Wissenschaftliche Abschlussarbeit im
Postgradualstudium Toxikologie und Umweltschutz der Universität Leipzig
am Lehrstuhl der Medizinischen Fakultät / Institut für Rechtsmedizin
Thema: Nephrotoxizität
für eine Verwendung im elektronischen Lernsystem
Themenstellung durch: PD Dr. Ralf Gerhard Betreuung durch: Dipl. Pharm. Katja Steffi Lerche
Jasmin Rosenbaum
Apothekerin und staatl. gepr. Lebensmittelchemikerin Novarastr. 4, 56075 Koblenz
jasmin.rosenbaum@gmx.de Abgabetermin: 05.01.2012
Inhaltsverzeichnis
1. Die Niere
...11.1. Einleitung und Lernziel ... 1
1.2. Grundzüge der Anatomie ... 2
1.2.1. Makroskopie... 2
1.2.2. Mikroskopie... 3
1.3. Grundzüge der Physiologie ... 5
1.3.1. Durchblutung und Sauerstoff-Verbrauch... 5
1.3.2. Glomeruläre Filtration und Harnbildung ... 5
1.3.3. Tubuläre Rückresorption und Sekretion... 6
1.3.4. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ... 8
1.4. Grundzüge der Pathophysiologie...10
2. Nephrotoxizität
...122.1. Einleitung und Lernziel ...12
2.2. Biotransformation und Nephrotoxizität ...13
2.3. Arzneimittel ...14
2.3.1. Antibiotika ...14
2.3.2. Antimykotika ...22
2.3.3. Virustatika ...24
2.3.4. Immunsuppressiva ...26
2.3.5. Zytostatika...28
2.3.6. Analgetika/Antirheumatika...33
2.3.7. Röntgenkontrastmittel...36
2.4. Schwermetalle ...37
2.4.1. Blei...38
2.4.2. Cadmium ...40
2.4.3. Quecksilber ...42
2.5. Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe...45
2.4.1. Halogenalkane ...45
2.5.2. Halogenalkene ...47
2.6. Aliphatische Alkohole ...49
2.7. Nephrotoxische Substanzen in Lebensmitteln am Beispiel des Ochratoxin A...50
3. Zusammenfassung
...51Literaturverzeichnis ...53
Anhang……….54
1. Die Niere
1.1. Einleitung und Lernziel
Die Niere ist ein wichtiges Organ, das zur Blutdruckregulation beiträgt und den Körper von unerwünschten Stoffen befreit. Damit ist sie einerseits enorm wichtig zur Aufrechterhaltung des Kreislaufes, steht aber andererseits in direktem Kontakt mit schädlichen Stoffen, was sie besonders anfällig erscheinen lässt und sie interessant für das Kapitel der Organtoxikologie macht.
Hauptaufgaben der Niere sind [2]:
• Regulierung der Ionenzusammensetzung im Blut vor allem von Natrium-, Kalium-, Calcium-, Chlorid- und Phosphationen
• Regulierung des pH-Wertes im Blut durch Abgabe unterschiedlicher Mengen Wasserstoffionen in den Urin und Aufnahme von Bicarbonationen
• Regulierung des Blutvolumens durch die kontrollierte Wasser-Rückresorption und damit auch
• Regulierung des arteriellen Blutdrucks
• Erhaltung der Osmolarität des Bluts mit Hilfe der Regulierung der Wasser- und Ionenausscheidung
• Produktion der Hormone Calcitriol und Erythropoietin
• Regulierung des Glucosespiegels im Blut
• Ausscheidung harnpflichtiger körpereigener Substanzen (z.B. Harnstoff und Kreatinin)
• Biotransformation und Ausscheidung von Fremdsubstanzen wie Medikamente oder Umweltgifte über den Urin
Das erste Kapitel gibt einen äußerst knappen Überblick über die Anatomie, Physiologie und Pathophysiologie der Niere. Dabei werden nur ein oberflächliches und für das Verständnis nierentoxischer Angriffspunkte notwendiges Basiswissen vermittelt. Dieses wird später bei der Bearbeitung des eigentlichen Themas in Kapitel 2 vorausgesetzt. Zur Vertiefung der Themen des folgenden Kapitels wird auf die entsprechenden Vorlesungen, sowie die hier verwendete Literatur verwiesen.
1.2. Grundzüge der Anatomie
Als Grundlage verwendete Literatur: [1], [4]
1.2.1. Makroskopie
Die Nieren des Menschen sind paarig angeordnet unterhalb des Zwerchfells beiderseits der Wirbelsäule. Ihre Form ist bohnenförmig. Die Länge einer Erwachsenen-Niere beträgt 10 - 12 cm, der Durchmesser 5 - 7 cm, ihr Gewicht beträgt 120 – 200 g
Die konkave (innenliegende) Seite hat eine Vertiefung (Hilus/ Nierenpforte), durch die Nierenarterie (Arteria renalis), Nierenvene (Vena renalis), Lymphgefäße und Nerven ein- bzw. austreten. Dort hinaus führt auch der Ureter (Harnleiter), der den gesammelten Harn aus dem Nierenbecken in die Harnblase leitet.
Die Niere wird grob in drei Schichten unterteilt, die von einer Kapsel umgeben sind: die äußere Rindenschicht (Cortex renis), die innere Markschicht (Medulla renis) und das Nierenbecken (Pelvis renalis).
Die Markschicht ist durch Säulen der Rindensubstanz in 8 bis 12 pyramidenförmige Lappen (Nierenpyramiden) unterteilt, deren Spitzen (Nierenpapillen) von schlauchförmigen Nierenkelchen überzogen sind. Diese leiten den Harn in den Sammelraum des Nierenbeckens.
Abb. 1 Frontalschnitt durch die Niere (schematisch)
1.2.2. Mikroskopie
Die Niere besitzt etwa 1,2 Millionen Nephrone. Das Nephron bildet die anatomische und funktionelle Einheit der Harnbildung. Sie werden unterteilt in das Nierenkörperchen, an welchem der Primärharn abfiltriert wird, und dem Tubulusapparat (Nierenkanälchen), wo durch Resorptions- und Sekretionsprozesse die Bildung des Endharns erreicht wird (Abb. 3).
Das Nierenkörperchen besteht aus einem Kapillarknäuel (Glomerulus), das von einer Epithelkapsel (Bowman-Kapsel) umgeben ist. Das äußere Blatt der Bowman-Kapsel begrenzt den Kapselraum nach außen und geht in den proximalen Tubulus über (Abb. 2).
Die Nierenkörperchen liegen im Rindengebiet der Niere, wobei zwischen zwei Formen unterschieden wird. Die kortikalen Glomeruli liegen in der Außenrinde, die juxtamedullären nahe der Grenze zur Markzone.
Das Blut wird über die Vas afferens durch das Glomerulus zur Vas efferens geführt. Über diesen Weg wird im Glomerulus der Primarharn aus dem Blutplasma abgepresst und in den Tubulusapparat weitergeleitet.
Der Tubulusapparat wird in mehrere Abschnitte unterteilt:
• proximaler Tubulus: Pars convoluta (gewunden) Pars recta (gestreckt)
• Überleitungsstück
• distaler Tubulus: Pars recta Pars convoluta
(rot = im Mark gelegen; blau = in der Rinde gelegen)
• Sammelrohr besteht aus Zuflüssen mehrerer Nephrone und leitet den Harn zur Papillenspitze, gilt aber entwicklungsgeschichtlich dem Tubulusapparat nachgeschaltet Die geraden Teile des proximalen und des distalen Tubulus und das Überleitungsstück bilden die so genannte Henle’sche Schleife.
Abb. 2 Nierenkörperchen mit Macula Abb. 3 Nephron in schematischer Darstellung
densa (beide Abb. übernommen aus [4])
Die Abschnitte unterscheiden sich im Aufbau ihrer Epithelschicht und dadurch auch funktionell.
Wichtig dazu:
Von einer nephrotoxischen Schädigung sind meist die Zellen des proximalen Tubulus betroffen. Das liegt zum einen an deren Aufbau. Auf der zum Lumen gerichteten Seite besitzen die Zellen einen aus Mikrovilli bestehenden Bürstensaum. Diese vergrößern die Oberfläche für die Resorptions- und Sekretionsvorgänge. Zum anderen sind die Zellen des proximalen Tubulus stoffwechselaktiv und damit sehr empfindlich gegen toxische Substanzen. Das macht sie im Gegensatz zu den glomerulären Zellen aber auch besonders regenerationsfähig.
An der Stelle, wo der gewundene Teil des distalen Tubulus die Vas afferens des eigenen Nierenkörperchens berührt findet man eine besonders kernreiche Epithelschicht, die Macula densa. Diese bilden mit den benachbarten Zellen der Vas afferens den juxtaglomerulären Apparat.
1.3. Grundzüge der Physiologie
Als Grundlage verwendete Literatur: [2], [4], [9]
1.3.1. Durchblutung und Sauerstoff-Verbrauch
Beide Nieren werden über den Tag mit etwa 1700l Blut versorgt. Das entspricht einer Menge von 1,2 l/min und macht damit fast 25% des Herzzeitvolumens aus. Nur durch diese hohe Durchblutung kann eine ausreichende Filtratmenge gewonnen werden, um eine effektive Klärfunktion zu gewährleisten.
