Ergebnisse zeigen, dass der überwiegende Anteil der Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen primär Antihistaminika und Kortikosteroide und zu einem ge- ringen Prozentsatz Adrenalin im Rahmen der Notfall- versorgung erhielt (Grafik 4). Hier ist zu berücksichti- gen, dass die Daten aus dem Anaphylaxie-Register und der Berliner Notärzte Ergebnisse sind, die die Schwere- grade II bis IV nach Ring und Messmer (4) beinhalten.

Die Luftrettungsdaten wurden in einer retrospekti - ven Auswertung erhoben, in der auch Schweregrad I berücksichtigt wurde. Die Anwendungsfrequenz von

Adrenalin als Medikament der ersten Wahl ab Schwe- regrad II gemäß nationaler und internationaler Leitlini- en war innerhalb der Schweregrade unterschiedlich.

Für Schweregrad III lag die Anwendungsquote bei 14,5 % für die Daten aus dem Anaphylaxie-Register, bei 25 % für die Berliner Notärzte und bei 19 % der Luftrettung. Für Schweregrad IV lagen die Anwen- dungsquoten bei 43,9 % für die Daten aus dem Ana- phylaxie-Register, bei 100 % für die Berliner Notärzte und bei 78 % für die Luftrettung.

Diskussion

Mit Hilfe des Anaphylaxie-Registers ist es erstmals ge- lungen, für den deutschsprachigen Raum anhand einer standardisierten Erhebung klinisch-epidemiologische Daten von Patienten mit Anaphylaxie zu erhalten. Die Daten zu den Auslösern der Anaphylaxie zeigen, dass ihre Häufigkeit altersabhängig ist. Die führenden Aus- löser sind Nahrungsmittel, Insektengifte und Medika- mente. Vergleichbare Daten finden sich auch in anderen Untersuchungen Europas, beispielsweise aus Frank- reich oder Spanien (15, 16).

In der Literatur sind bei Kleinkindern Milcheiweiß und Hühnerei als häufige Auslöser einer Anaphylaxie beschrieben (14), während im Schulalter Erdnüsse und Baumnüsse (Haselnüsse, Walnüsse, Cashewnüsse, Pa- ranüsse, Macadamia) als Auslöser einer Nahrungsmit- telallergie nicht nur in Europa, sondern auch in den USA (17) häufig vorkommen. Dies entspricht auch den KASTEN

Differenzialdiagnosen der Anaphylaxie

●

Kardiovaskuläre Erkrankungen – vasovagale Synkope – andere Schockformen

(z. B. hämorrhagisch, kardiogen) – Herzrhythmusstörungen – hypertone Krise – Lungenembolie – Capillary-Leak-Syndrom

●

Endokrinologisch-metabolische Erkrankungen – Karzinoidsyndrom

– Phäochromozytom – thyreotoxische Krise – Hypoglykämie

●

Psychogene Erkrankungen

– Hyperventilation, vor allem mit Attacken Globus hystericus

– multiple Chemikaliensensitivität (MCS)

– Münchhausen-Syndrom (Anaphylaxie als Artefakt)

●

Organische Erkrankungen – Epilepsie

– Apoplexie

– Koma (ohne Anaphylaxie), z. B. metabolisch, traumatisch

●

Atemwegserkrankungen – Stimmbanddysfunktionssyndrom

(„vocal cord dysfunction“, psychogene Atemnot) – tracheale/bronchiale Obstruktion

(z. B. Fremdkörper, Tumor) – Asthma (ohne Anaphylaxie)

●

Pharmakologisch-toxische Effekte

– durch Pharmaka (z. B. Lokalanästhetika i. v.) – durch Alkohol und Zufuhr von Stoffen mit Disulfiram-

wirkung (z. B. Griseofulvin, Sulfonylharnstoffe, bestimmte Speisepilze)

(modifiziert nach Ring et al. [12])

TABELLE 1

Empfehlungen zur Notfallmedikation bei Anaphylaxie (nach Ring et al. [12])

Hinweis: Ein Notfallset zur Soforthilfe soll eine schriftliche Anleitung zur Anwen- dung der Bestandteile enthalten (z. B. Anaphylaxie-Pass und/oder Anaphylaxie- Notfallplan)

Bestandteil Adrenalin

Antihistaminikum

Glukokortikoid

optional β-Mimetika z. B. Salbutamol

Applikationsweg und Dosierung Autoinjektor zur intramuskulären Applikation, gewichtsadaptiert:

