Archiv "Erweiterte Therapie des Asthma bronchiale: Verwendung von 5-Lipoxygenase-Inhibitoren und Leukotrien-Rezeptorantagonisten" (27.06.1997)

A

sthma bronchiale ist eine chronisch rekurrierende Atem- wegserkrankung, die mit einer Infiltration des Bronchial- gewebes durch Entzündungszellen (Lymphozyten, eosinophile Granulo- zyten) und der Bildung verschiedener Mediatoren einhergeht (62, 63, 114).

Letztere dienen einerseits der Kom- munikation zwischen den beteiligten Zellen untereinander, vermitteln an- dererseits aber auch die entzündlichen Effekte am Bronchialgewebe (59). Zu den potentesten bronchokonstriktori- schen Mediatoren zählen beim Asth- ma bronchiale die von der Arachi- donsäure abstammenden Leukotrie- ne, deren biologische Aktivität bereits 1938 beschrieben wurde (32) und als slow-reacting substance of anaphy- laxis Eingang in die Lehrbücher fand.

Die Entwicklung neuer Pharmaka, die entweder die Bildung der Leukotriene oder deren Wirkung am Erfolgsorgan hemmen, bietet nun erstmals die Mög- lichkeit, die biologische Wirkung die- ser Mediatoren im Rahmen der asth- matischen Entzündung selektiv zu un- terbinden. Die vorliegende Übersicht will die pathophysiologischen Grund- lagen und die sich abzeichnenden Möglichkeiten der Therapie des Asth- ma bronchiale mit 5-Lipoxygenase- Hemmern sowie Leukotrien-Rezep- torantagonisten darstellen. Darüber hinaus soll auf der Grundlage der heu- te zur Verfügung stehenden Daten versucht werden, die Stellung dieser Medikamente in Beziehung zur eta- blierten Therapie zu definieren.

Nomenklatur

Unter Leukotrienen versteht man eine Gruppe biologisch aktiver Stoffwechselprodukte der Arachi- donsäure, die im Rahmen entzündli- cher Erkrankungen von beteiligten Zellen gebildet werden. Hierzu gehören das chemisch instabile Zwi- schenprodukt LTA₄, die eine Cy- steinyl-Gruppe enthaltenden Leu- kotriene LTC₄, LTD₄und LTE₄sowie

das cysteinylfreie Leukotrien LTB₄. Die Cysteinyl-Leukotriene gelten als die biologisch aktiven Bestandteile der bereits im Jahre 1938 von Feld- berg und Kellaway (32) beschrie- benen „slow-reacting substance of anaphylaxis“ (SRS-A). Die Leuko- triene binden am Zielorgan entwe- der an einen Leukotrien-B-Rezeptor (LTB₄) oder an zwei Cysteinyl-Re- zeptoren (LTD₄und LTE₄). Nach in- ternationaler Übereinkunft werden die Leukotrien-Bindungsstellen als BLT- und CysLT-Rezeptoren bezeich- net. Die beiden bekannten CysLT-Re- zeptorsubtypen werden durch eine Zahl im Index differenziert, wobei die

heute verfügbaren Leukotrien-Re- zeptorantagonisten ausschließlich den CysLT₁-Rezeptor besetzen.

Biosynthese und

Regulation des Leukotrien- Metabolismus

Die vierfach ungesättigte Arachi- donsäure ist vorwiegend in der sn-2-Position von Phospholipiden der Zellmembran verestert. Im Rahmen der Zellaktivierung wird sie entweder direkt durch die katalytische Wirkung der Phospholipase A₂ oder indirekt über die Bildung von Diacylglycerol durch die Phospholipase C aus Mem- branphospholipiden abgespalten. Die freie Arachidonsäure wird von der Zelle durch zwei alternative enzyma- tische Wege umgebaut. Entweder er- folgt unter dem Einfluß der Cyclooxy- genase die Umwandlung in die Grup- pe der Prostanoide, zu denen die Prostaglandine, das Thromboxan und das Prostacyclin gehören, oder alter- nativ kann freie Arachidonsäure durch eine zytoplasmatische 5-Li- poxygenase (5-LO) zu den Leukotrie- nen umgesetzt werden (Grafik 1).

Bei der 5-LO handelt es sich um ein eisenhaltiges Enzym aus der Fa- milie der Lipoxygenasen, das aus 673 Aminosäuren aufgebaut ist. Seine Funktion oder maximale Aktivität wird unter anderem von der intrazel- lulären Konzentration an Ca²⁺-Ionen und Adenosintrisphosphat reguliert (97). Nach Zellaktivierung wird die 5-LO aus dem Zytosol vor allem an die nukleäre Membran transloziert (Grafik 2). Dort entfaltet das Enzym nach Bindung an das soge- nannte „5-Lipoxygenase-activating- Protein“ (FLAP) seine biologische Wirkung (80).

