Archiv "Entzündungsserie: Arzneistoffe zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen" (03.05.1979)

ENTZÜNDUNGSSERIE:

Arzneistoffe zur Behandlung

entzündlicher Erkrankungen

Ihre pharmakologische Charakterisierung

Hermann Overhoff und Wolfgang Forth

Aus dem Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Ruhr-Universität, Bochum

(Direktor: Professor Dr. Wolfgang Forth)

1. Einleitung

Die rheumatoide Arthritis (chroni- sche Polyarthritis) wird heute als ei- ne immunpathologisch verursachte chronische Entzündung der Syn- ovialisauskleidung der Gelenke be- trachtet. Die Ursache der rheumatoi- den Arthritis ist unbekannt. Als Noxe für die Entstehung der Erkrankung werden bakterielle und virale Infek- tionen diskutiert. Gegenwärtig wird die Theorie der autoimmunologi- schen Perpetuierung der Antigen- Produktion im Organismus von allen Sachkennern favorisiert. Es wird auch erwogen, daß als primäre Noxe ein Autoantigen wirksam wird. ln Darstellung 1 sind die immunpatho- logischen Vorgänge den histopatho- logischen Abläufen beim Entstehen der rheumatoiden Arthritis gegen- übergestellt.

Das pharmakologische Konzept für Arzneistoffe, die zur Behandlung der rheumalaiden Arthritis eingesetzt werden, basierte zunächst auf der

"Entzündungshemmung". Die zu- nehmenden Kenntnisse der immu- nologischen Zusammenhänge ha- ben zur Entwicklung von Arzneistof- fen geführt, die immunologische Re- aktionen beeinflussen können. Die nähere Analyse der Wirkungen von Arzneistoffen, die zur Therapie der

rheu matoiden Arthritis eingesetzt werden, hat dazu geführt, daß heute einem möglichen Eingriff in die Bio- chemie der Bildung von Kollagen, der Grundsubstanz für die Fibrosie- rung der Gelenke im Verlauf der Er- krankung (vergleiche Darstellung 1 ), besondere Aufmerksamkeit ge- schenkt wird. Die therapeutischen Möglichkeiten, die sich daraus erge- ben, daß die reparativen Folgen der rheumalaiden Arthritis verhindert werden können, liegen auf der Hand.

Die medikamentöse Therapie der rheumatoiden Arthritis ist sympto- matisch. Da sie in der Regel über lange Zeit durchgeführt werden muß, wird die Therapie unausweich- lich durch die Nebenwirkungen der Arzneimittel limitiert. ln fortgeschrit- tenen Stadien der Erkrankung tre- ten neben die medikamentösen die chirurgischen Maßnahmen zur Be- handlung der Destruktionen und De- formationen der befallenen Gelenke.

Im folgenden sollen die wichtigsten Pharmaka vorgestellt werden, die gegenwärtig zur symptomatischen Therapie der rheumatoiden Arthritis verfügbar sind. Es handelt sich da- bei im wesentlichen um die Arznei- stoffe, die auch bei anderen chro- nisch-entzündlichen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises

ÜBERSICHTSAUFSATZ

Die tragende Säule der Thera- pie der rheumatoiden Arthritis sind nach wie vor die entzün- dungshemmenden Salicylsäu- re- und Pyrazolonderivate. Neuere Entwicklungen sind Phenylalkyl- und Antranilsäu- rederivate; ihr therapeutischer Wert im Sinne der Analyse von Nutzen und Risiko ist gegen- wärtig noch nicht abzuschät- zen. Die - sehr mißverständ- lich - als Basistherapeutika bezeichneten Goldpräparate, D-Penicillamin und Chloro- quin gehören in die Hand des Erfahrenen. Die Therapie mit immunsuppressiven Stoffen wird schließlich ihrer somati- schen und kinetischen Gefah- ren wegen auf wenige ver- zweifelte Fälle der rheumato- iden Arthritis beschränkt bleiben.

eingesetzt werden können. Die Arz- neistoffe lassen sich folgenderma- ßen klassifizieren:

..,.. Antiphlogistika

a) herkömmliche Antiphlogistika, zum Beispiel Salicylsäure und Pyra- zolonderivate, lndometazin

b) neuere Antiphlogistika

..,.. D-Penicillamin, Goldpräparate und Chloroquin (sogenannte "Ba- sistherapeutika")

..,.. Glukokortikoide mit antiphlogi- stischer und immunsuppressiver Wirkung

..,.. Immunsuppressiva.

Eine Synopsis der Wirkungsweise von Antirheumatika zeigt Darstel- lung 2.

2. Arzneistoffe

2.1. Herkömmliche Antiphlogistika Die meisten entzündungshemmen- den Stoffe wirken zugleich analge-

DEUTSCHES ARZTEBLATT

primäre(s) Antigen(e)

Immunologische Reaktionen im Gewebe Bildung von Antikörpern (IgG) und antikör- perähnlichen Proteinen (Rheumafaktor, Anti- y-Globulin-Faktoren)

Komplementaktivierung, Freisetzung von Ge- websmediatoren

Attraktion polymorphkerniger Leukozyten

1

(Granulozyten), Phagozytose antikörperhalti- ger Gewebstrümmer, Zerfall der Granulozy- ten und Freisetzung lysosomaler Enzyme

Pathologisch-anatomisches Bild des Gewebes Zelluläre Infiltration (Lymphozyten, Plasma- zellen), Rheumaknötchen

2

Proliferation des mesenchymalen Synoviage- webes, Hypertrophie der Synoviavilli, vasku- 0 läres Granulationsgewebe (Pannus)

Destruktion der Gelenkflächen, Ersatz durch Fasergewebe (Fibrose, Ankylose)

Rheumatische Gelenkveränderungen bei primär-chronischer Polyarthritis:

0

(Pannus) (Ankylose)

zelluläre Follikel 0 50-300 mcm

Darstellung 1: Pathogenetische Mechanismen bei der primär-chronischen Polyarthritis")

Die Kette der pathologischen Mechanismen der rheumatoiden Arthritis durch (ein) primäre(s) Antigen(e) 0; gegenwärtig wird die Theorie der Virusgenese der Erkrankung favorisiert. Wie es zur permanenten Unterhaltung der Antigenzufuhr während des gesamten Krankheitsverlaufes kommt, ist gegenwärtig Gegenstand wissenschaftlicher Diskussionen. Dabei wird erwogen, daß es im Organismus, bedingt durch die Einwirkung der primären Noxe, zur Bildung von Antikörpern gegen körpereigene Stoffe kommt (Autoantigene). Es wird auch diskutiert, daß schon die primäre Noxe ein Autoantigen ist.

Die Antwort des Organismus besteht in der zellulären Infiltration der befallenen Körperpartien und Gewebe, der Bildung von Granulomen sowie der Bildung von Antikörpern (IgG) und antikörperähnlichen Proteinen (Rheumafaktor, Anti-Gammaglo- bulin-Faktoren), deren Bedeutung für die Pathogenese noch unklar ist 0. Durch Komplementaktivierung wird die Entzündung in Gang gesetzt 0. Ihr folgt die Proliferation des mesenchymalen Synovialisgewebes und die Hypertrophie der Villi ®. Die Pannusbildung geht auf vaskuläres Granulationsgewebe zurück.

