B
is Ende der 70er-Jahre gab es für ein steriles Paar nur wenige Be- handlungsmöglichkeiten. Lag eine Schädigung der Eileiter und damit eine Störung des Eiauffangmechanismus vor, so konnte in leichteren Fällen die mikrochirurgische Wiederherstellung der geschädigten Organe eine Schwan- gerschaft ermöglichen. Bei einer massi- ven Schädigung der Eileiter, die eine chirurgische Rekonstruktion ausschloss, musste die Frau jedoch als hoffnungslos steril betrachtet werden. Gleiches galt für den Mann mit deutlicher Einschrän- kung der Samenqualität.Die Geburt von Louise Brown im Jahre 1978 markiert einen Wendepunkt in der Geschichte der Behandlungs- möglichkeiten einer sterilen Frau. Zum ersten Mal war es gelungen, bei einer an den Eileitern schwer erkrankten, im Übrigen aber gesunden Frau eine reife Eizelle kurz vor dem spontanen Ei- sprung durch Absaugen des Eibläs- chens zu gewinnen und diese Eizellen in vitro mit dem Samen des Vaters zu- sammenzubringen. Nach 24 Stunden zeigte die Bildung der so genannten Vorkerne in der Eizelle, dass der Be- fruchtungsvorgang begonnen hatte.
Nach weiteren 24 Stunden waren müt- terliches und väterliches Genom in der so genannten Syngamie der Vorkerne
miteinander verschmolzen. Ein aus we- nigen Zellen, den Blastomeren, beste- hender Präimplantationsembryo war entstanden. Dieser wurde mit einem feinen Kunststoffkatheter in den Ute- rus der Mutter übertragen. Der Embryo nistete sich ein und führte zu einer nor- malen Schwangerschaft und zur Geburt eines gesunden Kindes.
Etablierte Verfahren
Am Ablauf dieser Behandlungsform hat sich bis heute nichts Entscheidendes geändert. Allerdings ist aus einer ur- sprünglich rein experimentellen Thera- pie eine Behandlung geworden, die im Kanon der medizinischen Methoden weltweit fest etabliert ist. Beschleunigt wurde die Verbreitung der künstlichen Befruchtung durch Fortschritte bei der medikamentösen Stimulation des weib- lichen Eierstocks. Durch die „kon- trollierte ovarielle Hyperstimulation“
(COH) ist es möglich, während eines Monatszyklus nicht nur eine, sondern eine ganze Gruppe von Eizellen heran- reifen zu lassen. Diese können dann durch Follikelpunktion gewonnen wer- den, um sie in vitro zu befruchten. Ge- schah dies in den Anfängen der In- vitro-Fertilisations-(IVF-)Behandlung
im Rahmen einer operativen Laparo- skopie, so erlaubten die Fortschritte in der Entwicklung hochauflösender Ul- traschallgeräte und vor allem die Ein- führung der Transvaginalsonographie die inzwischen als Standard zu be- zeichnende transvaginale Follikelpunk- tion unter transvaginalsonographischer Kontrolle. Diese kann sowohl in Anal- gosedierung als auch in General- anästhesie durchgeführt werden, wenn dies von der Patientin so gewünscht wird. (Abbildung 2)
Da sich — wie auch unter natürlichen Bedingungen — nicht jede Eizelle befruchten lässt, konnte fortan mit einer viel höheren Wahrscheinlichkeit eine Befruchtung erzielt werden, die dann zur Rücksetzung eines oder mehrerer Präimplantationsembryonen führte. Da sich — wiederum wie unter natürlichen Bedingungen — nicht jeder Präimplan- tationsembryo auch einnistet, konnte durch die Rücksetzung von zwei oder drei Embryonen pro Behandlungs- zyklus eine Schwangerschaftsrate von etwa 25 Prozent (pro Embryotransfer) erzielt werden. Damit war eine Erfolgs- wahrscheinlichkeit erreicht worden, die den Aufwand, die Kosten, aber auch die physischen und psychischen Belastun- gen dieser Behandlungsform für das betroffene Paar rechtfertigte.
Fortpflanzungsmedizin
Methoden der assistierten Reproduktion werden sicherer
Die Datenanalyse des Deutschen IVF-Registers zeigt aber auch, dass es in Zukunft weiterer Anstrengungen bedarf, die Behandlungsformen der humanen Reproduktionsmedizin einfacher, risikoärmer und weniger belastend zu gestalten.