> 10 kg 150 µg Adrenalin > 30 kg 300 µg Adrenalin nach Patientenalter und -präferenz oral als Flüssigkeit oder (Schmelz-)Tablet- te; die zugelassene Tagesdosis des je- weiligen Antihistaminikums kann als Einzeldosis empfohlen werden. Bei Dimetinden-Tropfen kann analog eine gewichtsadaptierte Dosierung der i.v.- Formulierung als oral einzunehmende Dosis empfohlen werden

nach Patientenalter und -präferenz rektal oder oral (als Flüssigkeit oder Tablette) mit 50–100 mg Prednisolon - äquivalent

bei bekanntem Asthma bronchiale:

β2-Sympathomimetikum;

bei zu erwartender Obstruktion der Atemwege: inhalatives Adrenalin- Präparat mit Sprühkopf für Arznei - mittelfläschchen (extra vom Apotheker anfordern)

(4)

Ergebnissen der vorliegenden Arbeit, in der die genannten Nahrungsmittelallergene überwiegend als Aus- löser der schweren allergischen Reaktion im Kindesal- ter gemeldet wurden.

Die Nahrungsmittelallergene als Auslöser einer Ana- phylaxie wird auch von den Essgewohnheiten der Be- völkerung bestimmt, so sind beispielsweise Krusten- und Schalentiere häufige Auslöser einer Anaphylaxie in

Asien (18). Bei Erwachsenen dominieren im deutschsprachigen Raum Insektengifte als Auslöser der Ana- phylaxie. Hier ist die Notwendigkeit einer geeigneten allergologischen Diagnostik und Therapieeinleitung besonders hervorzuheben, da die spezifische Immun- therapie eine kausale Behandlungsmöglichkeit darstellt, um einen hohen Schutz im Falle eines erneuten Stichs aufzubauen (19).

TABELLE 2

Schweregradskala zur Klassifizierung anaphylaktischer Reaktionen

(modifiziert nach Ring und Messmer 1977 [4]); „Flush“ = plötzlich auftretendes Erythem Grad

I

II

III

IV

Haut- und subjektive Allgemeinsymptome

Juckreiz

„Flush“

Urtikaria Angioödem

Juckreiz

„Flush“

Juckreiz

„Flush“

Juckreiz

„Flush“

Abdomen –

Nausea, Krämpfe, Erbrechen Erbrechen Defäkation

Erbrechen Defäkation

Respirationstrakt –

Rhinorrhö Heiserkeit Dyspnoe Larynxödem Bronchospasmus

Zyanose Atemstillstand

Herz-Kreislauf –

Tachykardie (Anstieg > 20/min) Hypotension (Abfall > 20 mm Hg systolisch)

Arrhythmie Schock

Kreislaufstillstand

GRAFIK 1 Schweregrad -

verteilung der gemeldeten Fälle

im Anaphylaxie- Register nach Ring und Messmer (4) (n = 4 141), (1. 1. 2006 bis 31. 3. 2013);

95-%-KI, 95-%-Konfidenzin- tervall. Einschluss- kriterien für das Re- gister sind respiratorische und/oder

kardiovaskuläre Symptome, daher ist Grad 1 in dieser Population unter -

repräsentiert.

Prozent (95-%-KI) 60

50

40

30

20

10

0

Grad I Grad II Grad III Grad IV

gesamt: n = 4 141 Kinder/Jugendliche (0–17 Jahre): n = 937 Erwachsene (> 18 Jahre): n = 3 168

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tere allergologische Diagnostik – einschließlich Haut- (bevorzugt als Pricktest), Blut- (sIgE-) und gegebenen- falls Provokationstestungen – erfolgen, um eine ent- sprechende Beratung zu ermöglichen (12). Da bis zu einem Drittel der Patienten mit schweren allergischen Reaktionen wiederholt reagieren können (20), ist neben der Ausstellung eines Allergiepasses, in dem Zeitpunkt, Auslöser und Symptome der stattgehabten Reaktion dokumentiert werden, die Verordnung eines Notfall- sets, bestehend aus Adrenalinautoinjektor, Antihistami- nikum und Kortikosteroid, sowie eine ausreichende Die Daten zu den Medikamenten als Auslöser zeigen

hohe Reaktionszahlen, vor allem für Schmerzmittel und Antibiotika. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass diese Medikamente sehr verbreitet eingesetzt werden.