Durch autoregulative Anpassung der Gefäße können der Druck und damit die Durchblutung der Nieren weitgehend konstant gehalten werden.
Der Sauerstoff-Verbrauch der Nieren ist im besonderen Maße abhängig von der Rückresorption an Na+ im Tubulussystem. Die Rückgewinnung erfolgt durch eine Na-K- Pumpe, einer ATPase, für deren Funktion Sauerstoff benötigt wird.
Damit kann man zusammenfassend sagen, dass bei einer hohen Durchblutung auch die glomeruläre Filtration (siehe unten) steigt, wodurch die Na+-Menge im Tubulus steigt und damit auch die Rückresorption, welches einen erhöhten Sauerstoff-Verbrauch zur Folge hat.
1.3.2. Glomeruläre Filtration und Harnbildung
Aus dem Blutplasma, das unter Druck durch das Glomerulus geleitet wird, werden pro Tag ca. 180 l eines nahezu eiweißfreien Ultrafiltrats, der Primärharn, abgepresst. Dabei durchläuft die Flüssigkeit mehrere Schichten: das Kapillarendothel, eine Basalmembran und das Epithel der Bowman-Kapsel, das an den Kapillarschlingen anliegend zu Podozyten umgeformt ist. Diese Schichten und besonders die Podozyten wirken wie ein Filter, durch den nur Moleküle bis zu einer Masse von etwa 5500 Da ungehindert passieren können. Das bedeutet, dass bei kleinen Molekülen, wie Wasser, Glucose, Harnstoff und Kreatinin die Konzentration im Primarharn dem des Plasmas entspricht. Große Moleküle wie Blutzellen und Proteine werden zurückgehalten. Dabei wird das pro Zeiteinheit gebildete Filtratvolumen als glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bezeichnet und liegt im Durchschnitt bei 125 ml/min beim Mann bzw. 110 ml/min bei der Frau.
Zur Endharnbildung erfolgt eine Konzentrierung im Tubulussystem und Sammelrohr, wobei sowohl Resorptions- und Sekretionsvorgänge als auch hormonelle Kontrollfaktoren eine Rolle spielen. Letztendlich wird vom gesunden Menschen noch durchschnittlich 1,5 l Urin am Tag ausgeschieden.
Zur Kontrolle der Funktionsfähigkeit der Niere, wird oftmals die renale Clearance herangezogen. Diese ist ein Maß für die pro Zeiteinheit durch die Nieren eliminierte Menge eines Stoffes. Dabei wird ermittelt, in welchem Maße bestimmte Stoffe (als Kontrolle dienen meist Inulin und Kreatinin) filtriert, resorbiert oder ausgeschieden werden.
Abb. 4 Die Struktur des Nephrons in Hinblick auf seine drei Hauptaufgaben:
Glomerulusfiltration, Rückresorption und Ausscheidung durch die Tubuli
(Abb. übernommen aus [2])
1.3.3. Tubuläre Rückresorption und Sekretion
Nach der glomerulären Filtration gelangt der Primärharn in das Tubulussystem. Bis der Urin das Sammelrohr verlässt werden 99% des Wassers, sowie der größte Teil der gelösten Bestandteile rückresorbiert und wieder der Blutbahn zugeführt. Zu den rückresorbierten Stoffen gehören: Glucose, Aminosäuren, Harnsäure, Ionen (Na+, K+, Ca2+, Cl-, HCO3-, HPO4-), sowie kleine Proteine und Peptide. Die Rückgewinnung kann aktiv oder passiv erfolgen. Es stehen folgende Möglichkeiten zur Verfügung:
• zwischen zwei benachbarten Zellen (= Diffusion)
• durch eine Tubuluszelle hindurch mit einer Pumpe (ATPase)
• durch eine Tubuluszelle hindurch mit einem elektrochemischen Gradienten (Symporter/Antiporter)
• Proteine gelangen zwischen den Bürstensaumfortsätzen durch Pinocytose in das proximale Tubuluslumen und werden über Vesikel in die Lysosomen gebracht, wo sie zu Aminosäuren abgebaut werden
• Wasser wird durch Osmose oder bedarfsabhängig hormonell gesteuert resorbiert.
Dieser Vorgang hat jedoch Grenzen, was hier beispielhaft an der Glucose erläutert wird:
Glucose wird im proximalen Tubulus durch einen aktiven Transportmechanismus aus dem Lumen ins Epithel aufgenommen. Normalerweise liegt die Glucose-Konzentration im Plasma und damit auch im Primärharn bei 0,6 bis 1,0 g/l. In diesem Fall wird die gesamte abfiltrierte Glucose rückresorbiert. Steigt dieser Wert durch eine kohlenhydratreiche Mahlzeit auf über 1,6 g/l wird der so genannte Schwellenwert erreicht, bei dem alle Träger des aktiven
Transporters besetzt sind (= maximale Transportkapazität). Bei einer weiteren Konzentrationssteigerung wird dann Glucose mit dem Harn ausgeschieden.
Die Rückführung in die Blutbahn gelingt dadurch, dass ein Kapillarsystem des Vas efferens die Tubuli netzartig umschließt (schematisch Abb. 4).
Die tubuläre Sekretion ist ein aktiver Prozess, der die Eliminierung von Stoffen ermöglicht, die nicht mehr benötigt werden bzw. dem Körper schaden könnten. Dabei handelt es sich um Abfallprodukte (z.B. Kreatinin), Fremdsubstanzen (z.B. Penicillin) und überschüssige Ionen (H+, K+, NH4+), die den Körper über den Urin verlassen (Abb. 5).
Abb. 5 Zusammenfassung der Filtrations-, Resorptions- und Sekretionsvor-
gänge im Nephron und dem Sammelrohr (Abb. übernommen aus [2])
1.3.4. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
Renin ist eine Endopeptidase, die hauptsächlich in den Zellen des juxtalomerulären Apparats der Nieren gebildet wird. Ausgelöst wird eine vermehrte Ausschüttung unter anderem durch:
1. Minderdurchblutung der Nieren, z.B. durch Blutdruckabfall,
2. Veränderung der Zusammensetzung der Flüssigkeit im distalen Tubulus (besonders Verminderung der NaCl-Konzentration).
Das ins Blut freigesetzte Renin spaltet Angiotensinogen, woraus sich Angiotensin I (ein Dekapeptid) bildet. Durch ein weiteres Enzym wird Angiotensin I in das Angiotensin II überführt, welches stark gefäßverengend wirkt. Durch eine Verengung der nierendurchblutenden Gefäße kommt es zu einer Verminderung der renalen Durchblutung und zu einer Abnahme der GFR.
Weiterhin kann Angiotensin II auch direkt Aldosteron (ein Mineralkortikoid) freisetzen. Dieses wirkt direkt auf den Wasserhaushalt, indem es die Natrium- und damit auch die Wasserrückresorption erhöht. Das alles dient der Blutdruckerhöhung und soll den Kreislauf stabilisieren. Nach Blutdruckerhöhung wird die weitere Reninfreisetzung gehemmt.
Bei einer unphysiologischen Reninausschüttung, z.B. nach einer Minderdurchblutung der Niere als Nebenwirkung eines Medikaments, kann die darauf folgende Vasokonstriktion unter Umständen nicht mehr ausgeglichen werden und führt zu einer Schädigung der Niere.
Hinweis: Diese Darstellung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist sehr vereinfacht und gezielt für die Bearbeitung des folgenden Themas zusammengefasst.
Abb. 6 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
(Abb. übernommen aus [9])
Merke: Modifiziert nach [2]
1. Die Nieren filtern das Blut und leiten den Großteil des Wassers und der gelösten Substanzen zurück in den Blutstrom. Das restliche Wasser und die darin gelösten Bestandteilen bilden den Urin.
2. Die Nieren regulieren die Ionenzusammensetzung des Bluts, seine Osmolarität, Blutmenge und –druck, sowie den pH-Wert.
3. Das Nephron stellt eine Funktionseinheit in der Niere dar. Es besteht aus Glomerulus, Bowman-Kapsel und Tubulusapparat.
4. Der Tubulusapparat gliedert sich in proximalen Tubulus, Henle’sche Schleife und distalen Tubulus und mündet in das Sammerohr.
5. Das Epithel des proximalen Tubulus besitzt zum Lumen hin einen Bürstensaum, der der Oberflächenvergrößerung dient. Außerdem sind die Zellen des proximalen Tubulus stoffwechselaktiv. Beides macht die Zellen besonders anfällig gegenüber nephrotoxischen Substanzen, doch sind sie auch regenerationsfähig.
6. Das Nephron hat drei Aufgaben: glomeruläre Filtration, tubuläre Sekretion und tubuläre Rückresorption.
7. Die Filtrationsmembran besteht aus glomerulärem Endothel, der Basallamina und Filtrationsschlitzen zwischen den Fortsätzen der Podocyten.
8. Der Hauptteil der im Plasma gelösten Substanzen passiert den Filter ungehindert. Nur Blutzellen und die meisten Proteine gelangen normalerweise nicht hindurch.
9. Unter der glomerulären Filtrationsrate (GFR) versteht man die Menge des binnen einer Minute von beiden Nieren gebildeten Filtrats. Sie beträgt normalerweise 110-125 mL/min.
10. Die tubuläre Rückresorption ist ein selektiver Prozess, durch den Substanzen aus der Tubulusflüssigkeit zurückgewonnen und dem Blutfluss wieder zugeführt werden (Wasser, Glucose, Aminosäuren, Harnstoff und bestimmte Ionen).