Die Folge der Komplementaktivierung der Entzündung ist die Attraktion polymorphkerniger Leukozyten (Granulozyten) und der nekrotisierende Zerfall zu Rheumagranulomen. Die Leukozyten phagozytieren antikörperhaltige Gewebstrümmer.

Durch den Zerfall der phagozytierenden Zellen werden lysosomale Enzyme freigesetzt, die für die Destruktion der Gelenkflächen verantwortlich sind. Ihr folgt die Deformation der Gelenke und die Reparation der Zerstörungen durch Ersatz mit Fasergewebe: Fibrose (Ankylose) 0

•) modifiziert nach (1. 2)

1232 Heft 18 vom 3. Mai 1979 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Behandlung entzündlicher Erkrankungen

Präparategruppe

Wirkung auf:

Schmerz (analgetische Wirkung)

Fieber (antipyretische Wirkung)

Entzündung (antiphiogistische Wirkung)

Gewebeproliferation Immunsystem (Hemmung der Kolla- (meist Hemmung genbildung) der zellulären

Immunantwort) Salicylate

Pyrazolderivate Indolderivate (Indometazin) Glucocorticoide D-Penicillamin 1 ) Goldpräparate')

Chloroquin') 2)

r:M77:77:=:T777=

lmmunsuppression

Darstellung 2: Synopsis der Wirkungen gegenwärtig gebräuchlicher Antirheumatika*)

1) Diese Pharmaka werden — nicht ganz geglückt — als Basistherapeutika bezeichnet. Damit soll zum Ausdruck gebracht werden, daß sie im Vergleich zu den anderen, rein symptomatisch wirkenden Stoffgruppen „ursachennäher" wirksam werden. Ob das zutrifft, soll dahingestellt bleiben. Der Ausdruck Basistherapeutika darf den Arzt keinesfalls dazu verleiten.

die mit ihnen notwendige Therapie über lange Zeiträume unkontrolliert durchzuführen.

2) Welche Rolle die experimentell nachgewiesene immunsuppressive Wirkung von Chloroquin für seine therapeutische Wirkung spielt, wird noch kontrovers beurteilt.

*) nach D. Henschler, Arzneiverordnungen — in Vorbereitung — herausgegeben von den Mitgliedern der Arzneimittelkommission der deutschen Arzteschaft

tisch (schmerzlindernd) und antipy- retisch (fiebersenkend). Unter den herkömmlichen Antiphlogistika sol- len die Salicylsäure- und Pyrazolon- derivate sowie lndometazin zusam mengefaßt werden. Die Arzneistoffe dieser Gruppe spielen in der Thera- pie der rheumatoiden Arthritis nach wie vor eine dominierende Rolle. Die überwiegende Zahl der Patienten kann mit ihnen erfolgreich behan- delt werden. Obwohl die Kenntnisse der biochemischen und immunolo- gischen Vorgänge bei der Entste- hung einer Entzündung noch sehr bruchstückhaft sind, steht fest, daß bei der Entzündung aus dem Gewe- be (schmerzauslösende) Mediatoren wie Kinine und vor allem Prosta- glandine freigesetzt werden. Unter experimentellen Bedingungen hem- men Antiphlogistika die Prostaglan- dinsynthese; diese Wirkung wird als

Schlüssel zum Verständnis ihrer an- tiphlogistischen Wirkung betrachtet.

Demgegenüber ist die alternative Er- klärung der Wirkung dieser Arznei- mittel durch Vermittlung von Gluko- kortikoiden in den Hintergrund ge- treten bzw. widerlegt. Die wichtig- sten Vertreter der herkömmlichen Antiphlogistika sind in den Über- sichten 4.1. bis 4.3. zusammengefaßt und hinsichtlich ihrer wichtigsten Wirkungen und Nebenwirkungen, sowie bei der Therapie zu beachten- den Vorsichtsmaßnahmen und der üblichen Dosierung charakterisiert.

2.2. Neuere Antiphlogistika Die hierunter aufgezählten Verbin- dungen (Tabelle

0)

oxyessigsäu re- und Anth ran ilsäu re- derivate. Einige Vertreter werden aufgrund ihrer chemischen Struktur auch als Pyrazolonderivate bezeich- net. Hinsichtlich des Wirkungsme- chanismus ähneln alle Verbindun- gen weitgehend denjenigen der her- kömmlichen Antiphlogistika, zumal sie unter den gleichen pharmakolo- gischen und biochemischen Bewer- tungskriterien entwickelt wurden.

Der therapeutische Wert der hier aufgezählten Verbindungen ist erst noch zu ermitteln. Zu übertriebenen Hoffnungen hinsichtlich der Wirk- samkeit der neueren Antiphlogistika im Vergleich mit den herkömmli- chen besteht kein Anlaß. Überdies muß der therapeutische Wert mit den Nebenwirkungen in Beziehung gesetzt werden, die durch die neue- ren Antiphlogistika hervorgerufen

DEUTSCHES ARZTEBLATT Heft 18 vom 3. Mai 1979 1233

werden. Auch über die Nebenwir- kungen dieser Stoffe kann heute noch keine endgültige Aussage ge- macht werden. Man ist jedoch gut beraten, wenn man zunächst auf das gleiche Spektrum an Nebenwirkun- gen achtet, das auch bei den her- kömmlichen Antiphlogistika beob- achtet wurde.

2.3. Goldpräparate, D-Penicillamin und Chloroquin

Sie werden in der Literatur — nicht sehr geglückt — oft als „Basisthera- peutika" der rheumatoiden Arthritis bezeichnet (Darstellung 2). Ein the- rapeutischer Erfolg ist immer nur nach langdauernder Anwendung zu erwarten; sie darf nie ohne ärztliche Überwachung erfolgen.

2.3.1. Goldverbindungen

Aufgrund überraschend günstiger Ergebnisse ist die Goldtherapie heu- te ein fester Bestandteil der Pharma- kotherapie der rheumatoiden Arthri- tis; sie gehört jedoch in die Hand des Erfahrenen. Die wichtigsten Charakteristika der Goldverbindun- gen sind der Übersicht 4.5. zu ent- nehmen.

2.3.2. D^-Penicillamin

D-Penicillamin, eine Aminosäure, die natürlicherweise im Organismus nicht vorkommt, hat seit Beginn der sechziger Jahre ihren festen Platz zur Ausschleusung von Kupfer bei der Wilsonschen Erkrankung. Die Anwendung bei der rheumatoiden Arthritis geht auf die Beobachtung zurück, daß D-Penicillamin patholo- gische Makroglobuline depolymeri- sieren kann. Die Eigenschaften von D-Penicillamin sind in der Übersicht 4.6. dargestellt.

2.3.3. Chloroquin

Chloroquin ist 1934 von den Bayer- Werken synthetisiert, untersucht und zunächst als Antimalariamittel therapeutisch eingesetzt worden.