Inwieweit hier zusätzliche Faktoren wie beispielsweise das Vorliegen einer aktiven Infektion für die Auslösung der Anaphylaxie bedeutsam ist, muss in zukünftigen Untersuchungen geklärt werden.

Auch wenn Nahrungsmittel oder Medikamente Aus- löser einer Anaphylaxie waren, sollte gemäß der Leitli- nie zum Management der Anaphylaxie immer eine wei-

Relativer Anteil der häufigsten Auslösergruppen in Bezug auf das Alter der gemeldeten Pa- tienten im Anaphy- laxie-Register (n = 4 141), (1. 1. 2006 bis 31. 3. 2013) 95-%-KI, 95-%-Konfidenzin- tervall

Prozent (95-%-KI) 70

60

50

40

30

20

10

Insektengifte Nahrungsmittel Medikamente sonstige 0

unbekannt Erwachsene (> 18 Jahre): n = 3 168 (100 %)

Kinder/Jugendliche (0–17 Jahre): n = 937 (100 %)

GRAFIK 2

Die 10 häufigen Nahrungsmittelallergene als Auslöser in verschiedenen Altersgruppen (n = 665, Kinder und Jugendliche 0–17 Jahre, Erwachsene ab 18 Jahre) der gemeldeten Fälle aus dem Anaphylaxie-Register (1. 1. 2006 bis 31. 3. 2013); 95-%-KI, 95-%-Konfidenzintervall

Anzahl (95-%-KI) 200

180 160 140 120 100 80

Erdnuss Haselnuss Weizen Kuhmilch 60

Hühnerei

Kinder/Jugendliche (0–17 Jahre) Erwachsene (> 18 Jahre) GRAFIK 3

40 20 0

Soja Fisch Sellerie Schalen-/

Krustentiere

Walnuss

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Aufklärung über deren Anwendung im Notfall erfor- derlich (12).

Für die Insektengifte (Biene und Wespe) stehen ge- eignete Hauttestlösungen und spezifische IgE-Testver- fahren zur Verfügung, während bei Medikamenten (Haut- und IgE-Test) und auch Nahrungsmitteln (vor allem Hauttest) die Diagnostik nur eingeschränkt mög- lich ist. Die weitere Diagnostik nach einer Anaphylaxie sollte immer durch entsprechend ausgewiesene ärztli- che Kollegen erfolgen.

Die Daten zur Notfallversorgung von Patienten mit schweren allergischen Reaktionen zeigen eine Diskre- panz zwischen den aktuell in den Leitlinien genannten Behandlungsempfehlungen (Adrenalineinsatz ist ab Schweregrad II empfohlen) und der tatsächlichen Ver- sorgung von Patienten (12, 21). Diese Diskrepanz wird besonders deutlich, wenn die Daten stadienunabhängig betrachtet werden.

In der Gesamtbetrachtung wurden 12,3 % der Pa- tienten aus dem Anaphylaxie-Register, 8,6 % der Pa- tienten der Luftrettung und 21,6 % der Patienten der Berliner Notärzte mit Adrenalin behandelt. Wird jedoch der Schweregrad IV berücksichtigt, findet sich eine Zu- nahme der Anwendungsfrequenz von 43,9 % (Anaphy- laxie-Register) und 78 % (Luftrettung) zu 100 % (Ber- liner Notärzte). Hier ist zu erwähnen, dass bislang an das Anaphylaxie-Register 7 Todesfälle gemeldet wurden (6 Fälle aus Deutschland, 1 Fall aus Österreich, da- von waren dreimal Nahrungsmittel die Auslöser, dreimal Wespengift und einmal ein Medikament). Zwar ergibt sich rechnerisch eine hohe Überlebensrate, jedoch TABELLE 3a

Nahrungsmittel als Auslöser einer Anaphylaxie (n = 1 039, Gesamtkollektiv 4 141)

*95-%-Konfidenzintervall kalkuliert mit Clopper-Pearson-Intervall Nahrungsmittel

Hülsenfrüchte tierische Nahrungsmittel Nüsse/Schalenfrüchte Getreide

Obst Gemüse Gewürze/Kerne Zusatzstoffe sonstige

n 241 225 199 101 65 63 55 13 77

% 23,2 21,7 19,1 9,6 6,3 6,1 5,3 1,3 7,4

95-%-KI*

20,7–25,9 19,2–24,3 16,8–21,7 8,0–11,7

4,9–7,9 4,7–7,7 4,0–6,8 0,7–2,1 5,9–9,2

TABELLE 3b

Medikamente als Auslöser einer Anaphylaxie (n = 627, Gesamtkollektiv 4 141)