11. Vom Körper nicht mehr benötigte Substanzen werden durch tubuläre Sekretion aus dem Blut entfernt und durch den Urin ausgeschieden (bestimmte Ionen, Harnstoff und Kreatinin).
12. Die Rückresorption findet auf zweierlei Art statt – parazellulär (zwischen den Zellen) und transzellulär (durch die Zellen hindurch).
13. Eine Reninausschüttung sorgt durch Auslösung eines regulatorischen Systems für eine Vasokonstriktion und damit verbunden eine verminderte Durchblutung der Nieren.
1.4. Grundzüge der Pathophysiologie
Als Grundlage verwendete Literatur: [2], [3], [9], [11], [13}
Man unterscheidet zwischen akuten und chronischen Schädigungen. Das akute Nierenversagen ist oftmals gut mit dem auslösenden Agens in Verbindung zu bringen. Bei chronischem oder terminalem Verlauf ist der Zusammenhang meist schwer zu beweisen, dort wird eine hohe Dunkelziffer angenommen. Bei der toxischen Nephropathie findet man kein einheitliches Bild, es können anatomische und histologische Strukturen in allen Bereichen der Niere und Harnwege betroffen sein.
Dabei sind folgende Krankheitsbilder möglich:
Akutes Nierenversagen
Die hohe Durchblutung der Nieren sorgt für eine schnelle Anreicherung einer toxischen Substanz. So gelangt der Stoff nach Filtration an die Epithelzellen des Nephrons und wirkt dort schädigend. Häufig ist dabei der Bereich des proximalen Tubulus betroffen. Das liegt daran, dass besonders hier die Rückresorptionsvorgänge zu finden sind. Weiterhin kommt es im Zusammenhang mit der Harnkonzentrierung zu einem erhöhten Schadstoffspiegel im Tubuluslumen.
Laut EDTA (European Dialysis and Transplantation Association) werden 20% aller Fälle von akutem Nierenversagen durch nephrotoxische Substanzen verursacht. Beim akuten Nierenversagen arbeiten die Nieren plötzlich nicht mehr. Dabei handelt es sich häufig um eine reversible Insuffizienz der glomerulären und tubulären Ausscheidungsfunktion, möglicherweise die Folge toxischer, hypoxischer (Kreislaufschock) oder immunologisch bedingter Schädigung. Die frühen Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Unruhe, bei schwerem Verlauf auch Dehydratation, Hypotonie und Oligurie (= Harnausscheidung von weniger als 0,7 l/Tag) bis hin zur Anurie (= keine Harnausscheidung). Oftmals werden Eiweiß (= Proteinurie*), Epithelien, Leukozyten oder auch Erythrozyten im Urin nachgewiesen.
Die Insuffizienz löst wiederum andere Komplikationen aus, wie Ödembildung (durch die erhöhte Wasser- und Salzretention) und Acidose (durch die fehlende Säureausscheidung).
Die mangelnde Harnstoff- und Kaliumausscheidung können einen Herzstillstand verursachen.
Es gibt verschiedene Möglichkeiten, welcher Art die toxische Substanz sein kann, die ein akutes Nierenversagen auslöst. Neben exogen zugeführten Stoffen (Arzneimittel, Gift, chemische Stoffe) können auch endogen freigesetzte (Hämoglobin, Myoglobin) die Ursache sein.
*Von einer glomerulären Proteinurie spricht man, wenn es aufgrund einer erhöhten glomerulären Permeabilität zu einer Ausscheidung von Proteinen >5500 Da kommt, von einer tubulären Proteinurie, wenn es aufgrund von Störungen bei der tubulären Rückresorption zu Ausscheidungen von Proteinen <5500 Da kommt.
Chronische Niereninsuffizienz
Unter chronischer Niereninsuffizienz versteht man den allmählichen und meist irreversiblen Abbau der glomerulären Filtrationsrate. Zu dieser langsam eintretenden Einschränkung der Nierenfunktion kommt es durch den Ausfall funktionstüchtiger Nephrone.
Zunächst wird die Arbeit der ausgefallenen Nephrone durch die verbleibenden mit übernommen, welche sich dazu vergrößern. Bis dahin treten keinerlei Symptome auf. Erst später erkennt man einen Abfall der GFR und einen Anstieg stickstoffhaltiger Abfallprodukte und Kreatinin im Blut. Außerdem kommt es durch die verminderte Fähigkeit den Harn zu verdünnen oder zu konzentrieren zur Ausscheidung eines nahezu isoosmolaren Urins. Im Endstadium wird der Patient dialysepflichtig.
Der Hauptauslöser sind glomeruläre Erkrankungen wie Entzündungen im Bereich des Glomerulus oder durch Diabetes bedingte Veränderungen am Glomerulus, ist aber auch möglich als Folge eines Analgetikamissbrauchs oder einer Therapie mit Ciclosporin A.
Nephrotisches Syndrom
Das nephrotische Syndrom ist charakterisiert durch eine Schädigung der glomerulären Filtrationsbarriere, wodurch Proteine in den Primärharn gelangen. Ausgelöst wird dies häufig durch glomeruläre Erkrankungen, aber auch durch Infektionen oder Intoxikationen mit Gold, Quecksilberverbindungen und Trichlorethylen.
Daher findet man in diesem Zusammenhang eine ausgeprägte Proteinurie, die wiederum zu einer Vielzahl von anderen Symptomen führt wie zum Beispiel Ödemen oder erhöhte Thromboseneigung.
Interstitielle Nephritis
Als interstitielle Nephritis bezeichnet man eine entzündliche Erkrankung des Nierengewebes zwischen den Zellen. Hier kann es zu Infiltrationen von T-Lymphozyten und Makrophagen ins Gewebe kommen.
Hier stehen tubuläre Störungen im Vordergrund, die sich durch Proteinurie, leichte Hämaturie oder Abnahme des renalen Konzentrationsvermögens auszeichnen.
Nierenkrebs
Eine Vielzahl der Substanzen, die zu Nekrosen in verschieden Bereichen der Niere führen, wirken auch als Nephrokanzerogene. Es gibt verschiedene Möglichkeiten der Entstehung einer Krebserkrankung:
1. die Substanz schädigt die DNA und ist damit auch direkt genotoxisch,
2. durch die Bildung von Nekrosen werden verstärkt Zellen repariert/ neu gebildet, bei denen Genfehler entstehen können,
3. in das angegriffene Gewebe gelangen Immunzellen (polymorphkernige neutrophile Lymphozyten u.ä.), die durch Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies die DNA schädigen können.
2. Nephrotoxizität
2.1. Einleitung und Lernziel
Als Grundlage verwendete Literatur: [3], [7], [11]
Mechanismen der Nierenschädigung
Die Niere ist eines der Organe, die am häufigsten eine Schädigung durch toxische Substanzen erfahren. Das liegt an verschiedenen Faktoren:
• die hohe Blutdurchflussmenge setzt die Niere großen Mengen zirkulierender Toxine aus,
• die tubulären Transportprozesse führen zu einer Anreicherung der schädigenden Stoffe in den Nierentubuli,
• durch die Harnkonzentrierung wird der Toxingehalt in der Niere höher als in anderen Organen,
• die Niere kann durch eigene Enzymaktivität Substanzen metabolisieren, was zu einer Giftung führen kann.
Prüfung auf Nephrotoxizität
Die Niere besitzt eine ernorme funktionelle Reservekapazität, daher kann die Funktion auch noch nach starker Schädigung einzelner Bereiche erhalten sein. Weiterhin sind viele Schädigungen reversibel, so dass die Einschätzung, ob eine Substanz als nephrotoxisch einzustufen ist, höchst schwierig ist.
Die Niere ist, wie oben erwähnt, ein bedeutendes Zielorgan toxischer Substanzen. Daher müssen Arzneimittel und Chemikalien (Stichwort: REACH) in toxikologischen Testverfahren hinsichtlich möglicher nierenschädigender Wirkungen überprüft werden. Dies geschieht weitgehend im Tierexperiment, wobei die akute Nierentoxizität in Kurzzeitstudien (bis zu 28 Tage) erkannt wird, die chronische Nierenschädigungen oder Nierenkrebs entstehen jedoch
meist mit progressivem Verlauf und werden daher erst in späteren Testphasen während der subchronischen (90 Tage) oder sogar chronischen Studien (6 Monate bis 2 Jahre) festgestellt. Ansatzpunkte der Prüfung sind die Ermittlung des Körper- und Organgewichtes, histopathologische und elektronenmikroskopische Untersuchungen, sowie klinische Chemie und Urinanalyse.
Lernziel
Aufgrund der Fülle der Substanzen, die verdachtsweise oder erwiesenermaßen die Niere schädigen, ist es hier lediglich möglich eine Auswahl zu präsentieren. Dabei werden besonders die „Klassiker“ behandelt, die üblicherweise mit einer nephrotoxischen Wirkung/Nebenwirkung in Zusammenhang gebracht werden. Im Anhang findet sich eine Tabelle mit zahlreichen physiologischen Veränderungen bei Ausbildung nephrotoxischer Nebenwirkungen einiger Arzneimittel. Diese sind im jeweiligen Kapitel nicht oder nur kurz erwähnt.