Daneben wurde es als Chinin-ähn- lich wirkendes Mittel bei Herzrhyth- musstörungen gebraucht. Chloro- quin erwies sich bei photoallergi- schen Reaktionen als wirksam. Seit Beginn der fünfziger Jahre wird es zur Therapie der rheumatoiden Ar- thritis verwendet. Wegen der mögli- chen gefährlichen Nebenwirkungen gehört Chloroquin nur in die Hand des Erfahrenen! Die Eigenschaften von Chloroquin sind in der Über- sicht 4.7. zusammengefaßt darge- stellt.

2.4. Glukokortikoide

Glukokortikoide sind die wirkungs- vollsten Hemmstoffe entzündlicher Vorgänge; zusätzlich hemmen Glu- kokortikoide die zelluläre Immun- antwort und die Gewebeprolifera- tion (Darstellung 2). Trotzdem haben sich die an sie geknüpften Hoffnun- gen beim therapeutischen Einsatz nicht erfüllt; ihre Anwendung wird durch die unausweichliche Konfron- tation von Arzt und Patient mit ihren anderen, unter therapeutischen Ge- sichtspunkten nicht erwünschten hormonellen Wirkungen drastisch begrenzt. Deshalb ist die Anwen- dung nur streng indiziert, so kurz wie möglich und mit der geringsten wirksamen Dosis durchzuführen.

Wesentliche Eigenschaften, die mehr oder weniger der ganzen Gruppe der Glukokortikoide zuzu- schreiben sind, sind in der Übersicht 4.8. stichwortartig zusammengefaßt.

Die Wirkungsstärke einiger ge- bräuchlicher Glukokortikoidderivate wird in Tabelle() mit derjenigen von Prednisolon verglichen.

2.5. Immunsuppressiva

Sie nehmen unter den Arzneimitteln zur Therapie der rheumatoiden Ar- thritis eine Sonderstellung ein. Auf- grund der Anschauung, daß die Pa- thogenese der rheumatoiden Arthri- tis in direkter Beziehung zur Immun- antwort der zellulären und humora- len Abwehrmechanismen des Kör- pers steht, wurden immunsuppres- siv wirkende Stoffe eingesetzt. Die

außerordentlich gefährlichen Ne- benwirkungen lassen die Therapie von vornherein auf die glücklicher- weise geringe Zahl von schwersten Erkrankungen beschränkt bleiben.

Die Behandlung ist aussichtsreich, wenn noch keine irreversiblen Schä- digungen eingetreten sind. Zwei Gruppen von Arzneistoffen werden verwendet: alkylierende Verbindun- gen, zum Beispiel Cyclophospha- mid, und Antimetaboliten, zum Bei- spiel Azathioprin (Übersichten 4.9.

und 4.10.). Die American Rheuma- tism Association hat 1971 für die An- wendung von Immunsuppressiva Kriterien formuliert, denenzufolge nur lebensbedrohliche Erkrankun- gen bei noch reversiblen Schädi- gungen behandelt werden dürfen, wenn die anderen Antirheumatika versagt und/oder wegen der Neben- wirkungen abgesetzt werden muß- ten. Es darf weder ein Infekt vorlie- gen noch eine hämatologische Kon- traindikation bestehen. Die Patien- ten müssen über die möglichen so- matischen und genetischen Folgen der Therapie aufgeklärt werden, und die Therapie ist unter stetiger ärztli- cher Kontrolle gewissenhaft zu pro- tokollieren. An der Berechtigung für die Vorsichtsmaßnahmen hat sich bis heute nichts geändert. Bei Cy- clophosphamid und Azathioprin handelt es sich um Stoffe mit erwie- senem karzinogenen Potential; ihr Einsatz dürfte dementsprechend auf wenige desperate Fälle und ältere Personen mit geringer Lebenser- wartung beschränkt bleiben.

2.6. Andere Therapieprinzipien In den fünfziger Jahren wurde für Salicylate postuliert, daß ihr thera- peutischer Effekt mit ihrer Fähigkeit in Verbindung zu bringen ist, Metall- chelate (Komplexe) zu bilden. Dabei ist daran zu denken, daß bei ent- zündlichen Erkrankungen die Se- rumkonzentration für Kupfer bei- spielsweise bis zum Doppelten der Norm und höher ansteigen kann. Die Wirkung von Salicylsäurederivaten sollte dabei darauf beruhen, daß sie Kupferionen aus dem Blut ins Zell- innere komplexgebunden zurück-

1234 Heft 18 vom 3. Mai 1979 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Bei Besserung der Beschwerden:

Therapie fortsetzen, solange wie möglich

Therapie spricht nicht an oder/und muß abgesetzt werden;

Versuch mit:

Pharmaka

Antiphlogistika je nach Wirksamkeit

und Verträglichkeit:

herkömmliche oder sogenannte neuere

Goldpräparate D-Penicillamin

Chloroquin

Glucocorticoide

ntermittierend

lmmunsuppressiva

Darstellung 3: Entwurf eines Entscheidungsschemas beim Einsatz von Pharmaka zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (nach 8)

transferieren können. Mehr als eine interessante Hypothese ist aus die- ser Überlegung nicht geworden.

Neuerdings wird das chelatbildende Potential für Eisen zur Erklärung der Hemmung der Kollagenbiosynthese durch Salicylate herangezogen.

Zinksulfat wurde bei chronischer Polyarthritis empfohlen (12)*). Der

Therapie liegt die Beobachtung zu- grunde, daß im kontrollierten Ver- such Zinksulfat (220 mg, 3mal täg- lich) die objektiven und subjektiven Beschwerden von Patienten mit rheumatoider Arthritis gelindert hat.

Die Resultate mögen, wie der Autor meint, „ermutigend" sein, überzeu- gend sind sie nicht.

3. Schlußfolgerungen

Der kritische Leser wird zunächst darüber erstaunt sein, wie viele ver- schiedene Therapieprinzipien zur Behandlung der rheumatoiden Ar- thritis existieren. Mit den verschie-

*) Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis.

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

COOH

Darstellung 0:

Acetylsalicylsäure (Aspirin')

—CO—CH,

Tabelle

0:

Internationaler Freiname Handelsname

Salicylamid Salizell®

Salsalat (Diacetylsalicylsäure)

Benorilat Benortan®

denen Pharmaka ist in der Regel zwar eine durchgreifende Besse- rung — wenn auch keine Heilung — des Leidens zu erreichen. Oft ist der Arzt aber nach einiger Zeit wegen des hohen Nebenwirkungspotenti- als aller Arzneistoffe zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zum Wechsel gezwungen. Das Optimum an therapeutischem Erfolg ist dann zu efzielen, wenn im individuellen Fall die Nebenwirkungsrate mög- lichst gering gehalten werden kann.

Hinsichtlich des Einsatzes von Arz- neistoffen bei der rheumatoiden Ar- thritis sei auf ein Entscheidungs- schema verwiesen, das A. G. Movat (9) 1977 veröffentlicht hat; seine Gültigkeit dürfte nicht nur in Eng- land Anerkennung finden (Darstel- lung 3).