Unter der katalytischen Wirkung der 5-LO entsteht aus der Arachi- donsäure über die instabile 5-Hydro-

Erweiterte Therapie

des Asthma bronchiale

Claus Kroegel

¹

Wolfgang König

²

Lothar Jäger

³

Verwendung von 5-Lipoxygenase-Inhibitoren und Leukotrien-Rezeptorantagonisten

Asthma ist eine der häufigsten chroni- schen Erkrankungen in industrialisierten Ländern, deren Prävalenz und Morta- lität noch im Ansteigen begriffen ist. Ak- tuelle Schätzungen gehen davon aus, daß in Deutschland etwa fünf Prozent der Erwachsenen an Asthma leiden und pro Jahr mehr als 6 000 Personen an den Folgen der Erkrankung sterben.

Diese Zahlen machen die Notwendigkeit neuer Behandlungsformen deutlich. Die nun zur Verfügung stehenden Inhibito- ren der Leukotriene entsprechen einer neuen Klasse von Pharmaka und ver- sprechen, die etablierte antiasthma- tische Therapie sinnvoll zu ergänzen.

1Pneumologie, Medizinische Klinik IV (Leiter:

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Claus Kroegel), Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena

2 Institut für Medizinische Mikrobiologie (Direktor: Prof. Dr. med. Wolfgang König), Universitätsklinikum, Magdeburg

3 Institut Klinische Immunologie (Leiter: Prof.

Dr. med. Lothar Jäger), Klinikum der Friedrich- Schiller-Universität Jena

peroxy-Eicosatetraensäure (5-HPE- TE) entweder die 5-Hydroxy-Eicosa- tetraensäure (5-HETE) oder Leu- kotrien A₄ (LTA₄) (Grafik 1). Eine LTA₄-Hydrolase katalysiert dann die Umwandlung des LTA₄ zur Dihy- droxysäure Leukotrien B₄ (LTB₄).

Alternativ kann LTA₄nach Inkorpo- ration eines Gluta-

tionrestes mittels einer LTC₄-Synthetase zu LTC₄ umgewandelt werden (99). Eine a-Glutamyltranspepti- dase katalysiert nun die Konversion in das Cysteinylglycinyl-De- rivat LTD₄, aus dem wiederum über eine Dipeptidase das stabi- le Cysteinylderivat LTE₄ entsteht. Auf- grund seiner relativen Stabilität lassen sich vier bis sechs Prozent der im Organismus ge- bildeten Leukotriene als LTE₄ noch im Urin nachweisen (72, 104).

Die Cysteinyl- Leukotriene werden über drei unterschied- liche biochemische Mechanismen katabo- lisiert (Grafik 2). Der erste Weg erfolgt über eine w-Hydroxilie- rung, Carboxylierung und schließlich über ei- ne b-Eliminierung des LTE₄zu verschiedenen

Carboxydinor- beziehungsweise Te- tranormetaboliten (43, 87, 98). In ei- nem zweiten Abbauweg entsteht N- azetyl-LTE₄, das seinerseits einer w- Oxydierung und b-Eliminierung un- terliegt (88, 98). Der dritte katabole Mechanismus zum diastereomeren 6- Trans-LTB₄ und Leukotrien-Sulfoxi- den schließlich erfolgt über leukozytä- re Myeloperoxidasen (68) und ge- winnt deshalb vor allem im Rahmen entzündlicher Prozesse an Bedeutung.

Leukotriene

synthetisierende Zellen

Der Ort der Leukotrien-Synthe- se wird wesentlich durch die individu- elle enzymatische Ausstattung der je-

weiligen Zellen bestimmt, die entwe- der alle oder einzelne Komponenten des enzymatischen Syntheseappara- tes besitzen. Während Neutrophile, Eosinophile, Monozyten, Mastzellen und Basophile alle erforderlichen En- zyme zur Bildung von LTC₄besitzen, fehlt Endothelzellen und Thrombo-

zyten eine entsprechende komplette enzymatische Ausstattung. Aufgrund des Gehalts an LTC₄-Synthetase sind letztgenannte Zellen aber in der La- ge, LTA₄ aus Leukozyten aufzuneh- men und durch Adduktion von Glutation zu Cysteinyl-Leukotrienen umzuwandeln. Aus diesem Grunde produzieren beispielsweise Mono- zyten und Makrophagen nach Stimu- lation sowohl LTB₄ als auch LTD₄, während andere Zelltypen entweder LTC₄ oder LTB₄sezernieren (53, 56, 69, 90, 114). Ein beträchtlicher Teil des LTC₄ wird aber durch freie Dipeptidasen auch extrazellulär zu LTD₄und LTE₄konvertiert (69).