*95-%-Konfidenzintervall kalkuliert mit Clopper-Pearson-Intervall Medikamentengruppen

Schmerzmittel Antibiotika Lokalanästhetika Röntgenkontrastmittel Protonenpumpenhemmer Muskelrelaxantien Narkotika Glukokortikoide

Herz-Kreislauf-Medikamente (ACE-Hemmer, Betablocker) Biologika

Volumenersatzmittel Chemotherapeutika Impfstoffe

generelle Anästhetika sonstige Medikamente

n 277 135 60 26 20 19 15 8 7

5 5 4 3 1 42

% 44,2 21,5 9,6 4,1 3,2 3,0 2,4 1,3 1,1

0,8 0,8 0,6 0,5 0,2 6,7

95-%-KI*

40,2–48,2 18,4–25,0 7,4–12,1

2,7–6,0 2,0–4,9 1,8–4,7 1,3–3,9 0,6–2,5 0,5–2,3

0,3–1,9 0,3–1,9 0,2–1,6 0,1–1,4 0,0–0,9 4,9–8,9

TABELLE 3c

Schmerzmittel als Auslöser einer Anaphylaxie (n = 277, Gesamtkollektiv 4 141)

*95-%-Konfidenzintervall kalkuliert mit Clopper-Pearson-Intervall Schmerzmittel

Diclofenac Acetylsalicylsäure Ibuprofen Metamizol Mefenaminsäure Paracetamol Propyphenazon Schmerzmittel (nicht näher spezifiziert)

n 84 48 44 36 9 6 2 48

% 30,3 17,3 15,9 13,0 3,3 2,2 0,7 17,3

95-%-KI*

25,0–36,1 13,1–22,3 11,8–20,7 9,3–17,5 1,5–6,1 0,8–4,7 0,1–2,6 13,1–22,3

TABELLE 3d

Insektengifte als Auslöser einer Anaphylaxie (n = 2 074, Gesamtkollektiv 4 141)

*95-%-Konfidenzintervall kalkuliert mit Clopper-Pearson-Intervall Insektengift

Wespe Biene Hornisse Hummel Bremse Mücke

Insekten unspezifisch

n 1 460

412 93 5 4 4 96

% 70,4 19,9 4,5 0,2 0,2 0,2 4,6

95-%-KI*

68,4–72,4 18,2–21,6 3,6–5,5 0,1–0,6 0,1–0,5 0,1–0,5 3,8–5,6

(7)

werden an das Anaphylaxie-Register in der Regel Pa- tienten gemeldet, die aktiv ein Allergie-Zentrum zur Diagnostik und Therapie aufsuchen.

Die Evidenz für einen positiven Einfluss der Verab- reichung von Adrenalin auf das Überleben eines Ana- phylaxie-Patienten ergibt sich aus früheren Studien (13, 22, 23). Aufgrund dieser Studienergebnisse wird Adre- nalin in den Leitlinien zur Akuttherapie schwerer allergischer Reaktionen als Medikament der Wahl empfohlen (12), obwohl prospektive kontrollierte Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Adrenalin in der Behandlung der Anaphylaxie fehlen. Es wurde gezeigt, dass Patienten, die zwei Adrenalingaben vor Erreichen in der Notaufnahme erhalten hatten, weniger häufig hospitalisiert wurden als Patienten, die die zweite oder beide Gaben erst in der Notaufnahme bekommen hatten. Allerdings ist hier zu berücksichtigen, dass es sich bei dieser Kohorte um kleine Fallzahlen (n = 58) handelt. Umgekehrt wurde bei Personen, die infolge einer Anaphylaxie gestorben waren, beobachtet, dass Adre- nalin nicht oder verspätetet eingesetzt worden war (23).

Für den zurückhaltenden Einsatz von Adrenalin in der Akuttherapie – vor allem der Schweregrade II und III – können verschiedene Faktoren ursächlich sein.

Adrenalin besitzt ein enges therapeutisches Fenster, und es wurde in der Vergangenheit von kardiovaskulä- ren Komplikationen bei entsprechend vorerkrankten Patienten berichtet (24, 25). Auch eine Überdosierung kann fatale Folgen haben (23). Demgegenüber ist zu berücksichtigen, dass bei betroffenen Kindern und jun- gen Erwachsenen das Risiko des Auftretens kardiovas- kulärer Nebenerscheinungen wie einer Tachyarrhyth- mie als gering einzustufen ist.