Es ist offenkundig, daß das pharma- kologische Konzept der Entwick- lung von Arzneistoffen, die bei der rheumatoiden Arthritis therapeu- tisch eingesetzt werden können, neu zu überdenken ist. Hierzu bedarf es zunächst der Intensivierung der For- schung, um die Zusammenhänge zwischen immunologischen Reak- tionsabläufen und deren Verknüp- fung mit den pathogenetischen Vor- gängen aufzuklären.

Es ist nach wie vor eine ungeklärte Frage, ob es ein sinnvolles Konzept ist, die immunologischen Reaktio- nen zu unterdrücken, oder ob es nicht gerade umgekehrt darum ge- hen wird, die immunologischen Re- aktionsabläufe des Organismus zur Unterstützung seiner Abwehrkräfte

zu aktivieren. Ein Immunmodulator mit dieser Wirkung war bereits in klinischer Erprobung: Levamisol;

seiner breiteren Anwendung steht jedoch vorerst noch seine gefährli- che Nebenwirkung (hämatotoxische Komplikationen) entgegen (6a, 9a, 12a und b).

4. Übersicht für die Praxis 4.1. Salicylate

Beispiel: Acetylsalicylsäure (Aspirin®) Die Strukturformel ist in Darstellung

0,

0

Wirkungsmechanismus (antiphlogi- stisch): Hemmung der Biosynthese von Prostaglandinen (vgl. Dt. Ärz- tebl. 27/1978, Seiten 1595-1600).

Pharmakokinetik: Rasche und voll- ständige enterale Resorption. Elimi- nation über die Nieren, vorwiegend als Salicylsäure (Glycinkonjugation, 70 Prozent) und Salicylatglukuroni- de (20 Prozent); freie Salicylsäure:

10 Prozent. Halbwertzeit: 2 bis 4 Stunden; sie ist dosisabhängig (Sät- tigung der Glycinkonjugation!). Ku- mulationsgefahr! — Salsalat und Be- norilat sind Acetylsalicylsäureester, die nach Auskunft der Hersteller

„gewebefreundlich" sein sollen.

Die Hydrolyse der Acetylsalicylsäure soll durch unspezifische Esterasen erst nach der Passage des Mukosa- epithels im Organismus erfolgen.

Nebenwirkungen: ZNS: Sal icyl is- mus; dosisabhängig! (Kopfschmerz, Ohrensausen, Schwerhörigkeit, Nausea, Erbrechen), 5 bis 8 Prozent.

Sehstörungen bis zur (reversiblen) Erblindung. Rauschzustände, Hallu- zinationen, Krämpfe. — Magen- Darm-Trakt: Blutungen; sie sind ver- ursacht durch (a) Epithelschädi- gung, (b) verminderte Gerinnungs- fähigkeit des Blutes (siehe dort) und (c) mögliche Reaktivierung vernarb- ter Ulzera. Die Folge der chroni- schen Blutungen kann eine Sali- cylatanämie sein. Leber: Salicylat- hepatitis, Steigerung der Aktivität von Leberenzymen im Plasma. — Blut: Hemmung der Thrombozyten- aggregation und Hemmung der Syn- these des Prothrombinkomplexes führt zur Herabsetzung der Gerin- nungsfähigkeit des Blutes. Throm- bozytopenie. — Allergien: Broncho- spasmus. Hautallergien bis zur Epi- dermolyse. Quincke-Ödem. — Niere:

Albuminurie. — Schwangerschaft:

Verzögern von Geburtstermin und -verlauf; die Hemmung der Prosta- glandinsynthese zieht eine Ab- schwächung der Wehentätigkeit nach sich. — Bei Vergiftungen: zu- nächst Blut-pH prüfen. Bei respira- torischer Alkalose mit CO 2 -haltigen Gasmischungen beatmen. Aus- scheidung beschleunigen durch Na- Bikarbonat-Infusionen (Hemmung der tubulären Reabsorption).

Interferenzen: Verstärkung der Wir- kung von p-Aminosalicylsäure (Kon- kurrenz bei der metabolischen Eli- mination). Gesteigerte Blutungsge- fahr bei gleichzeitiger Antikoagulan- tientherapie (Heparin, Cumarinderi- vate). Salicylate steigern die Harn- säureausscheidung.

Vorsichtsmaßnahmen: Ulkusana- mnese (gleichzeitige Applikation von Antazida kann die epithelschä- digende Wirkung von Salicylaten nicht verhindern!). Kontrolle des Blutstatus. Vorsicht bei Schwan- geren.

Kontraindikationen: Ulzera des Ma- gen-Darm-Traktes, Gerinnungsstö- rungen, ausgeprägte Anämie, Le- ber- und Nierenschäden, Innenohr- schäden.

1236 Heft 18 vom 3. Mai 1979 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

0

NN

CH2 CH2 CH, CH3 O

Beispiele für Handelsnamen Internationaler Freiname

in:

Pyramidon®, seit dem 31. 3. 78 aus dem Handel gezogen

z. B. in lrgapyrin®

Novalgin®

Tanderil®

Monorheumetten ® Butaflex®

Osadrin®

Eumotol®

Darstellung 0:

Indometazin (Amuno') Ci

CH2—COOH

CH 3 0=C H3C0

Darstellung (9: Phenylbutazon Demoplas", Pasirheuman*, Praeci- rheumin, Rheumaphen', Spon- diry1": außerdem enthalten in Ir- gapyrinl

Tabelle 0: Ähnlich wirkende Präparate

(Aminophenazon) Propyphenazon Metamizol-Na Oxyphenbutazon Mofebutazon Phenpyrazon Bumadizon

Behandlung entzündlicher Erkrankungen

Dosierung: 1 bis 2 g als Einzeldosis, Tagesdosis 3 bis 6 g. (Bei der Über- prüfung von Patienten, die angeb- lich nicht auf die Salicylattherapie angesprochen haben, ergab sich häufig eine zu geringe Dosierung).

4.2. Pyrazolonderivate Beispiel: Phenylbutazon

(Butazolidin-Geigy®, Demoplas®, El- medal®, Pasirheuman®, Praeci- rheumin®, Rheumaphen ® , Spondi- ryl®; außerdem enthalten in Irga- pyrin®)

Die Strukturformel ist in Darstellung

0,

Wirkungsmechanismus (antiph log i- stisch): Hemmung der Prostaglan- dinbiosynthese (vgl. DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 27/1978, Seiten 1595 bis 1600).

Pharmakokinetik: Resorption rasch und vollständig. Hochgradige Plas- maproteinbindung (98 Prozent).

Langsame Elimination, tubuläre Se- kretion und Reabsorption der phar- makologisch noch wirksamen Meta- boliten. Langsame Metabolisierung.

Plasma-Halbwertzeit: 50 bis 100 Stunden; Kumulationsgefahr!

Nebenwirkungen: Phenylbutazon hat eine außerordentlich hohe Ne- benwirkungsrate: 30 bis 45 Prozent!