Ricardo E. Felberbaum Wolfgang Küpker
Klaus Diedrich Foto:
Dietmar Gustl
Neue Verfahren, die es ermöglichen, überzählige Eizellen im Vorkernstadi- um oder auch überzählige Präimplanta- tionsembryonen einzufrieren, um sie zu einem späteren Zeitpunkt zurückzuset- zen, wenn der ursprüngliche Behand- lungsversuch nicht zu einer Schwanger- schaft geführt hatte, erhöhten die Er- folgswahrscheinlichkeit der Methode nochmals. Indes erlaubt das am 1. Janu- ar 1991 in Kraft getretene Embryonen- schutzgesetz in Deutschland nur das Einfrieren von Eizellen im Vorkernsta- dium, da diese als noch nicht befruchtet angesehen werden. Auch wenn diese Bestimmung eine willkürliche Grenze im dynamischen Prozess der Befruch- tung zieht, ist sie doch für das Handeln der Ärzte entscheidend. Präimplantati- onsembryonen dürfen in Deutschland nur aufgrund einer Notfallsituation ein- gefroren werden, die die Zurückset- zung der Embryonen verhindert. Dies ist der Fall, wenn eine IVF stattgefun- den hat, einem alsbaldigen Transfer des Präimplantationsembryos auf die Frau aber gesundheitliche Risiken entgegen- stehen.Aufgrund dieser Rechtslage gibt es in Deutschland nur sehr wenige ein- gefrorene Embryonen.
Ein weiterer Fortschritt in der Ent- wicklung der künstlichen Befruchtung war schließlich die Etablierung der Technik zur Intracytoplasmatischen Spermatozoeninjektion (ICSI). Hierbei wird ein einzelnes Spermium mithilfe einer feinen Glaskapillare direkt in eine reife Eizelle injiziert und dadurch der Befruchtungsvorgang eingeleitet. Diese Behandlungsform ermöglicht
auch denjenigen Paaren ein eigenes Kind, bei denen die Samenqualität des Vaters hin- sichtlich Anzahl, Form und Beweglichkeit der Spermien massiv eingeschränkt ist. (Ab- bildung 3)
Die technische Verfügbar- keit menschlicher Fortpflan- zung führte allerdings auch zu einer kritischen Diskussion.
Dies zeigt sich aktuell in der Auseinandersetzung um die Präimplantationsdiagnostik und um die Forschung an em- bryonalen Stammzellen. Die moderne Reproduktionsme- dizin fokussiert auf die biolo-
gischen Ursprünge der menschlichen Existenz und führt daher zwangsläufig in Grenzgebiete der Ethik, Religion und Jurisdiktion. Gleichzeitig bestand von Anfang an die Sorge, dass die Schwangerschaftsmorbidität ebenso wie die neonatale Morbidität und Mor- talität dieser durch assistierte Repro- duktion entstandenen Kinder erhöht sein könnten. Allein die zuverlässige Auswertung der durch die Fortpflan- zungsmedizin erzielten Ergebnisse und die langfristige Verfolgung und Unter- suchung der geborenen Kinder können die gesellschaftliche Akzeptanz der hu- manen Reproduktionsmedizin als si- cherer und erfolgreicher Behandlungs- form erhöhen und gleichzeitig Missver- ständnissen vorbeugen. Um dieser Auf- gabe gerecht zu werden, bemühen sich nationale Register in 21 europäischen Staaten um die Datenerhebung und Datenauswertung.
Behandlungsergebnisse
Für Deutschland liegen Daten des Deut- schen IVF-Registers (D•I•R) zu repro- duktionsmedizinischen Behandlungen seit 1982 vor. Über die Jahre hat die Zahl der teilnehmenden Zentren und die der registrierten Behandlungen deutlich zu- genommen. Mittlerweile nehmen mehr als 95 Prozent der reproduktionsmedizi- nischen Einrichtungen in Deutschland an dieser Datenerhebung teil. Dies zeigt, dass weitestgehend Einvernehmen über diese Art der Qualitätssicherung be-
steht. Das Deutsche IVF-Register stellt neben der Entwicklung der Reprodukti- onsmedizin in Deutschland die aktuelle Situation sehr exakt dar. Während 1982 nur 742 Behandlungen in Deutschland durchgeführt worden waren, wurden für das Jahr 2002 registriert: 23 936 Behand- lungen mit der Technik der In-vitro-Fer- tilisation, 37 692 Behandlungen mit der Technik der Intracytoplasmatischen Spermieninjektion und 14 923 Behand- lungen zur Rücksetzung eingefrorener Eizellen im Vorkernstadium. Diese Zah- len zeigen, dass die Fortpflanzungsmedi- zin in Deutschland längst nicht mehr zur Behandlung einer Randgruppe unserer Gesellschaft dient.
Im Jahr 2002 betrugen die klinischen Schwangerschaftsraten pro durchge- führten Embryotransfer 26,84 Prozent nach IVF und 27,21 Prozent nach ICSI.