Ziel dieses Kapitels ist es, für diese Auswahl neben einer Vorstellung der Substanz die Mechanismen der Nierenschädigung, soweit bekannt bzw. gemäß Forschungsstand, darzustellen.
2.2. Biotransformation und Nephrotoxizität
Als Grundlage verwendete Literatur: [3]
Wie in der Einleitung erwähnt können bestimmte Fremdstoffe neben der Möglichkeit die Nierenzelle direkt zu schädigen (Beispiel Aminoglykoside), auch erst durch den Organismus selbst nephrotoxische Eigenschaften erhalten.
Dabei spielt die Biotransformation eine große Rolle. Ziel der Biotransformation ist der Erhalt polarer, und damit besser wasserlöslicher Metaboliten, die dann vermehrt über die Niere ausgeschieden werden können. Hierbei gibt es verschiedene Mechanismen zur Bildung toxischer Substanzen:
• Fremdstoffe bilden in Nierenzellen reaktive Sauerstoffspezies, die dann mit zellulären Makromolekülen reagieren (Beispiel Cephaloridin, Doxorubicin)
• Fremdstoffe werden in renalen Zellen zu aktiven Metaboliten metabolisiert, die wiederum mit zelleigenen Bestandteilen reagieren (Beispiel Chloroform)
• Fremdstoffe werden in der Leber zu stabilen Metaboliten verstoffwechselt, welche dann über die Blutbahn in die Nieren gelangen und dort die Nierenzellen direkt schädigen (Beispiel Trichlorethylen).
Da die für die Biotransformation notwendige Enzymausstattung von verschiedenen Faktoren wie Geschlecht, Alter oder Erkrankungen abhängen kann, ist auch verständlich, dass durch
die oben genannten Mechanismen derselbe Fremdstoff bei verschiedenen Menschen unterschiedliche Toxizität besitzt.
2.3. Arzneimittel
Als Grundlage verwendete Literatur: [3], [4], [5], [6],[7], [10]
In diesem Kapitel zusammengefasst sind Arzneimittel mit nephrotoxischen Nebenwirkungen.
Dabei gibt es zu jedem Arzneimittel im Vorfeld eine kurze Beschreibung von Wirkmechanismus, Indikationsgebiet und Kinetik. Dabei ist der Wirkmechanismus oft sehr oberflächlich gehalten und soll lediglich die Einordnung des Medikaments ermöglichen.
2.3.1. Antibiotika
Antibiotika werden eingesetzt zur Therapie bakterieller Infektionskrankheiten, indem sie die auslösenden Mikroorganismen schädigen oder abtöten. Wichtig ist dabei die selektive Toxizität für die Bakterien durch Angriff auf die ihnen eigenen Strukturen, die im Idealfall beim Menschen nicht oder in deutlich anderer Form zu finden sind (z.B. Zellwand).
Aminoglykoside
Aminoglykoside sind basische, stark polare Verbindungen. Zu ihnen gehören:
• Streptomycin
• Antibiotika der Neomycingruppe (Neomycin, Paromomycin)
• Antibiotika der Kanamycingruppe (Kanamycin, Amikacin, Tobramycin)
• Antibiotika der Gentamicingruppe (Gentamicin, Netilmicin)
Abb. 7 Gentamicin Injektionslösung
Wirkmechanismus:
Sie reichern sich in der Bakterienzelle an und binden dort irreversibel an die 30S- Untereinheit des Ribosoms. So kommt es zu Störungen bei der Proteinbiosynthese. Durch Ablesefehler werden falsche Enzyme und Strukturproteine erzeugt, die bei der Bakterienzelle irreversible Membranschäden auslösen.
Aminoglykoside wirken bakterizid und aufgrund ihrer starken Polarität nur extrazellulär, sie haben ein breites Wirkungsspektrum.
Indikation:
Das Streptomycin, das erste Aminoglykosid, gilt heute nur noch als Reserveantibiotikum bei einer multiresistenten Tuberkulose. Aminoglykoside werden heute aufgrund ihrer Nebenwirkungen nicht mehr in der Monotherapie eingesetzt. Verwendung finden sie noch in Kombination mit anderen Antibiotika zur Behandlung schwerer, lebensbedrohlicher Infektionen (Sepsis, Endokarditis) und bei Pseudomonasinfektionen.
Breite Verwendung findet Gentamicin als Augensalbe oder –tropfen zur Lokaltherapie.
Kinetik:
Aminoglykoside werden schnell nach intramuskulärer Gabe resorbiert, ihre Halbwertzeit beträgt ca. 2 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt ohne Metabolisierung und überwiegend renal durch glomeruläre Filtration, was bei Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung nach regelmäßiger Spiegelbestimmung notwendig macht.
Man findet eine Anreicherung in der Nierenrinde, die durch eine sehr langsame Rückdiffusion aus den Tubuluszellen ins Plasma mit einer Halbwertzeit von über 100 Stunden begründet ist. Daher sind Aminoglykoside auch noch nach Wochen im Urin nachweisbar.
Nebenwirkung Nephrotoxizität:
Es wird angenommen, dass die Aminoglykoside an die sauren Phospholipide der Epithelzellen des proximalen Tubulus binden. Durch Pinocytose gelangen sie ins Zellinnere und werden dort von den Lysosomen aufgenommen, wo sie akkumulieren. Es kommt zu einer Änderung der Aktivität lysosomaler Enzyme, sowie zur Hemmung des Abbaus von Phospholipiden und Proteinen. Das hat zur Folge, dass sich einerseits Phospholipide in den Lysosomen anreichern und dort zu Schädigungen führen, andererseits fehlen wichtige Substrate, die zum Zellmembranaufbau und zur Aufrechterhaltung verschiedener metabolischer Prozesse und Zellorganellenfunktion benötigt werden. Das führt schließlich zu Tubulusnekrosen, Verengung des Tubuluslumens und schließlich zur Nierenfunktionsstörungen. Da das Tubulusepithel regenerationsfähig ist, ist dieser Vorgang meist reversibel.
Die Nephrotoxizität ist von verschiedenen Faktoren abhängig:
• die Höhe der Einzeldosis,
• die Behandlungsdauer,
• die individuelle Empfindlichkeit,
• das Alter,
• Vor- und Begleiterkrankungen,
• der Hydierungszustand,
• vorausgegangene Therapie (mit Aminoglykosiden),
• Wahl des Aminoglykosids,
• Begleitmedikation.
Dabei spielen die ersten beiden Punkte eine entscheidende Rolle, da die Aufnahme in die proximalen Tubuli einer Sättigung unterliegt. Es hat sich gezeigt, dass bei einer hochdosierten Einmalgabe das nierentoxische Risiko deutlich erniedrigt ist bei gleichbleibender antibiotischer Wirkung. Da man einen langen post-antibiotischen Effekt nachweisen kann, das heißt, dass auch lange nach der Gabe eines Aminoglykosids das Keimwachstum gehemmt wird, ist eine häufigere Gabe auch nicht sinnvoll.
Andererseits kumuliert das Aminoglykosid in den Tubuluszellen, so dass eine erneute Therapie innerhalb der folgenden 6 Wochen das Risiko für eine Nierenschädigung wieder erhöht. Die Wirkung ist also unabhängig von der Nebenwirkung.
Für die Nephrotoxizität entscheidend ist die Konzentration in der Nierenrinde. Wird ein Wert von 200 µg/g Niere nicht überschritten, so sind langfristige nierentoxische Nebenwirkungen nicht zu erwarten (= Schwellenwert). Dieser Wert wird nach einer 4tägigen Gentamicin- Behandlung erreicht. Eine so genannte Plateaukonzentration von 400 µg/g Niere wird nach etwa 7 Tagen gefunden. Diese Konzentration bleibt bei der kontinuierlichen Behandlung von bis zu 4 Wochen bei Ratten relativ konstant. Bei einer Verteilung der Tagesdosis auf 3 Gaben werden diese Werte deutlich früher (schon nach 2 Tagen) erreicht. Auch ist die Anreicherung in der Niere bei einer täglichen Einmaldosierung mit hohem Spitzenspiegel deutlich niedriger als bei einer Dauerinfusion, bei der sich Spitzenspiegel und Talspiegel nur wenig unterscheiden.
Eine akute Behandlung mit Gentamicin führt zu hohen Serumkonzentrationen mit nephrotoxischen Nebenwirkungen. So lassen sich bei der Ratte nach einmaliger Gabe von Gentamicin (80 mg/kg KG) schon nach 80 Minuten Schädigungen im Bereich des proximalen Tubulus nachweisen. Dazu gehören unter anderem Verlust von Bürstensaum und Veränderung der Lysosomen (wie oben beschrieben). Diese Nebenwirkungen sind bei Einmalgabe meist völlig reversibel.
Nach 24stündiger Behandlungszeit kann ein beginnender Nierenschaden durch Ausscheidung von Phospholipiden und N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase festgestellt werden, sowie von niedermolekularen Proteinen (β2-Mikroglobulin und Lysozym) nach 3-5 Tagen.
Nach 7 Tagen wird der Urin hypoosmolar, was auf eine Einschränkung der Konzentrierungsfähigkeit der Niere hindeutet. Weiterhin nehmen zu diesem Zeitpunkt Nekrosen der Tubuluszellen und weitere Veränderungen verschiedener Zellstrukturen der Niere, die zu Einschränkungen der glomerulären Filtrationsleistung führen, deutlich zu. Nach 10 Tagen steigt das Serumkreatinin. Dieses steigt auch bei fortgesetzter Therapie über 28
Tage weiter an, während in den proximalen Tubuluszellen die Nekrosen und die Gentamicinkonzentration wieder deutlich zurückgehen.