Aufgrund dieser unterschiedli- chen Verteilung der Enzyme auf ver-

schiedene Zelltypen kann die Synthe- se von Leukotrienen als Resultat einer interzellulären Kooperation verstan- den werden (5, 31). Leukotriene spie- len also vor allem im entzündlich ver- änderten Gewebe eine Rolle, wo infil- trierende Entzündungszellen zur Um- setzung und Bildung der Mediatoren eng zusammenwirken können. Aus diesem Grund scheinen sie im Rah- men physiologischer Prozesse nur ei- ne untergeordnete Rolle zu spielen.

Leukotrien-Rezeptoren

Aufgrund ihrer Rezeptorspezi- fität lassen sich derzeit zwei Klassen von Leukotrien-Rezeptorantagoni- sten unterscheiden, die entweder ge- gen den Leukotrien B₄-Rezeptor oder die Cysteinyl-Leukotrienrezep- toren gerichtet sind (81). Leukotrien- Bindungsstellen, die von den gegen- wärtig bekannten Antagonisten ge- blockt werden, bezeichnet man als Cys-LT₁-Rezeptoren; solche, die hier- von nicht beeinflußt werden, als Cys-LT₂-Rezeptoren. Cys-LT₂-Re- zeptoren werden vor allem von pul- monalen Gefäßmuskelzellen expri- miert (Grafik 2). Dagegen aktiviert LTD₄ den Cys-LT₁-Rezeptor auf der glatten Bronchialmuskulatur, während LTE₄ als partieller Agonist an diesen Rezeptor bindet oder einen Rezeptorsubtyp besetzt. Für das LTC₄existiert kein korrespondieren- der Rezeptor. Da der Mediator zunächst noch in LTD₄umgewandelt werden muß, setzt die biologische Wirkung einer LTC₄-Inhalation erst nach zirka 20 Minuten ein. Der Cys- LT₁-Rezeptor ist vermutlich an ein G- Protein gekoppelt und induziert nach Aktivierung einen Anstieg der intra- zellulären Ca²⁺-Konzentration (18).

Biologische Wirkungen der Leukotriene

Leukotriene vermitteln eine Rei- he biologischer Wirkungen, die an den pathophysiologischen Veränderungen beim Asthma bronchiale beteiligt sind. Wie verschiedene In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen am isolier- ten menschlichen Bronchus sowie an Normalpersonen und Asthmatikern

Prostanoide Leukotriene

PGD2

COX

LTA4

LTB4 LTC4

LTD4

PGF2α PGE2

5-LO Arachidonsäure

LTE4

Membranphospholipide Phospholipase A2

Prostacyclin (PGI2)

Thromboxane (TxA2, TxB2) zyklische

Endoperoxide (PGG2, PGH2)

5-Hydroxyperoxid- säuren (5-HPETE) Grafik 1

Syntheseweg von Prostanoiden und Leukotrienen

gezeigt haben, wirken Leukotriene so- wohl auf die großen als auch die klei- nen Atemwege bronchokonstrikto- risch (2, 103). Ihr biologischer Effekt ist im Vergleich zum Histamin nicht nur um das 1 000fache stärker, son- dern auch mit 30 bis 40 Minuten von etwa vierfach längerer Dauer (2, 19, 103). Asthmatiker reagieren auf Pro- vokation mit Leukotrienen trotz inter- individueller Schwankungen (69) sogar bis zum 5 000fachen der Wirkung des Histamins (2, 118). Als partieller Ago- nist beträgt die Wirkung des LTE₄nur

etwa ein Zehntel von der des LTD₄. Aufgrund seiner relativen Stabilität bleibt sein biologischer Effekt jedoch deutlich länger erhalten (23).

Neben der bronchokonstriktori- schen Wirkung induzieren Leuko- triene bei Asthmatikern einen über mehrere Tage persistierenden deutli- chen Anstieg der bronchialen Hyper- reagibilität (1). LTC₄und LTD₄gelten darüber hinaus sowohl in vitro (16, 91) als auch in vivo (52) als potente Stimulatoren der Mukussekretion.