Nach der Rücksetzung kryokonservier- ter und zu einem späteren Zeitpunkt aufgetauter Eizellen im Vorkern- stadium betrug die durchschnittliche Schwangerschaftsrate pro durchgeführ- ten Embryotransfer immerhin 17,67 Prozent. Wichtig ist der Hinweis, dass für diese Berechnungen nur klinisch nachgewiesene Schwangerschaften he- rangezogen werden. Die Abortrate nach IVF beträgt 19,71 Prozent und nach ICSI vergleichbare 18,90 Prozent, wohingegen sie nach Kryokonser- vierung von Eizellen im Vorkernsta- dium mit 23,33 Prozent höher liegt.
Auch bei Verwendung von Spermien aus dem Nebenhoden oder aus Hoden- biopsien und nachfolgender ICSI können Schwangerschaftsra- ten von mehr als 24 Prozent pro durchgeführten Embryo- transfer erzielt werden. In Anbetracht der Einschrän- kungen durch das Embryo- nenschutzgesetz sind das gute Behandlungsergebnisse, die sich auch mit denen der im europäischen Ausland täti- gen Arbeitsgruppen messen können.
Etwas ernüchternd er- scheinen im Vergleich zu den Schwangerschaftsraten die tatsächlichen Geburtsraten („Baby-take-home“-Raten).
Unter Berücksichtigung aller relevanten Faktoren, wie der Das Deutsche IVF-Register ist eine Einrichtung der Deutschen Gesell-
schaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG e.V.) mit eigener Ge- schäftsordung. Das Deutsche IVF-Register wird getragen von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fort- pflanzungsmedizin (DGGEF) und dem Bundesverband Reprodukti- onsmedizinischer Zentren (BRZ). Sitz der Bundesgeschäftsstelle des Deutschen IVF-Registers ist zurzeit die Landesärztekammer Schles- wig-Holstein, Bismarckallee 8–12, 23795 Bad Segeberg, unter der Schirmherrschaft der Bundesärztekammer in Köln.
Die Daten werden in den teilnehmenden Zentren eingegeben und in regelmäßigen Abständen an die Bundesgeschäftsstelle des Deut- schen IVF-Registers exportiert. Dort werden die Datensätze zunächst auf Vollständigkeit und Plausibilität geprüft. Sind diese Anforderun- gen erfüllt, gehen die exportierten Datensätze in die zentrale Jahres- auswertung ein. Darüber hinaus erhält jedes teilnehmende Zentrum eine Auswertung seiner gelieferten Daten im Sinne eines eigenen Zentrumsprofils.
Textkasten
Abortrate und der Rate an extrauteri- nen Graviditäten, betragen die adju- stierten Geburtsraten, berechnet als Anzahl der Geburten (auch eine Mehr- lingsgeburt wird dabei nur als eine einzige Geburt berechnet), bezogen auf die Anzahl der durchgeführten Be- handlungen, 17,49 Prozent für die IVF, 19,79 Prozent für die ICSI und 10,28 Prozent für die Rücksetzung ursprüng- lich kryokonservierter Eizellen im Pronucleusstadium. Diese Zahlen sind besonders relevant für die Beratung der betroffenen Paare.
Indikationsstellung
Der häufig erhobene Vorwurf, die Tech- niken der assistierten Reproduktion würden vorschnell und ohne stichhal- tige Indikation eingesetzt, ist nicht berechtigt. Nur in 11,23 Prozent der im Jahre 2002 durchgeführten IVF- Behandlungen konnte bei normalem Spermiogramm keine mit der Ovula- tion oder dem Eiauffangmechanismus in Zusammenhang stehende weibliche Pathologie festgestellt werden, ebenso wie in nur 2,87 Prozent der durchge- führten ICSI-Behandlungen bei fehlen- der weiblicher Pathologie ein unauf- fälliges Spermiogramm vorlag.
Diese geringe Zahl von Behandlun- gen ohne eindeutige Indikation mag man infrage stellen; man sollte jedoch bedenken, dass die „idiopathische Ste- rilität“ mit seit Jahren bestehendem unerfülltem Kinderwunsch sicherlich die Methoden der assistierten Repro- duktion auch aus diagnostischen Grün- den rechtfertigt. (Grafiken 1 und 2)
Die Auswertung des IVF-Registers zeigt die Bedeutung des Lebensalters der Frauen für die Wahrscheinlichkeit eines Behandlungserfolgs. Liegen die Schwangerschaftsraten bis zum 31.
Lebensjahr der Frau bei mehr als 30 Prozent, so fallen sie nach dem 40.