Als zweiten Mechanismus verursacht Gentamicin die Freisetzung von Eisen aus den Mitochondrien der Nierenrinde. Damit bildet sich ein Komplex aus Gentamicin und Eisen, der wiederum die Bildung von reaktiven Sauerstoffmetaboliten induzieren kann. Verursacht durch die Sauerstoffradikale peroxidieren die Zellmembranlipide, was als Beitrag zur Nephrotoxizität diskutiert wird. Zur Vermeidung dieses Effektes ist die gleichzeitige Gabe von Antioxidantien, Sauerstoffradikalfängern und Chelatbildnern indiziert. Außerdem kann nach klinischen Beobachtungen eine calciumreiche Diät nephroprotektiv wirken.
Merke:
Es werden zwei Mechanismen der Nephrotoxizität diskutiert:
1. akkumulieren die Aminoglykoside in den Lysosomen und hemmen dort die Abbauprozesse von Phospholipiden und Proteinen, die sich dann in den Lysosomen ansammeln und diese schädigen (Phospholipidose) und außerdem für weitere Aufbauprozesse der Zelle fehlen.
2. bildet Gentamicin mit Eisen Komplexe, die Sauerstoffradikale freisetzen, die wiederum die Zellmembran schädigen.
Insgesamt sind die Nekrose- und Regenerationsvorgänge von der Dosierung und Behandlungsdauer abhängig, was ein Monitoring des Serumspiegels und Einhaltung eines bestimmten Fensters während der Therapie empfehlenswert macht (die Schwellenkonzentration von 200µg/g Niere sollte nicht überschritten werden). Auch die 1x tägliche Gabe verringert die toxischen Eigenschaften bei gleich bleibendem antibiotischen Effekt.
Glykopeptide
Zu den Glykopeptid-Antibiotika gehören Vancomycin, ein komplexes tricyclisches Molekül, das aus einer Streptomyces-Art isoliert wird, und Teicoplanin, welches aus einer Actinomyces-Art gewonnen wird und ebenfalls sehr komplex ist.
Abb. 8 Vancomycin Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Wirkmechanismus:
Glykopeptide hemmen die Zellwandsynthese der Bakterien, indem sie die Quervernetzung der für die Mureinsynthese notwendigen Bausteine durch Komplexbildung verhindern. Die Wirkung ist daher bakterizid gegen aerobe und anaerobe grampositive Keime.
Indikation:
Glykopeptide gelten aufgrund ihrer ungünstigen Nebenwirkungen als Reserveantibiotika, die besondere Bedeutung besitzen bei schweren Infektionen mit multiresistenten Keimen, wie Oxacillin- und Cephalosporin-resistente Staphylokokkus aureus, Ampicillin-resistente Enterokokken und Clostridium difficile (Stichwort: pseudomembranöse Enterocolitis), oder bei Patienten mit „Penicillinallergie“.
Kinetik:
Da sie schlecht resorbiert werden, ist die orale Gabe nur zur lokalen Therapie im Magen- Darm-Trakt geeignet. Für eine Wirkung außerhalb dieses Bereiches müssen Glykopeptide parenteral gegeben werden.
Die Elimination erfolgt überwiegend renal und ohne vorherige Metabolisierung. Die Halbwertzeit von Vancomycin beträgt 4-6 Stunden, die von Teicoplanin aufgrund der höheren Proteinbindung (90% zu 10-50%) 30-45 Stunden. Da bei Niereninsuffizienz die Elimination verlangsamt abläuft, ist in diesem Fall eine Dosisreduktion vorzunehmen.
Nebenwirkung Nephrotoxizität:
In der Monotherapie werden mit Vancomycin nephrotoxische Nebenwirkungen bei weniger als 11% der behandelten Patienten festgestellt, bei Teicoplanin sogar nur bei weniger als 5%. Nierenversagen wurde nur bei Verabreichung hoher Dosen festgestellt, die Nierenschäden sind meist reversibel.
Bei Kombination mit Aminoglykosiden ist diese Nebenwirkung jedoch in etwa 35% der Fälle festzustellen. Dabei erhöht Vancomycin die Anzahl negativ geladener Bindungsstellen an der Oberfläche der Zellmembran der Nierentubuli, was zur Folge hat, dass Aminoglykoside vermehrt an der Bürstensaummembran binden. Wie im vorigen Abschnitt beschrieben, ist dies die Voraussetzung für die Nephrotoxizität der Aminoglykoside. Die Entstehung eines Nierenschadens wird dabei durch verschiedene Risikofaktoren (Alter, männliches Geschlecht, Leberkrankheiten, Begleitmedikation, Vorerkrankungen) beeinflusst. Die Schädigungen reichen von akuter interstitieller Nephritis und Hypersensitivitäts-Vaskulutis bis zur akuten Tubulusnekrose. Da sich auch eine lange Therapiedauer, sowie hohe Blutspiegel negativ auswirken, ist bei Risikopatienten während einer Behandlung mit
Vancomycin eine Messung der Talspiegel, Dosisanpassung sowie ausreichende Hydrierung empfohlen.
Insgesamt ist die Nephrotoxizität bei Teicoplanin deulich niedriger, ist aber auch deutlich teurer.
Merke:
Bei den Glykopeptiden ist das nephrotoxische Potential vorhanden, aber nicht ausgeprägt. Doch ist besonders das Vancomycin bei gleichzeitiger Therapie mit anderen nierentoxischen Arzneimitteln häufiger Auslöser für die Entstehung einer Nephritis, da es zum Beispiel die Aufnahme von Aminoglykosiden in die Zellen des proximalen Tubulus unterstützt.
Cephalosporine
Die Cephalosporine gehören wie Penicillin zu den β-Lactamantibiotika.
Es sind halbsynthetische Derivate, deren Ausgangsprodukte von Pilzen produziert werden.
Abb. 9 Cephazolin Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Wirkmechanismus:
Wie die Glykopeptide hemmen die Cephalosporine die Zellwandbiosynthese, in diesem Fall wird allerdings das quervernetzende Enzym (D-Alanin-Transpeptidase) blockiert und nicht die Bausteine für die Quervernetzung. Auch sie wirken bakterizid.
Indikation:
Die Cephalosporine wirken sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Keime.
Die Wirksamkeiten der einzelnen Cephalosporine sind allerdings sehr unterschiedlich.
Besondere Anwendung finden sie bei bakteriellen Infektionen der Atemwege (einschließlich Mandel- und Mittelohrentzündung), der Harnwege, sowie bei Haut- und Weichteilinfektionen.
Kinetik:
Bis auf wenige Ausnahmen werden die Cephalosporine oral schlecht resorbiert, weshalb sie meistens intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Sie werden teilweise
metabolisiert, teilweise unverändert renal eliminiert. Dies geschieht sowohl durch tubuläre Sekretion als auch durch glomeruläre Filtration. Die Halbwertzeit liegt bei den meisten Verbindungen zwischen 0,5 und 2,5 Stunden.
Hier einige Beispiele (modifiziert nach [5]):
- für parenteral verabreichte Cephalosporine
Halbwertzeit [h]
Renale Elimination [%]
Cefazolin 1,5 90
Cefuroxim 1,2 90
Cefotaxim 1 60
Ceftriaxon 8 60
Ceftazidim 2 > 80
- für oral verabreichte Cephalosporine Bioverfügbarkeit
[%]
Halbwertzeit [h]
Renale Elimination [%]
Cefalexin > 90 1,0 95
Cefaclor 70 0,9 75
Loracarbef 90 1,2 85
Cefuroxim-Axetil 50 1,2 40
Cefixim 50 3,8 20
Ceftibuten 90 2,3 70
Nebenwirkung Nephrotoxizität:
Die Nephrotoxizität war noch eine häufige Nebenwirkung des Cephaloridins, welches deswegen aber heute nicht mehr eingesetzt wird.
Cephaloridin verursacht durch eine tubuläre Nekrose eine akute oligurische Niereninsuffizienz mit Zylindurie und Proteinurie. Die Ausprägung der Nekrose ist abhängig von der Konzentration des Cephalosporins in den Tubuluszellen. Diese wird bestimmt durch die chemische Struktur, den pharmakokinetischen und metabolischen Eigenschaften, der Dosis und Applikationsdauer, sowie durch das Geschlecht des Patienten.
Weitere Risikofaktoren zur Ausbildung einer β-Lactam-assoziierten Nephrotoxizität sind eine eingeschränkte Nierenfunktion und die gleichzeitige Gabe von Aminoglykosiden.
Es werden zwei Mechanismen diskutiert:
Erstens entsteht ein irreversibler Schaden durch Inaktivierung des Anionentransporters der Mitochondrienmembran. Allerdings stimmen das Potential der einzelnen Cephalosporine dazu in vitro nicht mit dem Auftreten von Nierenschäden überein.