Adrenalin wurde von den Berliner Notärzten im Ver- gleich zu den Notärzten vom ADAC häufiger und vor allem in Stadium IV in 100 % der Fälle gegeben. Hier ist wahrscheinlich bedeutsam, dass durch die schulungs- ähnliche Projektvorstellung bei den Berliner Notärzten im Vorfeld der Datenerhebung ein positiver Effekt be- züglich des Erkennens und der konsekutiven Adrenalin- anwendung entstanden sein kann. Künftige Aktivitäten zielen darauf ab Ärzte und Patienten bezüglich der Not- fallversorgung standardisiert zu schulen. Auch andere Arztfachrichtungen, wie beispielsweise Allgemeinmedi- ziner, Radiologen oder Onkologen sowie weitere Be- rufsgruppen (Rettungsassistenten), die Patienten bei einem Notfall betreuen, sollten geschult werden.

Limitationen

Limitierend bezüglich der vorgelegten Daten ist, dass das Anaphylaxie-Register ausschließlich Daten von Al- lergiezentren und/oder von im Schwerpunkt allergolo- gisch tätigen Praxen erhält. Da nicht alle Patienten diese medizinische Fachbetreuung nach Auftreten einer schweren allergischen Reaktion aufsuchen, ergibt sich hier ein Bias. So fanden die Autoren der vorliegenden Arbeit beispielsweise in der Primärerhebung durch Notärzte eine andere Verteilung bezüglich der Auslöser (am häufigsten wurden hier Nahrungsmittel bei Kin- dern und Erwachsenen als mögliche Auslöser angegeben) (10).

Eine weitere frühere Analyse bei niedergelassenen Ärzten zeigt, dass die Häufigkeit der Auslöser durch die Fachrichtung der meldenden Kollegen maßgeblich mitbestimmt wird (zum Beispiel Chemotherapeutika durch Onkologen) (26).

Therapievergleich Notarzteinsätze:

Bodengebundener Notarzt Berlin (n = 120), ADAC-Luftrettung (n = 994), Anaphylaxie-Regis- ter (n = 1 123) (1. 1. 2010 bis 31. 12. 2011) Prozent

100 90 80 70 60 50 40

Adrenalin Sauerstoff Antihistaminika Kortikosteroide 30

Volumen GRAFIK 4

20 10

0 21,60 % 8,60 % 12,30 % Notarzt ADAC – keine Angabe

47,50 % 61,40 % 5,40 % 90,00 % 53,90 % 95,00 % 43,00 % 58,00 % 67,50 % 55,10 % 18,30 %

Notarzt Berlin Notarzt ADAC Anaphylaxie-Register

(8)

Zwar ist eine große Anzahl der teilnehmenden Zen- tren innerhalb des Anaphylaxie-Registers aktiv, jedoch werden nicht alle schweren allergischen Reaktionen, die in Allergiezentren in Deutschland gesehen werden, berücksichtigt. Aufgrund der hohen Anzahl der teilnehmenden Zentren innerhalb des Registers ist jedoch ein Sentinel-Charakter anzunehmen.

Resümee

Es ist zu hoffen, dass durch die Daten aus dem Ana- phylaxie-Register in Zusammenarbeit mit den Fachge- sellschaften und anderen Facharztgruppen sowie durch eine Etablierung standardisierter Patientenschulungen die Versorgungssituation von Anaphylaxie-Patienten mit schweren allergischen Reaktionen in Deutschland verbessert wird. Dies ist nicht zuletzt deshalb erforder- lich, da es sich um die schwerste und potenziell tödli- che Manifestation einer mastzellabhängigen Reaktion handelt.

Danksagung

Die Autoren danken allen beteiligten Zentren für die aktive Zusammenar- beit (siehe eKasten 2 sowie www.anaphylaxie.net/index.php?id=968). Die Arbeit wurde zum Teil durch den Förderpreis der Kanert-Stiftung sowie von NORA e. V. (Network für Online Registration of Anaphylaxis) unter- stützt.

Manuskriptdaten

eingereicht: 19. 4. 2013, revidierte Fassung angenommen: 24. 3. 2014

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●

Nahrungsmittel, Insektengifte und Medikamente sind die häufigsten Auslöser einer Anaphylaxie.

●

Das Auslöserprofil der Anaphylaxie ist alters - abhängig.

●

Erdnüsse sind unter Nahrungsmitteln häufig Auslöser einer Anaphylaxie im Kindesalter.