Lebensjahr dramatisch auf 10,55 Pro- zent bei der IVF und 9,54 Prozent bei der ICSI ab. Daher ist es wichtig, bei der Behandlung steriler Paare keine Zeit zu verlieren, etwa durch Anwendung nicht wirksamer konservativer Behandlungs- formen. Sowohl medikamentöse Thera- pien, wie zum Beispiel mit Padutin, als auch operative Therapien wie die Ver-
ödung von Krampf- adern im Hodenbe- reich, so genannte Varikozelen, sind un- wirksam zur Behe- bung einer schweren Einschränkung der Samenqualität, von einem völligen Feh- len von Samenzellen im Ejakulat ganz zu schweigen. In sol- chen Fällen ist allein die Methode der In- tracytoplasmatischen Spermieninjektion erfolgversprechend.
Von den 561 121
Eizellen, die zwischen dem 1. Januar 2002 und dem 31. Dezember 2002 gewonnen wurden, fanden 202 203 Eizellen für die IVF Verwendung, wäh- rend 287 420 Eizellen durch ICSI behandelt wurden. Die Befruchtungs- rate (berechnet als Zahl der normal fertilisierten Eizellen mit zwei Vor- kernen, bezogen auf die Gesamtzahl der gewonnenen Eizellen) betrug 55,41 Prozent nach IVF und 62,33 Prozent nach ICSI. Im Durchschnitt wurden 2,20 Embryonen bei IVF-Behand- lungen und 2,21 Embryonen nach ICSI-Behandlung pro Zyklus zurück- gesetzt. In 87,56 Prozent aller IVF- Behandlungen und in 94,87 Prozent aller ICSI-Behandlungen fand ein Em- bryotransfer statt.
Erhöhte Mehrlingsrate
Mit dem IVF-Register ist es möglich, Angaben zum Geburtsgewicht und zum Gestationsalter von insgesamt 51 539 Kindern zu machen, die zwischen 1998 und 2003 nach assistierter Reproduk- tion geboren wurden. Das durchschnitt- liche Gestationsalter bei 7 568 Einlin- gen, die im Jahr 2001 geboren wurden, betrug zum Zeitpunkt der Geburt 39 Schwangerschaftswochen. Im Durch- schnitt wogen diese Einlinge zum Zeit- punkt der Geburt 3 300 Gramm. Dies sind völlig normale Werte. 9,9 Prozent der Kinder wurden allerdings vor der vollendeten 37. Schwangerschaftswo- che geboren. Diese Rate ist deutlich höher als in der Normalpopulation, bei
der eine Frühgeburt in circa sechs Pro- zent der Fälle zu erwarten ist. Dies mag sich durch das im Durchschnitt höhere Lebensalter der Patientinnen im Ver- gleich zur Population von Schwangeren nach spontaner Konzeption und durch das a priori höhere Abortrisiko einer nach Sterilitätstherapie eingetretenen Schwangerschaft erklären lassen.
Bei Zwillingen und Drillingen verän- dern sich die Verhältnisse dramatisch.
Während die Zwillinge im Durchschnitt in der 36. Schwangerschaftswoche ge- boren wurden und zu diesem Zeitpunkt etwa 2 430 Gramm wogen, lag der Median des Schwangerschaftsalters zum Zeitpunkt der Geburt bei den Drillingen bei nur 33 Schwangerschafts- wochen. Die Drillinge wogen zu diesem Zeitpunkt im Durchschnitt nur 1 800 Gramm. Dabei stieg die Rate der Frühgeburten (vor der vollendeten 37. Schwangerschaftswoche) bei den Zwillingen auf mehr als 51 Prozent.Von den Drillingen wiesen nur 1,47 Prozent der geborenen Kinder ein Schwanger- schaftsalter jenseits der vollendeten 37.
Schwangerschaftswoche auf.
Das deutsche Embryonenschutz- gesetz verbietet es, innerhalb eines Be- handlungszyklus mehr als drei Embryo- nen zu generieren und zu transferieren.
Diese strikte gesetzliche Regulierung der Anzahl der zu transferierenden Embryonen ist zweifellos ein geeig- netes Mittel, der erhöhten Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften und den damit verbundenen geburtsmedizini- schen Problemen, wie Frühgeburtlich- keit und postpartaler Morbidität, entge- Abbildung 2: Transvaginalsonographisch gesteuerte Follikelpunkti- on; der helle Schallreflex markiert die Position der Aspirationskanüle.
genzuwirken. Liegt die Mehrlingsrate in der fertilen Bevölkerung etwa bei einem Prozent aller Geburten, so ist sie nach assistierter Reproduktion welt- weit und seit Jahren konstant erhöht.