Der zweite Mechanismus geht davon aus, dass Cephaloridin selbst reduziert wird und dabei ein Elektron auf Sauerstoff überträgt. Dieser reaktive Sauerstoff kann unter anderem Membranlipide peroxidieren. Dabei sind sämtliche biologische Membranen und subzelluläre Organellen (wie Lysosomen, Mitochondrien oder das endoplasmatische Retikulum) betroffen. In den Nierenzellen kommt es dadurch zu einer Verringerung der Aufnahme von organischen Anionen und Kationen durch die Membran hindurch, zu einem Verlust von Cytochrom P450, einer Abnahme von reduziertem Glutathion (GSH) bzw. einer Zunahme des oxidierten (GSSG), welche klinisch messbar sind.
Es konnte festgestellt werden, dass auch die Strukturformel des Cephalosporins, konkret die Anwesenheit eines Pyridinium-Ringes, das nephrotoxische Potential deutlich erhöht.
Sämtliche biologische Membranen sind gegenüber einer Lipidperoxidation empfindlich, Radikalfänger und Antioxidantien wie Vitamin E oder bestimmte Flavonoide können schützend wirken.
Weiterhin kann bei β-Lactamen eine Antibiotika-assoziierte Nephritis (diese tritt etwa 15 Tage nach Antibiotikagabe auf) festgestellt werden.
Bei den neueren Präparaten ist die Nephrotoxizität deutlich seltener, trotzdem ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder bei Therapie mit hohen Dosierungen eine Kontrolle der Nierenfunktion empfehlenswert.
Merke:
Wie ausgeprägt die Nephrotoxizität eines Cephalosporins ist, hängt im Wesentlichen von seiner Anreicherung in den Tubuluszellen, und damit von seiner Struktur ab. Das Cephaloridin wirkt stark toxisch und fungiert daher als Prototyp vieler Studien, auch wenn es sich nicht mehr im Handel ist.
Es werden zwei Mechanismen für die Nephrotoxizität diskutiert:
1. an der Mitochondrienmembran werden die Anionentransporter durch Acylierung gehemmt (konnte aber in vivo noch nicht belegt werden).
2. bilden betreffende Cephalosporine Sauerstoffradikale, die durch Lipidperoxidation die Tubuluszellen an den Membranen schädigen und die Funktion der Zellorganellen einschränken.
Auch eine Antibiotika-assoziierte Nephritis trägt zu einer Nierenschädigung durch β-Lactame bei.
2.3.2. Antimykotika
Antimykotika werden eingesetzt zur Behandlung von Pilzinfektionen und wirken dabei wachstumshemmend oder abtötend. Wie bei den Antibiotika gibt es verschiedene Wirkmechanismen, die pilzeigene Strukturen als Angriffspunkt nutzen, um für den Menschen eine möglichst geringe Toxizität zu erreichen. Häufiger Angriffspunkt ist die Zellwand, die aus Polysacchariden und Chitin aufgebaut ist, oder die darunter liegende Zellmembran mit dem Bestandteil Ergosterol.
Amphotericin B
Amphotericin B gehört zu den Polyenantimykotika. Der Name ist zurückzuführen auf eine Polyenkette in der Strukturformel, die für den Wirkmechanismus verantwortlich ist.
Wirkmechanismus:
Wie alle Polyenantimykotika wirkt Amphotericin B, indem es mit seiner lipophilen Doppelbindungskette an die Sterinen in der Zellmembran bindet. Dadurch bilden sich wassergefüllte Poren in das Zellinnere, durch die Elektrolyte und Zellbestandteile austreten können. Die Affinität zum Ergosterol der Pilzmembran ist deutlich höher als zur menschlichen Cholesterolschicht. Trotzdem kommt es auch hier zu Einlagerungen.
Indikation:
Das Antimykotikum wirkt fungistatisch bis fungizid (abhängig von der Konzentration) und ist wirksam gegen fast alle Pilze. Es wird als Infusion bei Organmykosen durch Hefe-, Schimmel- und dimorphe Pilze eingesetzt. Resistenzentwicklung gibt es praktisch nicht.
Abb. 10 Liposomales Amphotericin B Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Abb. 11 Anordnung Durchstechflaschen und Sterilfilter
Kinetik:
Das Molekül besitzt einen lipophilen und einen hydrophilen Anteil. Trotzdem ist Amphotericin B schlecht wasserlöslich und durch die Polyenstruktur chemisch instabil, also wenig haltbar.
Es wird schlecht resorbiert, so dass es zur systemischen Anwendung als Infusion gegeben werden muss. Die Elimination erfolgt über Leber und Niere. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 18 – 24 Stunden. An langsam regenerierenden Geweben wie der Leber kann es wochen- bis monatelang gebunden bleiben.
Nebenwirkung Nephrotoxizität:
Die Nierenschädigung ist eine häufige Nebenwirkung des Amphotericin B. Doch durch seine gute Wirksamkeit Indikationsgebiet ist es trotzdem ein häufig verwendetes Antimykotikum.
Es kommt dabei durch Lyse der cholesterinreichen lysosomalen Membranen zu einer Schädigung des proximalen Tubulus. Dadurch erhöht sich der Chlorid-Anfall im distalen Tubulus. Die Niere reagiert mit einer Vasokonstriktion und so mit einem Abfall der glomerulären Filtrationsrate um bis zu 40%. Diese Vorgänge sind nach Absetzen der Therapie reversibel. Weiterhin kommt es zu einer vermehrten Kaliumionenausscheidung, die bei 20% der Patienten zu einer substitutionsbedürfigen Hypokaliämie führt.
Aufgrund dieser Nebenwirkung ist eine Überwachung des Patienten (Blutbild, Elektrolyte und Nierenfunktion) erforderlich.
Um die Nierenschädigung gering zu halten gibt es einige präventiver Maßnahmen:
- keine Kombination mit anderen nephrotoxischen Antibiotika, - die Dauer der Infusion kann ohne Wirkverlust verlängert werden,
- eine vorherige Infusion mit NaCl (nicht gleichzeitig möglich, da Amphotericin B dann ausfällt).
Desweiteren werden auch immunologische Mechanismen, wie Stimulation der TNF-α- und Interleukin-1-Produktion als Auslöser diskutiert.
Besser verträglich ist liposomales Amphotericin B und kann so höher dosiert werden (Abb.
10 und 11).
Merke:
Amphotericin B wird trotz der starken nephrotoxischen Nebenwirkungen häufig eingesetzt, weil es in seinem Indikationsgebiet eine einzigartige Wirkung besitzt.
Ausgelöst wird die Nebenwirkung möglicherweise durch eine veränderte Permeabilität der Lysosomen-Membran. Auch kommt es zu einer Störung der glomerulären Hämodynamik, die aber weniger die Ursache der Schädigungen im Bereich des proximalen Tubulus zu sein scheint, und nach Absetzen der Therapie üblicherweise reversibel ist.
Das neuere liposomale Amphotericin ist deutlich nebenwirkungsärmer.
2.3.3. Virustatika
Viren besitzen keinen eigenen Stoffwechsel und sind daher zur Vermehrung von einer Wirtszelle abhängig. Daher sind viruseigene Zielstrukturen sehr begrenzt und beziehen sich insbesondere auf spezifische Rezeptoren, das Eindringen in die Zelle und Austreten aus der Zelle, sowie den Vermehrungsprozess an verschiedenen Stellen.
Schwere virale Infekte sind heutzutage meist als Begleiterkrankung immungeschwächter Patienten mit Krebs oder AIDS zu finden. Dabei spielen das Herpes- und das Cytomegalievirus eine entscheidende Rolle. Zur Prophylaxe und Therapie stehen verschiedene Virustatika zur Verfügung, die zum Teil ein hohes nephrotoxisches Nebenwirkungspotential aufweisen. Hier sind besonders das Aciclovir und das Foscarnet zu nennen.
Aciclovir
Aciclovir ist dem Guanosin sehr ähnlich im Aufbau, es wird daher als Nucleosid-Analogon bezeichnet.
Allerdings fehlt dem Aciclovir eine Hydroxylgruppe, an der beim Guanosin üblicherweise die Kettenverlängerung der DNA bei Synthesevorgängen
stattfindet. Abb. 12 Aciclovir Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Wirkmechanismus:
Aciclovir muss zur Erlangung der Wirksamkeit zunächst phosphoryliert werden. Dies gelingt fast ausschließlich in virusinfizierten Zellen, da hier die dafür notwendige viruscodierte Thymidinkinase aktiv ist. Durch die 30-fach höhere Affinität des Aciclovir-Triphoshat zur viralen DNA-Polymerase als zur wirtseigenen wird es bevorzugt in die Virus-DNA eingebaut.
Zum einen bleibt die virale Polymerase fest am Aciclovir gebunden, zum anderen kommt es durch die fehlende Hydroxyl-Gruppe zu einem Kettenabbruch. Die Virus-DNA kann sich nicht mehr vermehren.
Indikation:
Aciclovir hat eine breite Verwendung. Die besonders nierentoxische Infusionstherapie wird bei Infektionen mit Herpes simplex und genitales, sowie Varicellen und Zoster eingesetzt.
Kinetik:
Aciclovir verteilt sich gut im Organismus. Die Plasmaeliminationhalbwertszeit liegt bei etwa 3 Stunden. Es wird glomerulär und tubulär eliminiert, die renale Elimination liegt bei 70%.