●

Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID) und Antibiotika sind führende Auslöser bei der Medikamenten-induzierten Anaphylaxie.

●

Die Notfallversorgung der Anaphylaxie sollte leitliniengerecht durchgeführt werden.

Interessenkonflikt

Prof. Worm wurde honoriert für Beratertätigkeit von den Firmen ALK-Abello, Allergopharma, Bencard, Hal Allergy, Meda Pharma, Novartis und Thermo Fisher Scientific. Sie bekam Vortragshonorare von den Firmen Allergopharma, ALK-Abello und Meda Pharma. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihr zuteil von den Firmen ALK-Abello und Meda Pharma.

Prof. Beyer bekam Honorare für Beratertätigkeit und Vorträge, Kongressgebühren- sowie Reisekostenerstattung von den Firmen ALK-Abello und Meda Pharma.

Dr. Hawranek wurde für Beratertätigkeit honoriert von der Firma ALK-Abello. Er bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von den Firmen ALK-Abello und Meda Pharma.

Dr. Hompes erhielt Reisekostenerstattung von der Firma Meda Pharma.

Dr. Koehli wurde für Beratertätigkeit (Advisory Board) honoriert und bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von der Firma ALK-Abello.

Sie wurde für Vorträge honoriert von der Firma Meda Pharma.

Dr. Nemat bekam Vortragshonorare von den Firmen Thermo Fisher Scienti- fic, Nutricia, Novartis und Hal Allergy.

Prof. Pföhler erhielt Vortragshonorare von den Firmen Bencard, Hal Allergy, ALK-Abello und Stallergenes.

Dr. Rabe bekam Vortragshonorare von der Firma Meda Pharma.

PD Dr. Rietschel wurde honoriert für Beratertätigkeit (Advisory Board) und Vorträge von der Firma Meda Pharma.

Prof. Treudler bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von den Firmen ALK-Abello und Meda Pharma.

Studienunterstützung wurde ihr zuteil von den Firmen ALK-Abello, Thermo Fisher Scientific.

Prof. Mahler wurde für Vorträge honoriert von der Firma Meda Pharma.

Prof. Ruëff bekam Kongressgebühren erstattet von der Firma ALK-Abello.

Reisekosten wurden für sie übernommen von den Firmen ALK-Abello, HAL Allergy und Bencard. Sie erhielt Vortragshonorare von den Firmen ALK-Abello, HAL Allergy, Bencard, Novartis, Interplan und Agentur Herz- berg. Studienunterstützung wurde ihr zuteil von den Firmen ALK-Abello, HAL Allergy, Pierre Fabre, Bencard und Thermo Fisher Scientific.

Herr Eckermann, Dr. Dölle, Prof. Aberer, Prof. Niggemann, PD Dr. Reissig und PD Dr. Scherer erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

(9)

Kinder- und Jugendärzte Deutschlands (BVKJ), der Österrei- chischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI), der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI), der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Inten- sivmedizin (DGAI), der Deutschen Gesellschaft für Pharmakologie (DGP), der Deutschen Gesellschaft für Psychosomatische Medizin (DGPM), der Arbeitsgemeinschaft Anaphylaxie Training und Edukati- on (AGATE) und der Patientenorganisation Deutscher Allergie- und Asthmabund (DAAB). Allergo J 2014; 23: [in press].

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Margitta Worm Allergie-Centrum-Charité

Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Charité Universitätsmedizin Berlin

Charitéplatz 1 10117 Berlin

margitta.worm@charite.de

Zitierweise

Worm M, Eckermann O, Dölle S, Aberer W, Beyer K, Hawranek T, Hompes S, Koehli A, Mahler V, Nemat K, Niggemann B, Pföhler C, Rabe U, Reissig A, Rietschel E, Scherer K, Treudler R, Ruëff F: Triggers and treatment of anaphylaxis: an analysis of 4000 cases from Germany, Austria and Switzerland. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 367–75.