Die Rate der Mehrlingsschwanger- schaften nach assistierter Reproduk- tion muss gesenkt werden, um das Risiko der Behandlung, das Vorkommen der Schwangerschaftspathologie und der Sterblichkeit der Kinder vor, während und nach der Geburt zu vermindern.
Die höhere Inzidenz von Mehrlingen nach Maßnahmen der assistierten Reproduktion wurde in Deutschland lange Zeit als ein typisches Problem der Länder angesehen, die nicht über die entsprechenden gesetzlichen Regelun- gen verfügten. Das Embryonenschutz- gesetz, 1991 in Kraft getreten, schien mit seiner Bestimmung, maximal drei Embryonen pro Behandlung und Pati- entin kultivieren zu dürfen, ein stabiler Damm vor der Flut von Mehrlingen zu sein. Das Maximum von drei zurück- zusetzenden Embryonen schien nur Drillinge und Zwillinge zuzulassen, die billigend in Kauf genommen wurden, da sie im Vergleich zu höhergradigen Mehrlingen als eher unproblematisch angesehen wurden. Die USA mit mehr als 40 Prozent an Mehrlingsschwanger- schaften erschienen als das Schreckge- spenst, Deutschland dagegen als behü- tetes Land. Diese Sichtweise ist aller- dings falsch. Vierzig Prozent aller Kinder, die in Deutschland nach assi- stierter Reproduktion geboren werden, sind Mehrlinge. Dieser Prozentsatz ist zweifellos zu hoch.
Dabei konnte das IVF-Register eine klare Beziehung zwischen der Zahl der geborenen Mehrlinge und der Zahl der zurückgesetzten Embryonen unabhän- gig von der Art der zur Anwendung kommenden reproduktionsmedizini- schen Technik (IVF, ICSI oder Kryo) nachweisen. Bei der Rücksetzung von nur einem Embryo bei einer Frau unter 35 Jahren waren mehr als 97 Prozent der geborenen Kinder Einlinge. Bei ins- gesamt 231 in dieser Altersgruppe regi- strierten Geburten nach „single embryo transfer“ traten 6 Geburten spontan entstandener monozygoter Zwillinge auf. Wurden zwei Embryonen zurück- gesetzt, so stieg die Rate der Zwillinge auf 22,35 Prozent und die der Drillinge Grafik 2
ICSI: Indikationsverteilung 2002
16 000 14 000 12 000 10 000 8 000 6 000 4 000 2 000 0
Keine weibliche Pathologie Tubenpathologie Endometriose Path. Zyklus
Grafik 1
IVF: Indikationsverteilung 2002
6 000 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000
0 Keine weibliche Pathologie Tubenpathologie Endometriose Path. Zyklus
Normales Spermiogramm Eingeschränktes Spermiogramm Es wurden nur prospektiv erfasste Daten verwendet.
Normales Spermiogramm Eingeschränktes Spermiogramm Es wurden nur prospektiv erfasste Daten verwendet.
Normal % eingeschr. % urogenitale % Path. Funk- % Sonstige % Summe %
Spermiogr. Auffälligk. tionstest
Normal 2 561 11,23 2 430 10,65 19 0,08 16 0,07 309 1,35 5 335 23,39
Keine Angaben 90 0,39 96 0,42 2 0,01 0 0,00 25 0,11 213 0,93
Tubenpathologie 5 557 24,36 2 993 13,12 29 0,13 23 0,10 568 2,49 9 170 40,20
Endometriose 1 269 5,56 871 3,82 3 0,01 5 0,02 129 0,57 2 277 9,98
Path. Zyklus 1 653 7,25 1 710 7,50 9 0,04 16 0,07 176 0,77 3 564 15,62
Path. Zervixfaktor 70 0,31 69 0,30 0 0,00 6 0,03 6 0,03 151 0,66
Sonstige* 935 4,10 855 3,75 3 0,01 12 0,05 298 1,31 2 103 9,22
Summe 12 135 53,19 9 024 39,56 65 0,28 78 0,34 1 511 6,62 22 813 100,00
Indikation Indikation Mann Frau
*) Hier ist auch die Indikation „Sperma-Antikörper“ eingeschlossen.
Normal % eingeschr. % urogenitale % Path. Funk- % Sonstige % Summe %
Spermiogr. Auffälligk. tionstest
Normal 1 028 2,87 15 975 44,53 381 1,06 70 0,20 1 222 3,41 18 676 52,06
Keine Angaben 41 0,11 525 1,46 5 0,01 1 0,00 59 0,16 631 1,76
Tubenpathologie 1 206 3,36 3 396 9,47 39 0,11 15 0,04 224 0,62 4 880 13,60
Endometriose 339 0,94 1 733 4,83 23 0,06 4 0,01 121 0,34 2 220 6,19
Path. Zyklus 562 1,57 4 954 13,81 68 0,19 20 0,06 191 0,53 5 795 16,15
Path. Zervixfaktor 26 0,07 161 0,45 3 0,01 0 0,00 8 0,02 198 0,55
Sonstige* 306 0,85 2 810 7,83 24 0,07 11 0,03 326 0,91 3 477 9,69
Summe 3 508 9,78 29 554 82,38 543 1,51 121 0,34 2 151 6,00 35 877 100,00
Indikation Indikation Mann Frau
*) Hier ist auch die Indikation „Sperma-Antikörper“ eingeschlossen.