Leukotriene steigern ferner die vas- kuläre Permeabilität und Plasmaex- sudation mit nachfolgender Ausbil- dung eines Gewebeödems (4, 91).

Schließlich induzieren LTB₄ (58, 60, 81), aber auch LTE₄(66), eine zellulä-

re Infiltration der Bronchialschleim- haut, vor allem durch neutrophile und eosinophile Granulozyten.

Bildung von Leukotrienen beim Asthma

Zahlreiche In-vitro- und In-vivo- Untersuchungen haben gezeigt, daß Leukotriene in der Pathophysiologie asthmatischer Erkrankungen eine Rol- le spielen. Erhöhte Spiegel des stabilen LTE₄ und anderer Leukotriene wur-

den in der BAL-Flüssigkeit aus Asth- matikern vor und nach lokaler Aller- genprovokation nachgewiesen (17, 67, 117, 120). Ein Anstieg der LTE₄-Kon- zentration im Urin wurde zudem während der akuten Exazerbation der Erkrankung und nach Allergen- bezie- hungsweise Aspirinprovokation gefun- den (13, 26, 65, 104, 105, 106, 121).

Prinzipielle Ansätze zur Hemmung Leukotrien- vermittelter Effekte

Grundsätzlich stehen heute zwei pharmakologische Ansätze zur Hem- mung des Leukotrien-Metabolismus zur Verfügung:

die Hemmung der Leukotrien- Synthese durch pharmakologische Modulation der 5-LO-Enzymakti- vität in der mediatorsezernierenden Zelle sowie

die Blockade der Leukotrien- rezeptoren am Zielgewebe bezie- hungsweise -organ.

5-LO-Hemmer besitzen theore- tisch den Vorteil, neben den Cy- steinyl-Leukotrienen auch die Frei- setzung des LTB₄ zu unterdrücken (Grafik 1). Demgegenüber blockiert zwar der spezifische Antagonismus

von Leukotrien-Bindungsstellen am Zielorgan deren biologischen Effek- te, verhindert aber nicht die Synthese und Freisetzung der Leukotriene.

Leukotrien-

Biosynthesehemmer

Inhibitoren des 5-LO-Metaboli- sierungsweges können indirekt die Bindung und Blockade des FLAP oder direkt die Funktion der Lipoxygenase hemmen. Letzteres erfolgt entweder durch reversible Besetzung der en- zymatisch aktiven oder regulatori- schen Bereiche, durch die Hemmung eisenabhängiger Redoxvorgänge oder durch Inaktivierung instabiler Zwi- Grafik 2

Schematische Darstellung der zellulären Entzündungsreaktionen

schenprodukte im Rahmen der enzy- matischen Arachidonsäure-Umset- zung. Verschiedene 5-Lipoxygenase- Inhibitoren wurden in der Zwi- schenzeit synthetisiert, von denen vor kurzem in den Vereinigten Staaten das Präparat Zileuton^*zugelassen wurde.

Pharmakologisches Wirkspektrum

Die Wirkung der Leukotrien-Bio- synthesehemmer wurde an verschie- denen Modellen untersucht und er- streckt sich sowohl auf die Provokati- on mit Allergen, Aspirin als auch Kalt-

luft (Tabelle 1). Darüber hinaus finden sich zahlreiche Studien zur Wirkung der Substanzen auf den natürlichen Verlauf des Asthma bronchiale.

1Bronchodilatorische Wirkung In nahezu allen Untersuchungen führt die Gabe eines 5-Lipoxygenase- Inhibitors zur Verminderung des pro- vozierten Abfalls des forcierten Ex- spirationsvolumens in einer Sekunde (FEV₁). Diese protektive Wirkung erstreckt sich nicht nur auf die Frühreaktion (85, 101), sondern auch auf die asthmatische Spätreaktion (28, 37, 46, 85).

1Bronchiale Hyperreagibilität Andere Untersuchungen konn- ten darüber hinaus demonstrieren,

daß die Gabe bestimmter 5-Lipoxyge- nase-Inhibitoren als Ausdruck einer protektiven Wirkung gegenüber ex- ternen Stimuli von einer Abnahme der bronchialen Hyperreagibilität (BHR) begleitet wird (48, 121).