Bei 10 bis 15 Prozent der Patienten muß die Therapie abgebrochen wer- den. — Gastrointestinaltrakt: Ulzera- tionen im Magen und/oder Duo- denum (0,2 bis 4 Prozent). Ober- bauchbeschwerden (1 bis 25 Pro- zent), Nausea (1 Prozent), Diarrhöe (1 Prozent), Stomatitiden und Ulze- rationen der Mundschleimhaut (1 bis 16 Prozent). — Wasser- und Salz- Haushalt: Ödeme und Natriumre- tention (0,7 bis 30 Prozent), bis zur Anurie! — Haut: Exantheme (0,3 bis 20 Prozent), Urtikaria (0,25 Prozent), selten Dermatitis exfoliativa. — Blut:

Anämie (1 bis 10 Prozent), Thrombo- zytopenie (10 bis 16 Prozent), Leu- kozytopenie (0,5 bis 3 Prozent),

Agranulozytose (0,4 Prozent, die Hälfte davon verlief letal). — Varia:

Phenylbutazon hemmt die Jodauf- nahme der Schilddrüse (Kropf!); die thyreostatische Wirkung ist vor al- lem bei Kindern und Jugendlichen ausgeprägt.

Interferenzen: Phenylbutazon und Metaboliten verstärken die Wirkung von Penicillin, von Sulfonamiden, oralen Antidiabetika, Hypnotika, Hemmstoffen der Blutgerinnung vom Cumarintyp, von Schilddrüsen- hormonen, vielen anderen Arznei- stoffen, zumeist durch Verdrängung aus der Proteinbindung. Interferen- zen bestehen auch zwischen Pyra- zolonderivaten und anderen tubulär sezernierten Pharmaka bei der Aus- scheidung; das kann zu wechselsei- tigen Wirkungsverstärkungen füh- ren.

Vorsichtsmaßnahmen: Ulkusana- mnese, Überwachung des Blut- status, der Blutgerinnung und der Nierenfunktion. Stuhlkontrolle auf Blut!

Gefahren, Kontraindikationen: Blut- hochdruck, Herz-, Nieren- oder Le- berschädigungen. Ulzera des Ma- gen-Darm-Traktes.

Dosierung: 200 bis 600 mg täglich.

4.3. Indometazin (Amuno®)

Die Strukturformel ist in Darstellung wiedergegeben.

Wirkungsmechanismus: Hemmung der Prostaglandinbiosynthese (vgl.

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 27/1978,

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 18 vom 3. Mai 1979 1237

Beispiel für Handelsnamen

Gruppe Internationaler

Freiname

Flufenaminsäure Arlef®, Surika®

Mefenamic acid Parkemed®

Acidum niflumicum Actol®

Anthranilsäure- derivate

Pyrazolonderivate Azapropazon Feprazon

Prolixan®

CH2 OH

0

HO , H \O /S AU OH

Darstellung 0:

Aurothioglucose (Aureotan') Tabelle 0: Neuere Antiphlogistika

Phenylalkyl- derivate

(„Propion- oder Essigsäure"_

derivate)

Ibuprofen Fluprofen Naproxen Ketoprofen Benoxaprofen Tolmetin Sulindac Fenclozic acid Alclofenac Diclofenac Flubiprofen Fenoprofen

Bruten®

Naprosyn®, Proxen®

Alrheumun®, Orudis®

Tolectin®

Imbaral®

Neoston®

Voltaren®

Feprona®

Seiten 1595-1600); Hemmung der Mobilität polymorphkerniger Leuko- zyten; ob aus dieser experimentellen Beobachtung Rückschlüsse auf eine Hemmung immunologischer Vor- gänge abgeleitet werden können, ist gegenwärtig noch nicht zu beur- teilen.

Pharmakokinetik: Enterale Resorp- tion rasch und praktisch vollständig.

Plasmaeiweißbindung 90 Prozent.

Abbau zu inaktiven Metaboliten in der Leber (0-Demethylierung 50 Prozent, Glukuronidierung 10 Pro- zent). Ausscheidung mit Urin und Fäzes. Halbwertzeit im Blut: 2 Stun- den.

Nebenwirkungen: Hohe Nebenwir- kungsrate: 35 bis 50 Prozent; bei 10 bis 20 Prozent Abbruch der Therapie erforderlich! — Magen-Darm-Trakt:

Ulzera im Magen und/oder Duode- num (Reaktivierung vernarbter Ulze- ra durch Hemmung mesenchymaler Reaktionen). Anorexie, Erbrechen, Diarrhöe (20%). — Große Verdau- ungsdrüsen: Pankreatitis; Leber- schäden (1 Prozent). — ZNS: Schwin- del, Nausea, Müdigkeit, Benommen- heit, Kopfschmerzen (20 bis 60 Pro- zent). Koordinationsstörungen (beim Gehen!), Konzentrations- schwäche, Desorientiertheit, Per- sönlichkeitsveränderungen. — Au- gen: Sehstörungen, Glaskörperblu- tungen, Kornealeinlagerungen. —

Blut: Leukozytopenie, Thrombozy- topenie, Panzytopenie, Agranulozy- tose. Allergien.

Vorsichtsmaßnahmen: Ulkusana- mnese, Kontrolle des Blutstatus, der Blutgerinnung und der Nierenfunk- tion; Stuhlkontrolle auf Blut! Vor- sicht bei Allergien!

Gefahren, Kontraindikationen: Ul- zera des Magen-Darm-Traktes, Schwangerschaft, Kinder, Psycho- sen, Epilepsie, Parkinsonismus, Nie- renschäden; Vorsicht bei gleichzei- tiger Antikoagulantientherapie!

Dosierung: Anfangs 2mal 25 mg täg- lich. Wöchentlich steigern bis ca.

100 bis 150 mg täglich; bei schlech- ter Magenverträglichkeit unter Um- ständen mit Milch verabreichen.

Wenn nach 2 bis 3 Wochen kein Therapieerfolg sichtbar, Therapie- abbruch.

4.4. Neuere Antiphlogistika

Die neueren Antiphlogistika sind in Tabelle dargestellt.

4.5. Goldverbindungen Beispiel: Aurothioglukose (Aureotan®, 50 Prozent Au)

Ähnliche Verbindungen: Auro-Deto- xin® (Aurothiopolypeptid, 13 Pro- zent Au), Tauredon ® (Na-Aurothio- malat, 46 Prozent Au).

Die Strukturformel ist in Darstellung wiedergegeben.

Wirkungsmechanismus: Hemmung lysosomaler Enzyme, der Freiset- zung von Histamin bei anaphylakti- schen Reaktionen, der Prostaglan- dinsynthese (in vitro). Angriffspunkt in der Kollagenbiosynthese?

Pharmakokinetik: Die gut wasser- löslichen Goldsalzverbindungen werden in öliger Suspension appli- ziert, um einen verzögerten Übertritt ins Blut zu gewährleisten. Plasma- eiweißbindung 95 Prozent. An- reicherung im entzündeten Gewebe.>

1238 Heft 18 vom 3. Mai 1979 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

CH3 o

I //

H3C-C - CH -C I I \ SH NH2 OH

Darstellung 0: D-Penicillamin (Metalcaptase, Trolovol Q)

Behandlung entzündlicher Erkrankungen

Die Halbwertzeit ist dosisabhängig:

Anstieg der Halbwertzeit bei 1- bis 3mal wöchentlicher Gabe von 14 auf 40 Stunden.