Quelle:Deutsches IVF-Register (D•I•R – Jahrbuch 2002)
auf 0,37 Prozent. Bei der Rücksetzung von drei Embryonen waren nur noch 69,18 Prozent der geborenen Kinder Einlinge, während die Rate der Zwillin- ge 26,92 Prozent und die der Drillinge 3,90 Prozent betrug. Bei Patientinnen über 35 Lebensjahre betrug die Rate der Einlingsgeburten nach Rückset- zung von drei Embryonen 77,73 Pro- zent, die der Zwillingsgeburten 19,84 Prozent und die der Drillingsgeburten nur 2,32 Prozent. Leider trat im Jahr 2002 eine Vierlingsschwangerschaft nach IVF auf.
Erfolgsaussichten
Vor dem Hintergrund dieser Zahlen und in Kenntnis der Risiken, die eine Mehrlingsschwangerschaft für Mutter und Kinder bedeutet, wurde in den Richtlinien der Bundesärztekammer zur Durchführung der assistierten Re- produktion die klare Empfehlung for- muliert, bei jüngeren Patientinnen unter 35 Jahren nicht mehr als zwei Embryonen zurückzusetzen.
Allerdings führt die Rücksetzung von weniger Embryonen auch zu einer niedrigeren Schwangerschaftsrate. So betrug im Jahr 2002 die Schwanger- schaftsrate nach Rücksetzung von drei Embryonen bei Frauen unter 35 Jahren nach IVF im Durchschnitt 32,03 Pro- zent pro durchgeführten Embryotrans- fer, während nach Rücksetzung von nur zwei Embryonen die durchschnittliche Schwangerschaftsrate auf 31,40 Prozent fiel. Nach der Rücksetzung von nur einem Embryo betrug sie lediglich 16,49 Prozent. Ein Unterschied von nur 0,63 Prozent in der erzielten Schwan- gerschaftsrate zwischen der Rückset- zung von zwei oder drei Embryonen in dieser Altersgruppe rechtfertigt jedoch nicht die Inkaufnahme der höheren Schwangerschaftspathologie und neo- natalen Morbidität einer Drillings- schwangerschaft. Bei Frauen über 35 Lebensjahre sind die Unterschiede etwas gravierender. Hier liegt die durchschnittliche Schwangerschafts- rate in Deutschland bei Rücksetzung von drei Embryonen bei 24,13 Prozent, nach Rücksetzung zweier Embryonen bei 21,86 Prozent und nach Rückset- zung von einem Embryo bei nur noch
8,4 Prozent. Letzterer Wert ist sicherlich nicht mehr mit der Vorstellung von einer Erfolg versprechenden Behand- lung in Einklang zu bringen.
In Deutschland muss die Entschei- dung, welche befruchteten Eizellen sich zu Embryonen weiterentwickeln dür- fen, in dem frühen Stadium der Vorkernbildung gefällt werden. Nach dem Embryonenschutzgesetz ist die Eizelle im Vorkernstadium keine be- fruchtete Eizelle und darf sowohl kryo- konserviert als auch verworfen werden.
In Ländern, in denen die Embryoselek- tion gestattet ist, können für den Trans- fer Embryonen ausgewählt werden, die nach mikroskopisch-morphologischen Kriterien als diejenigen mit der höchsten Implantationswahrscheinlichkeit gel- ten. Dieses Verfahren erhöht die Erfolgsaussichten eines Transfers von nur zwei oder auch
nur einem Embryo.
So werden in den skandinavischen Ländern nur noch höchstens zwei Prä- implantationsem- bryonen, in der Re- gel sogar nur einer, zurückgesetzt, ohne dass die Wahr- scheinlichkeit ge- sunken wäre, eine Schwangerschaft zu erzielen.Auf der an- deren Seite konnte die Rate höher-
gradiger Mehrlingsschwangerschaften deutlich gesenkt werden.
Sollte im Zuge eines neuen Fort- pflanzungsmedizingesetzes der Embry- onenschutz neu geregelt werden, so würde eine Zulassung der Auswahl von Embryonen vor dem Embryotransfer einen wesentlichen Gewinn für die be- troffenen Patientinnen darstellen. Ob Beurteilungskriterien im Vorkernsta- dium die Selektion im Embryonalsta- dium ersetzen können, ist noch nicht endgültig entschieden.