Nebenwirkung Nephrotoxizität:
Aciclovir ist allgemein gut verträglich, doch treten bei etwa 5 – 10% der Patienten nephrotoxische Nebenwirkungen bis hin zu einen (reversiblen) akuten Nierenversagen auf, die auf Auskristallisierungen von Aciclovir im Bereich der proximalen Tubuluszellen zurückzuführen sind. Zur Vorbeugung sind eine langsame Infusion, sowie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geeignet.
Merke:
Die Nephrotoxizität von Aciclovir ist auf Auskristallisationen in den Zellen des proximalen Tubulus zurückzuführen. Durch langsame Infusion und ausreichende Flüssigkeitszufuhr bekommt man diese Nebenwirkung gut in den Griff.
Foscarnet
Foscarnet bezeichnet die Phosphonoameisensäure. In der Struktur ähnelt es einer Diphosphatgruppe, und ist damit im Gegensatz zum Aciclovir ein Diphosphatanalogon.
Wirkmechanismus:
Foscarnet bindet an die Pyrophosphatbindungsstelle der viralen DNA-Polymerase. Das führt zu einer nichtkompetitiven Hemmung und blockiert so das Enzym. Die virale DNA- Polymerase ist 100-fach empfindlicher auf Foscarnet als die menschliche.
Indikation:
Da es einen anderen Wirkmechamismus besitzt, kann es auch noch nach Resistenzentwicklung verschiedener Viren gegen Nucleosid-Analoga eingesetzt werden.
Hauptindikationsgebiet ist eine Infektion mit dem Cytomegalievirus oder schwere Infektionen mit einem Aciclovir-resistenten Herpesvirus bei AIDS-Patienten. Wegen seiner schlechten Verträglichkeit stellt es aber lediglich ein Reservemedikament dar.
Kinetik:
Foscarnet wird aufgrund seiner schlechten Bioverfügbarkeit intravenös appliziert und verteilt sich gut in Organen und Körperflüssigkeiten. Die dominierende Halbwertzeit beträgt 3 - 6 Stunden, die Ausscheidung erfolgt unverändert renal (glomerulär und tubulär).
Nebenwirkung Nephrotoxizität:
Mit 20 – 30% ist das Foscarnet-induzierte akute Nierenversagen eine häufige Nebenwirkung.
Die Nebenwirkung ist meist reversibel. Als Ursache steht die Komplexbildung mit zweiwertigen Kationen im Vordergrund. Es verursacht verschiedene Störungen des Wasserhaushalts (Polyurie) und Elektrolythaushalts mit Calcium, Phosphat und Magnesium.
Auch wird eine tubuläre Atrophie festgestellt. Durch eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr kann die Nebenwirkung reduziert werden.
Merke:
Foscarnet verursacht durch Komplexbildung mit zweiwertigen Kationen Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts und kann damit zum akuten Nierenversagen führen. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr während der Therapie kann das Risiko reduzieren.
2.3.4. Immunsuppressiva
Immunsuppressiva werden einerseits eingesetzt zur Vermeidung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen, anderseits zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Bei Autoimmunerkrankungen werden bestimmte körpereigene Substanzen als körperfremd erkannt und es wird eine Immunantwort ausgelöst. Dies ist zum Beispiel bei verschiedenen rheumatoiden Erkrankungen der Fall. Dazu gehört auch der Lupus erythematodes, bei welchem es durch exogene (Sonnenlicht) und endogene (Hormone) Faktoren zur Auslösung einer ganzen Reihe von Immunreaktionen kommen kann. Ein berühmtes Beispiel für den Träger dieser Krankheit ist der Sänger Seal, bei dem sich die Autoimmunreaktion durch ein verändertes Hautbild im Gesicht bemerkbar macht.
Ciclosporin A
Ciclosporin A ist ein cyclisches Peptid bestehend aus 11 Aminosäuren, welches von einem Pilz (Tolypocladium inflatum) gebildet wird.
Wirkmechanismus:
Ciclosporin A hemmt spezifisch die Freisetzung von Interleukin-1 aus Monozyten und Interleukin-2 aus aktivierten T-Helferzellen. Dieses verhindert die Ausreifung der T-Zellen und greift daher in einen frühen Schritt der Immunreaktion ein. Durch die Bindung an einen cytosolischen Rezeptor (Cyclophilin) wird die Signalweiterleitung des Antigenrezeptors
blockiert und unterbindet so letztendlich die Synthese von T-Lymphocyten, die das vermeindliche „Antigen“ angreifen. Dies erklärt die hohe Selektivität des Wirkstoffs.
Indikation:
Cicosporin A wird vor allem in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, Steroiden oder antilymphozytären Antikörpern eingesetzt. Es findet Verwendung bei Organtransplantation (auch bei Knochenmarkstransplantationen), sowie bei schweren Verlaufsformen immunologischer Erkrankungen, wie Lupus erythematodes, oder chronischen Darmerkrankungen.
Kinetik:
Nach oraler Gabe wird es nur schlecht und in einem sehr hohen Schwankungsbereich resorbiert (20 - 50%). Weiterhin werden schon bei der ersten Leberpassage bis zu 30%
inaktiviert. Aufgrund der schwer kalkulierbaren Bioverfügbarkeit ist bei Therapie eine regelmäßige Kontrolle des Blutspiegels erforderlich und zieht eine individualisierte Dosierung nach sich.
Metabolisiert wird Ciclosporin A mit Beteilung des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4. Damit ist bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die auf dieses Isoenzym induzierend oder hemmend wirken, eine weitere Dosisanpassung erforderlich.
Die zahlreichen Metaboliten werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden, die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6 - 8 Stunden.
Nebenwirkung Nephrotoxizität:
Man geht davon aus, dass für die Veränderungen der Membranstruktur und –funktion der Nierenzellen und die damit verbundenen Nebenwirkungen die lipophilen Eigenschaften des Ciclosporin A verantwortlich sind. Dosisabhängig ist eine Nierenfunktionsstörung mit erhöhtem Kreatininspiegel feststellbar, die bei fortlaufender Therapie auch irreversibel werden kann. Gerade bei Nierentransplantationen ist die Abstoßungsreaktion nur schwer von den nephrotoxischen Nebenwirkungen des Ciclosporin A zu unterscheiden. Allerdings kommt es bei der nebenwirkungsbedingten Nierenschädigung zu einer auffälligen Hyperkaliämie mit metabolischer Azidose und Hypomagnesiämie.
Die akuten dosisabhängigen Veränderungen an der Niere werden experimentell beschrieben mit einem Anstieg des renalen vaskulären Widerstandes, einer Abnahme des renalen Plasmaflusses, der Filtrationsrate des einzelnen Nephrons und des Ultrafiltrationskoefizienten bei zunehmendem Blutdruck. Sie sind nach Abbruch der Therapie reversibel.
Bei chronischem Verlauf werden vorgenannte Veränderungen persistent, abweichend ist eine Abnahme des Blutdrucks bei konstant bleibendem Ultrafiltrationskoeffizient festzustellen. Histologisch sind unter anderem eine Wandverdickung der Arteriolen und eine Glomerulosklerose zu verzeichnen.
Der Wirkmechanismus dieser Effekte ist noch nicht geklärt, doch ist ein erhöhter Reningehalt in der Nierenrinde, und dort insbesondere in den afferenten Arteriolen, ein Zeichen für eine Beteiligung des Renin-Angiotensin-Systems an der Ausbildung einer Vasokonstriktion.
Eine Steigerung der akuten Nephrotoxizität ist zu erwarten bei Vorschädigung der Niere, bei Kombination mit anderen nierentoxischen Arzneimitteln oder nach hoher Dosierung.
Merke:
Die Nephrotoxizität ist eine häufige Nebenwirkung von Ciclosporin A. Bei Anwendung nach einer Nierentransplantation sind die Nebenwirkungen kaum von Abstoßungsreaktionen zu unterscheiden.
Entscheidend ist die Änderung der Hämodynamik, wahrscheinlich ausgelöst durch Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und damit verbundene Vasokonstriktion der afferenten Arteriolen. Diese Veränderungen können auch irreversibel werden.
2.3.5. Zytostatika
Das Wachstum bösartiger Tumore ist dadurch problematisch, dass es invasiv und zerstörend in gesundes Gewebe eindringt. Tumorzellen sind entartete Zellen, die keinem Kontrollmechanismus mehr folgen und sich daher schnell und ohne räumliche Begrenzung vermehren. Die kurzen Proliferationsphasen werden bei der Therapie mit Zytostatika genutzt.
Diese greifen an unterschiedlichen Stellen der Zellteilung an und verzögern bzw. unterbinden diese. Daher sind Zellen mit hohen Teilungsraten, wie die Tumorzellen, aber zum Beispiel auch die für das Haarwachstum verantwortlichen Zellen, stärker betroffen als langsam teilende.
Cisplatin
Es handelt sich hierbei um eine Verbindung mit einem zentralen Platinatom, an das 2 Chloratome und 2 NH3-Gruppen gebunden sind.
Wirkmechanismus:
Die reaktive Form des Cisplatin wird intrazellulär gebildet und reagiert dann bevorzugt mit Guanin und Adenin. Dadurch kommt es zu Quervernetzungen innerhalb eines DNA –
Stranges oder zwischen zwei benachbarten DNA-Strängen, wodurch die Zellteilung besonders in der S-Phase gehemmt wird.
Indikation:
Cisplatin wird überwiegend verwendet bei Tumoren des Urogenitaltraktes, sowie im Lungen- und Kopf-Hals-Bereich.