Nebenwirkungen: Bis zu 50 Prozent;

ernsthafte Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Therapie zwingen etwa 10 Prozent. — Haut und Endo- thelien: Erythem, unter Umständen exfoliative Dermatitis! Stomatitis, Pharyngitis, Tracheitis, Glossitis, Gastritis, Kolitis, Vaginitis. Bei län- gerer Medikation graue Hautpig- m-entationen (Chrysiasis). — Niere:

Proteinurie (bis zu 50 Prozent!), Albuminurie, Hämaturie (in 1 bis 3 Prozent ernsthaft). Nephrotisches Syndrom (oft reversibel). — Leber:

Hepatitis. — ZNS: Enzephalitis. — ZNS: Neuritis. — Blut: Eosinophilie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose und aplastische Anämie. — Bei Nebenwirkungen, die auf Überdosierungen mit Gold zu- rückzuführen sind, muß der Versuch einer Antidotbehandlung gemacht werden (siehe unten)!

Vorsichtsmaßnahmen: Nieren- und Leberfunktion prüfen, Blut- und Urinstatus regelmäßig überwachen.

Ältere Patienten sind besonders empfindlich (Eosinophilie bei etwa 20 Prozent sowie passagere Albu- minurie, die noch nicht zum Abset- zen zwingt, jedoch eine strenge Überwachung erforderlich macht).

Gefahren, Kontraindikationen: Nie- renschäden, Leberschäden, Haut- erkrankungen, Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes (Kolitis, Ilei- tis). Nicht zusammen mit Immunsup- pressiva, Phenylbutazon und Chlo- roquin anwenden. Nach Strahlen- behandlung ist die Gefahr einer hä- matopoetischen Krise besonders groß.

Dosierung: Sie erfolgt aufgrund des Goldgehaltes der Präparate! Jeweils die Sonderprospekte beachten! Ein- schleichende Dosen, mit 10 mcg Au beginnen bis auf 100 mcg Au stei- gern; die Behandlung erfolgt zwei- mal wöchentlich. Wenn die Dosis von 100 mcg Au vertragen wird, Be- handlung zweimal wöchentlich über

mehrere Monate fortsetzen, bis eine Gesamtdosis von 600 bis 700 mg Au erreicht ist. Die kontinuierliche The- rapie erscheint erfolgreicher als so- genannte Kuren.

Antidot: BAL = Dimercaprol (Sul- factin®), D-Penicillamin (Metalcap- tase®, Trolovol®).

4.6. D-Penicillamin (Metalcaptase®, Trolovol®)

Die Strukturformel ist in Darstellung wiedergegeben.

Wirkungsmechanismus: Eingriff in die Kollagenbiosynthese (Hemmung von Reifungs- und Alterungsprozes- sen), Hemmung der Proteoglykan- synthese sowie Hemmung der Quer- vernetzung von Kollagenfibrillen (re- versible Bindung mit Aldehydgrup- pen des Kollagens). Beeinflussung kollagenolytischer Enzyme. — Sup- pressiver Effekt auf immunkompe- tente Lymphozyten und Plasmazel- len. — D-Penicillamin verursacht Vit- amin-B6-Mangelzustände: Aldol- kondensation mit Pyridoxalphos- phat. — Chelatbildung mit Schwer- metallionen; Sprengung von Pro- tein-Disulfid-Brücken.

Ob diese Wirkung bei der Therapie rheumatischer Erkrankungen be- deutsam ist, wird gegenwärtig noch diskutiert.

Pharmakokinetik: Schnelle und aus- reichende enterale Resorption (etwa 60 Prozent). Plasmaproteinbindung:

40 Prozent. Anreicherung in Haut, Sehnen, Lunge, Aorta, Leber, Niere.

Die Exkretion erfolgt vorwiegend über die Nieren, größtenteils als Di- sulfid; 10 Prozent unverändert. Ge- ringfügige Ausscheidung mit den Fäzes. Halbwertzeit bei oraler Gabe 75 bis 90 Stunden.

Nebenwirkungen: NS: Sensibilitäts- störungen, Störungen des Geruchs- und Geschmacksinnes. Versuch der Substitution mit Vitamin B6. Irrever- sible nervale Degenerationen im Therapieverlauf möglich! Lähmun- gen der Augen- und Skelettmuskeln, myasthenisches Syndrom; Atrophie des Nervus opticus (selten!). — Niere:

lmmunkomplexnephritis mit ne- phrotischem Syndrom (insbesonde- re bei initial hohen Dosen!). — All- ergische Erscheinungen: Hauter- scheinungen (Kreuzallergie mit Pe- nicillin; Pemphigus (selten!)). — Schwangerschaft: mögliche Fötus- Schädigungen (Ehlers-Danlos-Syn- drom). — Blut: Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose (sel- ten).

Interferenzen: Als Chelatbildner bin- det D-Penicillamin vor allem Kupfer und Zink, auch Eisen; es wird als Antidot für Vergiftungen mit Gold, Kupfer, Quecksilber, Zink, Blei und anderen benutzt; nicht gleichzeitig mit Eisenpräparaten applizieren.

Vorsichtsmaßnahmen: Kontrolle des Blutstatus, Kontrolle der Nieren- funktion, neurologische Überwa- chung.

Gefahren, Kontraindikationen: Peni- cillinallergie, Nierenschäden.

Dosierung: Einschleichend begin- nen mit täglich 300 mg in 2 Einzel- dosen: 2 Wochen lang. Dann jeweils 2 Wochen 600 mg und 2 Wochen 900 mg in 3 Einzeldosen täglich verab- reichen. Die maximale Tagesdosis soll 4mal 300 mg nicht übersteigen, da dann die Nebenwirkungsrate stark ansteigt. Bei klinischer Besse- rung Versuch der Dosisreduktion.

Dauer der Therapie nicht unter 6 Monaten. Langzeittherapie! Die möglichen Gefahren lassen sich ge- genwärtig noch nicht absehen. r->

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 18 vom 3. Mai 1979 1239

CH3 C2 1-15 NH-CH-CH2 -CH2 -CH2 ----N 1

C. 2115

Darstellung 0:

Chloroquin (Resochin')

Cl

Tabelle 0: Vergleich der Wirkungsstärken einiger in der Rheuma- therapie gebräuchlicher Nebennierenrindenhormone (modifiziert nach 4)

Substanzname relative relative Cushing

(internationaler Glukokortikoid- Mineralkortikoid- Schwellen-Dosis Freiname) wirkung wirkung (bezogen (mg/Tag)

auf Cortisol = 1)

Prednisolon 1 0,6 7,5 mg

Triamcinolon 1,2 < 0,1 6 mg

Dexamethason 7-8 < 0,1 1,5 mg

Betamethason 7-8 < 0,1 1,0 mg

Fluocortolon 1,2 < 0,1 7,5 mg

4.7. Chloroquin (Resochin®) Die Strukturformel ist in Darstellung 0 wiedergegeben.

Wirkungsmechanismen: unbekannt;

starke DNS-Bindung, Stabilisierung der DNS-Doppelhelix. Hemmung der DNS-Polymerase, Hemmung der Proteinsynthese, Hemmung der Bil dung von Autoimmunantikörpern und Hemmung der Freisetzung lyso- somaler Enzyme.