Fehlbildungsraten
Die entscheidenden Fragen in der Dis- kussion über Schwangerschaften mit- hilfe von Techniken der assistierten
Reproduktion sind die nach der Sicher- heit dieser Behandlungsformen und die nach dem Auftreten von Fehlbildungen.
In beiden Fällen steht die Intracytoplas- matische Spermieninjektion im Zen- trum des Interesses. Die konventionelle IVF wird im Vergleich zur ICSI in gerin- gerem Ausmaß infrage gestellt. Verein- facht ausgedrückt lautet die zentrale Frage: „Ist ICSI eine sichere Metho- de?“ Die Tatsache, dass Spermien, die unter normalen Bedingungen niemals eine Befruchtung erzielen könnten, bei der ICSI-Methode unter Überwindung der Zellgrenzen mechanisch in die weibliche Keimzelle eingebracht wer- den, hat viele Ängste heraufbeschwo- ren. Bei 5 747 Kindern, die nach im Jah- re 2000 durchgeführten IVF-Behand- lungen geboren und vom Deutschen IVF-Register erfasst wurden, betrug die
Inzidenz der Fehlbildungen 1,4 Pro- zent, nach Anwendung der ICSI-Me- thode bei 3 521 Kindern 2,35 Prozent.
Beide Fehlbildungsraten liegen im Be- reich der Norm und entsprechenden in der Weltliteratur publizierten Daten auf der Grundlage passiv erhobener epidemiologischer Daten. Entspre- chend diesen Ergebnissen sollte davon ausgegangen werden können, dass die Fehlbildungsrate bei den nach ICSI geborenen Kindern nicht erhöht ist.
Allerdings hat im Gegensatz zu diesen in ihrer Aussagekraft als begrenzt zu bezeichnenden Daten die „Deutsche ICSI-Follow-Up-Studie“ ein diskret erhöhtes Risiko für das Auftreten einer kindlichen Fehlbildung nach Anwen- dung der ICSI-Methode nachweisen können. Diese weltweit einzigartige, Abbildung 3: Intracytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)
Fotos (2):Ricardo Felberbaum
multizentrische, bundesweit durchge- führte, prospektive und kontrollierte Studie hat im Zeitraum von 1998 bis 2000 insgesamt 2 687 nach ICSI ein- getretene Schwangerschaften verfolgt und die daraus entstandenen 3 372 Kin- der aktiv auf das Auftreten von Fehlbil- dungen unter Anwendung des EURO- CAT-Katalogs (European Registration of Congenital Anomalies and Twins) untersucht. Diese Ergebnisse wurden mit denen eines Kontrollkollektivs von 6 265 im gleichen Zeitraum nach spon- taner Konzeption geborenen Kindern verglichen. Die Fehlbildungshäufigkeit in der bevölkerungsbezogenen Kon- trollgruppe lag bei 6,8 Prozent, in der ICSI-Gruppe bei 8,6 Prozent. Das sich daraus ergebende relative Risiko be- trug 1,27.Allerdings wiesen die Autoren darauf hin, dass sich die beobachtete Differenz zwischen den Fehlbildungs- häufigkeiten der ICSI- und der Kon- trollgruppe zumindest teilweise durch bekannte Risikofaktoren (zum Beispiel höheres Alter der Mutter, Fehlbildun- gen der Eltern) außerhalb der ICSI erklären lässt. Ein Restrisiko für Fehl- bildungen bei Kindern von Paaren, die nach ICSI schwanger geworden sind, lässt sich derzeit aufgrund dieser Studie nicht ausschließen. Über dieses Risiko sind die Paare, die einer ICSI-Be- handlung bedürfen und diese auch wünschen, individuell aufzuklären und entsprechend zu beraten.
Komplikationen
Neben der erhöhten Zahl von Mehr- lingsschwangerschaften registriert das D•I•R Komplikationen bei der Eizell- gewinnung sowie Fälle einer schweren Überreaktion der Eierstöcke auf die Stimulationsbehandlung. Dabei kann es in der schweren Form dieses Krank- heitsbildes zu Schwellungen der Eier- stöcke, zur Bildung von Aszites und auch zum Auftreten von Thrombosen und Embolien kommen. Zu Komplika- tionen bei der Entnahme von Eizellen kann festgestellt werden, dass die Folli- kelpunktion eine sehr sichere Maßnah- me darstellt. Bei 60 830 im Jahre 2002 prospektiv registrierten Follikelpunk- tionen wurden nur 545 Komplikationen gemeldet. Von diesen Komplikationen
wiederum waren 78,72 Prozent vaginale Blutungen nach der Punktion. Die ge- fürchtete Peritonitis trat im Jahr 2002 nur ein einziges Mal auf. Sie ist jedoch beschrieben und gehört zu den mögli- chen Komplikationen dieses Eingriffs.