Kinetik:
Cisplatin wird intravenös gegeben. Es ist gut gewebegängig und wird zu 90% an Serumprotein gebunden. Die Elimination erfolgt über die Niere (glomerulär filtriert und durch Tubuluszellen sezerniert) mit einer Halbwertszeit für Gesamtplatin zwischen 30,5 und 107 Stunden.
Cisplatin kumuliert neben der Niere auch in weiteren Organen wie Leber, Gebärmutter, Haut und Knochen. So finden sich auch noch 2 – 4 Wochen nach der Behandlung hohe Cisplatin- Konzentrationen in der Niere.
Nebenwirkung Nephrotoxizität:
Durch den Wirkmechanismus und die mit Schwerpunkt in der Niere liegende Verteilung ist Cisplatin dosisabhängig stark nephrotoxisch. Diese Nebenwirkung ist bei der Behandlung dosislimitierend. Es kommt zu einer Azotämie (= Proteine im Blut), Polyurie und akutem Nierenversagen. Die zahlreichen physiologischen Veränderungen finden sich in der Tabelle im Anhang.
Betroffen sind sowohl glomeruläre (z.B. Verdickung der Basalmembran) als auch tubuläre Strukturen (Verlust des Bürstensaums, Zellschwellung, kugelförmige Mitochondrien, Zunahme von Anzahl und Größe von Lysosomen). Es werden Tubulusfunktionsstörungen bis hin zu irreversiblen Tubulusnekrosen bei bis zu 30% der Behandelten beschrieben.
Der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt. Es wird davon ausgegangen, dass neben oben genannten Veränderungen die Kumulation von Cisplatin in den Mitochondrien der Tubuluszellen eine bedeutende Rolle spielt. Man findet einen Aktivitätsverlust der für die Atmungskette verantwortlichen Enzyme, wodurch aktive tubuläre Transportprozesse nur noch eingeschränkt möglich sind. Ein Zusammenhang mit dem „Platelet Activating Factor“
(PAF) scheint aufgrund der ähnlichen Wirkungen gegeben zu sein. Weiterhin könnte eine einsetzende Lipidperoxidation an den nephrotoxischen Nebenwirkungen beteiligt sein.
Es gibt zahlreiche Möglichkeiten (zum Beispiel durch gleichzeitige Gabe von Mannitol, Furosemid oder PAF-Antagonisten) die Nephrotoxizität herabzusetzen, was in der Klinik häufig genutzt wird.
Insgesamt wird die Anwendung von Cisplatin aber nicht nur durch seine Nephrotoxizität eingeschränkt, sondern auch durch die sich im Laufe der Therapie entwickelnde
Wirkstoffresistenz des Tumorgewebes. So gibt es inzwischen Analoga, die bei gleicher Wirksamkeit über ein deutlich geringeres Nebenwirkungspotential verfügen.
Merke:
Die Nephrotoxizität von Cisplatin betrifft nahezu alle Bereiche der Niere. Die Schädigungen zeigen sich in Form von Tubulusnekrosen bis hin zum akuten Nierenversagen. Für die Nebenwirkung wird besonders die Kumulation von Cisplatin in der Niere, und dort besonders in den Mitochondrien der Tubuluszellen, verantwortlich gemacht. Dadurch kommt es durch Hemmung von Enzymen zu einer Störung der mitochondriellen Atmung, und dadurch zur Einschränkung aktiver Transportvorgänge.
Es gibt verschiedene Stoffe, die bei gleichzeitiger Gabe protektiv wirken können, doch wird auch aufgrund einer zu befürchtenden Wirkstoffresistenz oftmals auf ein Analogon ausgewichen.
Ifosfamid
Ifosfamid ist ein Oxazaphosphorin und gehört zur Gruppe der Alkylantien. Es ist ein Analogon von Cyclophosphamid, das bereits 1958 als Tumortherapeutikum eingeführt wurde.
Wirkmechanismus:
Es wird in der Leber durch Hydroxylierung aktiviert und dabei in Acrolein und Ifosfamidmustard umgewandelt. Acrolein reagiert durch seine alkylierende Wirkung mit zwei Guaninbasen und führt so zu Vernetzungen der beiden Stränge der DNA-Doppelhelix. So wird auch hier wie beim Cisplatin der Zellzyklus gestört.
Indikation:
Auch Ifosfamid ist ein Tumortherapeutikum, das besonders zur Therapie von Hodentumoren, Sarkomen, Lymphomen und Eierstockkrebs verwendet wird.
Kinetik:
Ifosfamid wird nur intravenös verabreicht und hat so Nachteile gegenüber den oral applizierbaren Strukturverwandten.
Nebenwirkung Nephrotoxizität:
Beide genannten Metaboliten haben toxische Wirkung. Das Acrolein ist dabei verantwortlich für die starke Urotoxizität des Wirkstoffs, wobei besonders die Harnblasenschleimhaut
betroffen ist. Dies kann durch gleichzeitige Gabe von Mesna (2-Mercaptoethansulfonat-Na), das mit Acrolein in der Harnblase reagiert, vermieden werden.
Das Ifosfamid-induzierte Nierenversagen wird ausgelöst bei etwa 10-20% der Behandelten und ist begleitet von Tubulusnekrosen und funktionellen Schäden, z.B. gemischte proximale und distale tubuläre Azidose. In Kombinationstherapie mit Cisplatin sind deutlich häufiger nephrotoxische Nebenwirkungen zu erwarten.
Methotrexat
Methotrexat gehört zur Gruppe der Folsäure-Antagonisten, und gilt als eines der ersten erfolgreich eingesetzten Tumortherapeutika.
Abb. 13 Methotrexat Fertigspritze
Wirkmechanismus:
Durch seine Strukturähnlichkeit zur Folsäure bindet Methotrexat an die Dihydrofolat- Reduktase mit deutlich höherer Affinität als die Dihydrofolsäure selbst. Dadurch wird die Umwandlung zu 5-Formyl-Tetrahydrofolsäure gehemmt, das für die Synthese von Nukleinsäuren essentiell ist. Die DNA-Synthese wird gestört.
Indikation:
Es findet seinen Einsatz bei verschiedenen Tumorarten, besonders bei Chorion-, Osteo- oder Mammakarzinom.
Weiterhin wird es angewendet bei rheumatoider Arthritis und schweren Formen der Psoriasis. Doch sind bei diesen Anwendungsgebieten die Dosierungen deutlich niedriger und die Therapie damit nebenwirkungsärmer.
Kinetik:
Methotrexat wird oral gut resorbiert, bei höheren Dosierungen ist aber eine i.v.-Gabe notwendig. Es bindet zu 70% an Plasmaproteine und wird innerhalb von 12 Stunden hauptsächlich unverändert über die Niere ausgeschieden. Beim Hauptmetaboliten 7-OH- Methotrexat handelt es sich um eine aktive Wirkform. Da es im sauren (Nieren-)Milieu deutlich schlechter löslich ist, kann es in der Niere zu Ausfällungen kommen.
Nebenwirkung Nephrotoxizität:
Es wird angenommen, dass Methotrexat und sein Hauptmetabolit direkt toxisch auf die Glomerulus- und Tubuluszellen wirkt. Die Abnahme der GFR und die Nekrosen der renalen Tubuli, die unter Methotrexatgabe zu beobachten sind, entstehen unabhängig von oben genannten Ausfällungen.
Bei der Hochdosistherapie wird zusätzlich der Antimetabolit Formyltetrahydrofolsäure verabreicht („Leucovorin-Rescue“ oder „Citrovorum-Faktor-Rescue“). Dieser gelangt über einen aktiven Transporter in die gesunden Zellen und unterdrückt dort die Methotrexatwirkung, während die Diffusion in die Tumorzellen bei defektem Transporter nur für Methotrexat möglich ist. So erreicht man eine Reduzierung der Nebenwirkungen.
Weiterhin ist es möglich durch gleichzeitige Gabe vom gentechnologisch hergestellten Enzym Carboxypeptidase-G2 Methotrexat schnell und zu unschädlichen Metaboliten zu metabolisieren. Beide Möglichkeiten werden in der Kombinationstherapie genutzt.
Doxorubicin
Das Anthracyclin Doxorubicin gehört zu den Antibiotika mit cytostatischer Wirkung.
Ursprünglich wurde es aus den Kulturen von Streptomyces peucetius gewonnen. Es handelt sich um einen Tetracyclinring, der gykosidisch an einen Aminozucker gebunden ist.
Wirkmechanismus:
Doxorubicin lagert sich zwischen die Basenpaare der DNA-Doppelhelix und verhindert damit die DNA- und RNA-Synthese während des gesamten Zellzyklus. Durch Stoffwechselprozesse bilden sich weiterhin Semichinonradikale, die zu Strangbrüchen führen.
Indikation:
Der Wirkstoff findet Anwendung bei vielen soliden Tumoren, so bei Mamma-, Bronchialkazinomen, bei Lymphomen und diversen Weichteilsarkomen.
Kinetik:
Doxorubicin wird intravenös appliziert. Es reichert sich in verschiedenen Geweben an. In der Leber und anderen Organen wird es zu zahlreichen Metaboliten verstoffwechselt, nur ein geringer Anteil wird unverändert renal ausgeschieden. Die Elimination erfolgt weitgehend biliär, die Halbwertszeit beträgt 30 – 50 Stunden.