Neurotoxizität: Die Metaboliten (Hy- droxyisochinolinderivate) sind po- tente Komplexbildner für Kupfer.

Kupfer ist aktives Zentralatom in Fla- vinenzymen, die im Stoffwechsel der Neuronen eine besondere Rolle spielen.

Pharmakokinetik: schnelle und fast vollständige Resorption, Plasmaei- weißbindung ca. 50 Prozent. Starke Anreicherung in Leber, Milz, Niere, Lunge, Leukozyten (das Mehrhun- dertfache der Serumwerte!), Ery- throzyten, ZNS, lnterstitium (das 10- bis 30fache der Serumwerte!). Lang- same Exkretion über die Nieren und zum Teil auch über den Stuhl. Halb- wertzeit: 1 Woche und länger.

Nebenwirkungen: ZNS: Kopf- schmerzen, Schwindel, psychoti- sche Symptome, Krampfanfälle.

Sehstörungen, Retinopathie (irre- versibel!).

Ein frühes Anzeichen für beginnen- de Sehstörungen ist die Einschrän- kung des Rot-Gesichtsfeldes; dies zwingt zum sofortigen Absetzen der Therapie. — NS: Polyneuritiden. — Haut: lichenoide Hautreaktionen, Pigmentierungen, Keratosen. — Herz: EKG-Veränderungen (chini- dinähnliche Wirkung von Chloro- quin). — Blut: Leukozytopenie, Thrombozytopenie. — Chloroquin ist potentiell teratogen.

Interferenzen: Eine erhöhte renale Exkretion kann durch Azidifizierung des Harns erzielt werden.

Vorsichtsmaßnahmen: Vorsicht bei Erkrankungen des Magen-Darm- Traktes und des Nervensystems.

Kontrolle des Blutstatus und der Le- berfunktion. Ophthalmologische Kontrolle vor Beginn der Therapie und regelmäßige Überwachung während der Therapie.

Vorsicht bei Frauen im gebärfähigen Alter (kontrazeptive Maßnahmen).

Gefahren, Kontraindikationen:

Schwangerschaft (außer bei Mala- ria), Leberschäden, Psoriasis, keine gleichzeitige Therapie mit Pyra- zolonderivaten und Goldpräparaten.

Dosierung: 200 bis 750 mg täglich;

Wirkungseintritt erst nach Wochen.

Für die Dauertherapie Dosierung re- duzieren: 200 mg, 3- bis 5mal in der Woche.

Über die Dauer der Therapie gibt es unterschiedliche Angaben. Sie ist schon über mehrere Jahre ausge- dehnt worden.

Angesichts der drohenden Neben- wirkungen ist außerordentliche Vor- sicht geboten.

4.8. Glukokortikoide

Einige für die Therapie gebräuchli- che Vertreter sind in Tabelle 0 zu- sammengefaßt.

Wirkungsmechanismus: a) antiphlo- gistisch; Hemmung mesenchymaler Reaktionen — b) immunsuppressiv;

Reduktion zirkulierender Lymphozy- ten und eosinophiler Leukozyten;

Unterdrückung der verzögerten Im- munantwort.

Abschwächung der Reaktion des Gewebes auf die Antigen-Antikör- per-Reaktion (zum Beispiel Arthus- Phänomen).

Pharmakokinetik: Die Resorption synthetischer Glukokortikoide ist schnell und vollständig. Metaboli- sierung vornehmlich in der Leber, Exkretion vorwiegend über die Nie- ren. Der ganz überwiegende Anteil der Metaboliten ist biologisch inaktiv.

Nebenwirkungen: Unerwünschte Hormonwirkungen (siehe DEUT- SCHES ÄRZTEBLATT, Heft 39/1975, Seiten 2689-2692). — ZNS: Kortiso- nismus (Euphorie, Dysphorie, psy- chotische Symptome) — Endokrine Störungen: Steroiddiabetes, Hirsu- tismus, Cushing-Syndrom, Störun- gen der dienzephal-hypophysären Regelmechanismen — Wasser- und

1240 Heft 18 vom 3. Mai 1979 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Cl-CH2 - CH2 NH -CH2

\ / \

N-P=0 CH2 Cl- CH2 -CH2/ \

0- CH2/

Darstellung 0:

Cyclophosphamid.(Endoxan ® )

Behandlung entzündlicher Erkrankungen

Salzhaushalt: Natriu nnretention (Hochdruck, Ödeme); renale Ka- liumverluste (Muskelschwäche, Myopathie); Kalziumverluste (Osteo- porose, Wirbelzusammenbrüche);

metabolische Alkalose — Magen- Darm-Trakt: Ulzera im Magen und/

oder Duodenum (Anregung der H+- Produktion des Magens, Reaktivie- rung vernarbter Ulzera) — Haut: Atro- phie, Bildung von Striae, Akne — Blut: gesteigerte Gerinnbarkeit des Blutes (thromboembolische Kompli- kationen) — Auge: (bei lokaler und systemischer Anwendung) Steroid- katarakt, Steroidglaukom (Vorsicht bei Infektionen!)

Interferenzen: Steigerung der Meta- bolisierung durch Barbiturate und Phenytoin.

Vorsichtsmaßnahmen: Ulkusana- mnese, Ausschluß latenter Infektio- nen (Tbc). Vorsicht bei Frauen in der Postmenopause (Hirsutismus, Osteoporose)! Vorsicht bei Kindern:

Wachstumshemmung! Deshalb Do- sis so gering wie möglich. Beim Ab- setzen zunächst Dosen der zweiten Tageshälfte verringern beziehungs- weise ganz weglassen (entsprechend dem zirkadianen Rhythmus der Aus- schüttung von Nebennierenrinden- hormonen). Wenn keine Komplika- tionen auftreten, ist die Restitution des Regelkreises Zwischenhirn—Hy- pophyse—Nebennieren in 8 bis 14 Ta- gen erreicht.

Gefahren, Kontraindikationen: Be- stehende Osteoporose, Ulzera des Magen-Darm-Traktes, Infektions- krankheiten, Psychosen. Keine An- wendung im ersten Trimenon der Schwangerschaft (im Tierversuch sind Gaumenspalten beobachtet worden).

Dosierung: Sie wird für Prednisolon angegeben und kann leicht anhand der Tabelle O in die der anderen Glukokortikoide umgerechnet wer- den. Beginn mit 30 mg Prednisolon/

Tag in 3 bis 4 Einzeldosen über den Tag verteilt. Absetzen zunächst in Schritten von 2,5 mg/2 bis 3 Tage die Dosis senken. Von der Dosis von 10 mg/Tag an in Schritten von 0,5 bis 1 mg über 5 Tage dem zirkadia-

nen Rhythmus angepaßt, vornehm- lich vormittags dosieren. Langzeit- therapie nach Möglichkeit vermei- den! Bei Gabe von mehr als 10 mg Prednisolon täglich nimmt die Ge- fahr der Nebenwirkungen stark zu.