DOI: 10.3238/arztebl.2014.0367

@

^eKasten:www.aerzteblatt.de/14m0367 oder über QR-Code The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

Berichtigung

In dem Beitrag „Intensivierte Hämodialyseverfahren bei Erwachsenen und im Kindes- und Jugendalter“

von Julia Thumfart und Koautoren im Deutschen Ärzteblatt vom 4. 4. 2014 (Heft 14) stimmt in der Tabelle 2 in der Spalte für „Phosphat“ die im Tabellenkopf angegebene Einheit „mg/dL“ nicht für die Werte aus den Studien von Fischbach et al., Hoppe et al. und Bergman et al. Die Einheit für die Zahlen aus diesen Studien

lautet „mmol/L“. MWR

(10)

eKASTEN 1

Methoden

2006 wurde im deutschsprachigen Raum (Deutschland, Österreich, Schweiz) mit der Datenerhebung für das Anaphylaxie-Re- gister begonnen. Die beteiligten Zentren geben mit Hilfe eines Passwort-geschützten Fragebogens die Daten ihrer Anaphyla- xie-Patienten pseudonymisiert und standardisiert ein. Die erhobenen Parameter umfassen Auslöser und Begleitumstände anaphylaktischer Reaktionen sowie Angaben zur Akutversorgung der Patienten. Eingeschlossen werden Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen, bei denen Symptome des Herz-Kreislauf-Systems oder/und des Respirationstrakts während der anaphylaktischen Reaktion aufgetreten sind. Daten von Patienten, bei denen sich die Symptome auf die Haut beschränken, sowie Meldungen von Patienten, deren Anaphylaxie länger als ein Jahr bei Erstvorstellung im Zentrum zurückliegt, werden in der Auswertung nicht berücksichtigt.

Die Ethikkomission und der Datenschutzbeauftragte der Charité haben der Erhebung zugestimmt (EA1/079/06).

Für die Befragung der Notärzte im Berliner Raum wurde ein aus dem Anaphylaxie-Register generierter verkürzter einseitiger Fragebogen verwendet. Die erhobenen Daten umfassen Informationen zu

●

Geschlecht

●

Alter

●

Symptomen

●

Ort der Reaktion

●

Ausgang der Reaktion

●

auslösenden Faktoren

●

durchgeführten Notfallmaßnahmen.

Die ausführlichen demografischen und klinischen Daten aus diesem Projekt wurden bereits publiziert und werden für die hier verwendete Auswertung ausschließlich vergleichend für den Zeitraum 2010 bis 2011 erneut herangezogen (10). Dies betrifft 120 von insgesamt 375 gemeldeten Fällen. Zu Beginn des Projektes wurden die Notärzte über das Projektvorhaben und die Erhebungsparameter informiert. Während des Projektes wurden die erfassten Daten in vierteljährlichen Abständen an die Not- ärzte als Informationsbrief kommuniziert.

Vergleichend zur Befragung der Notärzte im Berliner Raum erfolgte eine retrospektive Auswertung der digital protokollierten Notarzteinsätze (2010–2011) der ADAC-Luftrettung zum Stichwort „Anaphylaxie“ (2010–2011, n = 994) im gesamten deutschen Raum. Dabei sind alle Einsatzprotokolle der ADAC-Luftrettung im genannten Zeitraum, die unter der notärztlichen Diagnose Anaphylaxie geführt wurden, analysiert worden. Es wurden die demografischen Daten zum Patienten, die standard- mäßig erfassten Symptome zur Vigilanz sowie zum respiratorischen und kardiovaskulären Zustand des Patienten und die Therapieangaben ausgewertet.

Statistische Auswertung

Das Datenmanagement und die deskriptive Analyse wurden mit SPSS für Windows Version 19.0 und die multinominale logisti- sche Regression mittels STATA Version 11 durchgeführt.

Für kontinuierliche Daten (z. B. Alter) wurden Mittelwert ± SD, Median und Bereich ermittelt; für kategoriale Daten wurden die absolute und die relative Häufigkeit berechnet. Die Daten sind rein deskriptiv. Weitere statistische Analysen wurden nicht durchgeführt.

ORIGINALARBEIT

Auslöser und Therapie der Anaphylaxie

Auswertung von mehr als 4 000 Fällen aus Deutschland, Österreich und der Schweiz Margitta Worm*, Oliver Eckermann*, Sabine Dölle, Werner Aberer, Kirsten Beyer,

Thomas Hawranek, Stephanie Hompes, Alice Koehli, Vera Mahler, Katja Nemat, Bodo Niggemann, Claudia Pföhler, Uta Rabe, Angelika Reissig, Ernst Rietschel, Kathrin Scherer, Regina Treudler, Franziska Ruëff

(11)

eKASTEN 2

Wir danken allen beteiligten Zentren für die aktive Zusammenarbeit:

●

Deutschland:

Universitätsklinik Aachen, Dermatologie; Universitätskinderklinik Aachen; Vital Klinik Alzenau, Dermatologie; Klinik f. Dermatologie, Allergie-Centrum Charité, Berlin; Klinik f. Pädiatrie, Allergie-Centrum Charité, Berlin; Klinikum Spandau Berlin, Dermatologie u. Allergologie; Pädiatrische Allergologie, DRK-Kliniken Berlin I Westend; Ruhr-Universität Bochum, Dermatologie; Ruhr-Universität Bochum, Kinderklinik; St.-Marien-Hospital Bonn, Jugend- medizin; Ev. Kliniken Bonn, HNO-Abteilung; Universitätsklinik Bonn, Dermatologie; Universitätsklinik Bonn, Kinderheilkunde; Elbe Klinikum Buxtehu- de, Dermatologisches Zentrum; Universitätsklinikum TU Dresden, Jugendmedizin; Universitätsklinikum TU Dresden, Dermatologie; Städt. KH Dres- den-Neustadt, Jugendmedizin; Ev. Krankenhaus Düsseldorf, Kinderkardiologie, Jugendmedizin; Klinikum Barnim Eberswalde, Kinder- u. Jugendme- dizin; Universitätsklinikum Erlangen, Dermatologie; Universitätsklinik Essen, Hautklinik; A.-L.-Universität Freiburg, Jugendmedizin; Klinikum Fürth, Kli- nik f. Kinder- u. Jugendliche; Georg-August-Universität Göttingen, Göttingen; EMA-Universität Greifswald, Jugendmedizin; M.-L.-Universität Halle- Wittenberg, Dermatologie; Kath. Kinderkrankenhaus Wilhelmstift Hamburg, Pädiatrische Dermatologie; Universitätsklinikum Hamburg, Dermatologie;

Medizinische Hochschule Hannover, Dermatologie; Medizinische Hochschule Hannover, Jugendmedizin; Universität Heidelberg, Hautklinik; Uniklinik Heidelberg, Kinderheilkunde III; Uniklinikum d. Saarlandes, Homburg, Dermatologie; Friedrich-Schiller-Universität Jena, Innere Medizin I; Universi- tätsklinik Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Hautklinik; Universitätsklinikum Köln, Hautklinik; Universitätsklinikum Köln, Jugendmedizin; Uniklinik Leip- zig, Päd. Pneumologie u. Allergologie, Kinder- u. Jugendmedizin; Universitätsklinikum Leipzig, Dermatologie; Universitätsklinik Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Dermatologie, Zentrum f. Pneumologie; Universitätsklinik Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Jugendmedizin; LMU München, Dermatologie; Technische Universität München, Dermatologie; Friedrich-Ebert-Krankenhaus Neumünster, Jugendmedizin; Klinikum Oldenburg, Kin- der- u. Jugendmedizin; Christl. Kinderhospital Osnabrück, Kinder- u. Jugendmedizin, Pneumologie, Allergologie; Kinderklinik III. Orden, Allergologie u. Päd. Pneumologie Passau; Mathias-Spital Rheine, Kinder- u. Jugendmedizin; Klinik für Kinder-und Jugendmedizin Rüsselsheim; Fachkranken- haus Kloster Grafschaft, Schmallenberg; Asklepios Klinikum Uckermark, Schwedt, Hautklinik; Johanniter-KH Treuenbrietzen, Pneumologie; Klinikum Niederberg, Velbert, Kinder- u. Jugendmedizin; Fachklinik Wangen, Allgäu, Kinder- u. Jugendmedizin; Universitätsklinikum Wiesbaden, Rhinologie;

Niedergelassene Allergologen in Aachen, Hamburg, Stade, Würzburg.

●

Österreich:

Universitätshautklinik Graz; Allergologie, Universitätsklinik f. Jugendheilkunde Graz; Med. Universität Innsbruck, Dermatologie; Privatuniversität Salzburg, Dermatologie; Ambulatorium f. Allergie u. Klinische Immunologie Wien; Med. Universität Wien, Dermatologie; Med. Universität Wien, Kin- der- u. Jugendheilkunde.

●

^Schweiz:

Kinderklinik Aarau, Pädiatrische Allergologie u. Pneumologie; Universitätsspital Basel, Allergologische Poliklinik; Kinderspital Luzern, Allergologische Poliklinik, Pädiatrische Klinik, Pädiatrische Allergologie u. Pneumologie; Universitätskinderklinik Zürich; Universitätsspital Zürich, Dermatologie; Stadt- spital Triemli, Zürich, Kinderklinik.