In der Operationsaufklärung sollte da- her darauf hingewiesen werden, ebenso wie auf die Möglichkeit der intraabdo- minellen Blutung (Inzidenz: 0,88 Pro- mille) oder der Notwendigkeit einer operativen Versorgung. Die Rate der schweren und hospitalisationsbedürfti- gen Überstimulationssyndrome beträgt in Deutschland nur 0,65 Prozent.
Ovarielle Hyperstimulation
In Deutschland kommen alle auch in- ternational etablierten Stimulations- protokolle zu Anwendung. In mehr als 61 Prozent der Fälle wird die Patientin durch Verabreichung eines GnRH- Agonisten zunächst in einen iatrogenen hypogonadotropen, hypogonadalen Zu- stand versetzt, bevor die Stimulation mit Gonadotropinpräparaten beginnt.
Die durch dieses „lange“ Protokoll erzielten und dokumentierten Schwan- gerschaftsraten pro durchgeführten Embryotransfer lagen im Jahr 2002 un- abhängig von der Art des zum Einsatz kommenden Gonadotropinpräparates (urinärer oder gentechnischer Her- kunft) zwischen 26 und 30 Prozent. Al- ternativ werden auch Stimulationen im
„kurzen“ Agonisten-Protokoll oder un- ter Verwendung von GnRH-Antagoni- sten zur Verhinderung der spontanen Ovulation durchgeführt. Letztere ka- men in 23 Prozent der Fälle zur Anwen- dung; die hierdurch erzielten Schwan- gerschaftsraten lagen unabhängig von der Art des zum Einsatz kommenden Gonadotropinpräparats zwischen 22 und 28 Prozent. Hierbei ist darauf hin- zuweisen, dass nach Stimulationen un- ter Verwendung von GnRH-Antagoni- sten die durchschnittliche Inzidenz des schweren ovariellen Überstimulations- syndroms mit 0,54 Prozent deutlich un- ter der Inzidenz unter Verwendung von GnRH-Agonisten im „langen“ Proto- koll lag (0,77 Prozent). Zu einem sehr geringen Anteil (1,5 Prozent) werden die Stimulationen auch unter Verzicht auf GnRH-Analoga durchgeführt.
Die Behandlungsformen der moder- nen humanen Fortpflanzungsmedizin ermöglichen es, früher als aussichtslos steril geltenden Paaren den Wunsch nach einem eigenen Kind zu erfüllen.
Kumulativ betrachtet gelingt dies in Deutschland in mehr als 50 Prozent der Fälle. Dennoch könnten sich die Ergeb- nisse höchstwahrscheinlich noch besser gestalten, wenn die rechtlichen Rah- menbedingungen geändert würden. Er- freulicherweise ist eine Abnahme der Inzidenz der Drillingsschwangerschaften zu verzeichnen. Nimmt man zur Kennt- nis, dass gleichzeitig die Schwanger- schaftsraten bei den beiden wichtigsten Methoden der assistierten Reprodukti- on (IVF und ICSI) im Vergleich zu den Vorjahren deutlich gestiegen sind, dann kann den deutschen Reproduktionsme- dizinern eine sehr gute und erfolgreiche Medizin bescheinigt werden. Auch die nur sehr niedrigen Inzidenzen operati- onstechnischer Komplikationen sowie die niedrige Inzidenz des schweren ova- riellen Überstimulationssyndroms (OHSS IIIo) unterstreichen den hohen Sicherheitsstandard dieser Behandlun- gen in Deutschland. Dennoch stellt die Behandlung auch weiterhin immer eine hohe physische und psychische Bela- stung für die betroffenen Paare dar. Es ist die Aufgabe des behandelnden Arz- tes, das Hilfe suchende Paar umfassend über die Erfolgsaussichten, Durch- führung und Risiken der neuen Be- handlungsmethoden aufzuklären und zu beraten, sodass das betroffene Paar selbst in die Lage versetzt wird, zu ent- scheiden, ob es diese medizinischen Hil- fen zur Erfüllung des Kinderwunsches in Anspruch nehmen will. Ohne Zweifel bedarf es auch in der Zukunft weiterer Anstrengungen, die Behandlungsfor- men der humanen Reproduktionsmedi- zin einfacher, risikoärmer und weniger belastend zu gestalten.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 95–100 [Heft 3]
Literatur bei den Verfassern Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Ricardo Felberbaum Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck
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