Therapeutische Kortikoideffekte sind auch mit ACTH zu erzielen, das heute vollsynthetisch gewonnen werden kann.

Allerdings reicht die entzündungs- hemmende Wirkung im akuten Schub der rheumatoiden Arthritis in der Regel nicht aus.

Nach länger dauernder, hochdosier- ter Glukokortikoidmedikation sind die Patienten in der Regel gegen ACTH refraktär!

4.9. Cyclophosphamid (Endoxan®) Die Strukturformel ist in Darstellung

wiedergegeben.

Ähnlich wirkende Stoffe: Chloram- bucil (Leukeran®)

Wirkungsmechanismus: Entstehung von bifunktiönellen Verbindungen mit alkylierender Wirkung; diese Verbindungen entstehen vornehm- lich in der Leber. Interaktion mit Ba- sen von Nukleinstoffen, Proteinen und vielen Zellbestandteilen; Zelltod und anschließende Lyse. Wirkung in jedem Stadium des Zellzyklus. Hem- mung der Produktion von T- und B- Lymphozyten und Verkürzung ihrer Überlebenszeit. Hemmung der zellu- lären Immunantwort.

Pharmakokinetik: Gute gastrointe- stinale Resorption. Entstehung akti- ver Metaboliten in der Leber. Biolo- gisch inaktives Cyclophosphamid wird langsam, die aktivierten Meta- boliten dagegen werden schnell eli- miniert, vorwiegend über die Niere.

Plasmaeiweißbindung der alkylie-

renden Metaboliten etwa 60 Prozent.

Halbwertzeit: 6 bis 7 Stunden.

Nebenwirkungen (zusammenge- stellt nach [5]): Magen-Darm-Trakt:

Nausea, Erbrechen, Diarrhöe (50 Prozent) — Haut: Haarausfall (rever- sibel!, 30 Prozent) — Reproduktions- organe: Amenorrhöe, Azoospermie (10 bis 30 Prozent) — Harnwege: Blu- tige Zystitis — Wasser- und Salzhaus- halt: Symptome der Wasserintoxika- tion (gesteigerte Sekretion von Va- sopressin [ADH]) — Blut: Leu- kopenie, Thrombozytopenie, akute Leukämie, Lymphome — Karzinoge- ne Wirkung: „transitorial-cell-carci- nonna" der Blasenschleimhaut — Te- ratogene Wirkung: Während der Be- handlung besteht erhöhte Infek- tionsgefahr (Mykosen, Herpes zoster 10 bis 20 Prozent).

Interferenzen: Insulin, Hemmung der Bildung von Insulinantikörpern;

Verdrängung von Insulin aus der Bindung mit dem Antikörper. Die kli- nische Bedeutung dieser Beobach- tung ist noch unklar.

In jedem Fall ist eine sorgfältige Überwachung insulinbedürftiger Pa- tienten angezeigt.

Vorsichtsmaßnahmen: Strenge Überwachung der Patienten (Blut- und Urinstatus, Nierenfunktion, In- fektionsanamnese).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter kann die Therapie nur unter dem Schutz kontrazeptiver Maßnahmen durchgeführt werden.

Gefahren, Kontraindikationen: In- fektionen, hämatologische Erkran- kungen, Schwangerschaft.

Dosierung: 2 bis 3 mg/kg und Tag.

Die Dosierung kann über 12 Monate fortgesetzt werden, wenn keine ernsthaften Nebenwirkungen auf- treten.

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 18 ^{vom 3.} Mai 1979 1241

4.10. Azathioprin (Imurek®)

Die Strukturformel ist in Darstellung

0

Wirkungsmechanismus: Wird noch nicht vollständig verstanden. Als Pu- rinanalogon Interferenz mit der Bio- synthese der Nukleinstoffe.

Pharmakokinetik: Gute enterale Re- sorption; die wirksame Form, 6-Mer-

captopurin, entsteht in der Leber.

Inaktivierung hauptsächlich durch Xanthinoxidase. Ausscheidung über die Nieren vorwiegend als Thioharn- säure, zum geringeren Teil auch un- verändert. Halbwertzeit nach oraler Gabe von 100 mg: 4 bis 5 Stunden.

Nebenwirkungen (zusammenge- stellt nach [5]): Magen-Darm-Trakt, Verdauungsdrüsen: Gastroi ntesti- nale Störungen (30 Prozent), Steige- rung der Aktivität von Leberenzy- men im Plasma— Blut: Leukozytope- nie, Lymphozytopenie (90 Prozent passager, 10 bis 30 Prozent bedroh- lich), Thrombozytopenie (reversibel, 5 Prozent). Senkung des Hämoglo- bingehaltes des Blutes bei fast allen Behandelten! — Während der Be- handlung besteht gesteigerte Infek- tionsgefahr. Bei nierentransplantier- ten Patienten traten unter der Be- handlung retikuläre Zellsarkome des ZNS auf. Potentiell teratogen!

Interferenzen: Nicht zusammen mit Allopurinol verordnen; Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase und da- mit den Abbau von Azathioprin.

Bei bestehenden Leberschäden un- ter Umständen verminderte Bildung des aktiven Metaboliten 6-Mercap- topurin.

Vorsichtsmaßnahmen: Niereninsuf- fizienz; Dosisreduktion auf 1 /3 bis 1 /4 der Dosis bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol. Vorsicht bei Leber- schäden. Bei Frauen im gebärfähi- gen Alter darf die Therapie nur unter strengsten kontrazeptiven Maßnah- men durchgeführt werden. — Die Ak- tivität der Pseudocholinesterase im Plasma sinkt ab; diese Beobachtung kann bei der Anwendung einiger pe- ripherer Muskelrelaxantien (zum

Beispiel Suxamethonium) von Be- deutung sein. — Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol besteht die Gefahr ernsthafter hämatopoeti- scher Krisen.

Gefahren, Kontraindikationen: Sie ergeben sich aus den Nebenwir- kungen.

Dosierung: Beginnend mit 50 mg/

Tag. Alle 4 Wochen ansteigend um etwa 50 mg/Tag, jedoch auf nicht mehr als 150 mg/Tag, vorausge- setzt, die Therapie wird vertragen.

Über die Dauer der Therapie gibt es unterschiedliche Angaben. Die The- rapie soll gewöhnlich nicht über 30 bis 50 Wochen ausgedehnt werden;

es gibt jedoch Berichte über die An- wendung bis zu 40 Monaten. Ein Zeichen zum Abbruch der Therapie ergibt sich aus der Zahl der weißen Blutzellen; sie soll nicht unter 2000 bis 2500 Zellen/cmm fallen.

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Anschrift der Verfasser:

Professor Dr. med.

Wolfgang Forth

Dr. med. Hermann Overhoff Institut für Pharmakologie und Toxikologie

der Ruhr-Universität Bochum Postfach 10 21 48

Im Lottental 4630 Bochum 1

02 N CH,

s N )N

Darstellung 0:

Azathioprin (Imurek)

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 18 vom 3. Mai 1979 1243