1Begleitmedikation

Ein anderer Aspekt der heute vor- liegenden Ergebnisse weist darauf hin, daß die Verabreichung der 5-Lip- oxygenase-Inhibitoren neben der Bes- serung der Obstruktion und der sub- jektiven Symptomatik gleichzeitig auch den Bedarf an Beta₂-Mimetika reduziert (49, 50). Weniger Exazerba- tionen unter der Behandlung führten ferner zur Einsparung von Kortikoste- roiden (52). Von besonderem Interesse Tabelle 1

Klinische Wirkung der bekanntesten Leukotrien-Biosynthese-Hemmer beim Asthma*

pharmakologische Wirkung Substanz Dosis/Dauer (g/die) Provokation Referenz Hemmung des FEV₁-Abfalls¹ Zileuton⁴ 2,4/Einzeldosis spontaner Verlauf² 51 während der asthmatischen Frühreaktion Zileuton 1,6/Einzeldosis spontaner Verlauf 52

MK-886³ 0,5/Einzeldosis Allergen 37

MK-0591³ 0,75/Einzeldosis Allergen 26

ZD-2138³ 0,35/Einzeldosis Aspirin 101

BAY-X-1005³ 0,75/Einzeldosis Allergen 85

BAY-X-1005 0,75/Einzeldosis Allergen 21

BAY-X-1005 0,25–0,75/Einzeldosis Allergen 79 Hemmung des FEV₁-Abfalls während MK-886³ 0,5/Einzeldosis Allergen 37 der asthmatischen Früh- und Spätreaktion MK-886 0,25/Einzeldosis Allergen 37

BAY-X-1005 0,5/3 Tage Allergen 85

Hemmung der A-64077 0,8/Einzeldosis Kaltluft 48

bronchialen Hyperreagibilität Zileuton 2,4/7 Tage spontaner Verlauf 121

protektive Wirkung Zileuton 0,8/Einzeldosis kalte, trockene Luft 48

Zileuton 1,6–2,4/13 Wochen spontaner Verlauf 35

Antientzündliche Wirkung Zileuton 0,6/7 Tage spontaner Verlauf 121

Klinische Besserung Zileuton 1,6/13 Wochen spontaner Verlauf 52

Zileuton 1,6–2,4/13 Wochen spontaner Verlauf 35

Zileuton 0,6/13 Wochen spontaner Verlauf 50

Zileuton 0,6/7 Tage spontaner Verlauf 121

Einsparung von Beta₂-Mimetika Zileuton 1,6/13 Wochen spontaner Verlauf 52

Zileuton 2,4/7 Tage spontaner Verlauf 51

Kortikosteroideinsparung Zileuton 1,6/13 Wochen spontaner Verlauf 52

keine Wirkung ZD-2138³ 0,35/Einzeldosis Allergen 102

* Die Angaben beziehen sich auf die orale Medikamenteneinnahme 1 FEV1 = forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde 2 beim „spontanen Verlauf“ wurde keine Provokation vorgenommen 3 die Entwicklung dieser Substanzen wurde eingestellt

4 bisher nur in den USA zugelassen

* bisher nur in den USA zugelassen

ist, daß die Wirkung der Leukotrien- Biosynthesehemmer additiv zur Wir- kung von Beta₂-Agonisten (22) und in- halativen (115) beziehungsweise syste- mischen Kortikosteroiden (70) auftritt.

1Antientzündliche Wirkung 5-Lipoxygenase-Inhibitoren wir- ken hemmend auf die Atemwegsent- zündung. So konnte eine neuere Stu- die zeigen, daß die Einnahme von 5- Lipoxygenase-Hemmern neben einer Reduktion der LTB₄-Konzentration auch zu einer Abnahme der Eosino- philenzahl im Blut und der broncho-

alveolären Lavageflüssigkeit führt (121). Der hierbei zugrundeliegende Mechanismus ist noch nicht bekannt und bedarf weiterer Untersuchung.

Er könnte jedoch direkt mit der Syn- thesehemmung der für eosinophile Granulozyten chemotaktischen LTB₄ und LTE₄im Zusammenhang stehen (53, 57, 66). Aber auch ein indirekter Effekt über die Modulation regulato- rischer Zellen wäre denkbar (112).

1Nebenwirkungen

Einzelne Inhibitoren der 5-Lip- oxygenase werden gut toleriert, und

Nebenwirkungen sind im allgemeinen mild (76). Nur wenige Patienten, die mit Zileuton in einer Tagesdosierung zwischen 1,6 und 2,4 g behandelt wur- den, klagten über Kopfschmerzen oder Dyspepsie. Selten wird ein re- versibler Anstieg der Leberenzyme oder eine passagere Leukopenie be- obachtet (50, 51, 52). Erste Untersu- chungen weisen ebenfalls auf eine gute Verträglichkeit des Medika- ments bei Kindern hin (15). Die klini- sche Prüfung anderer 5-Lipoxyge- nase-Hemmer wurde jedoch vorwie- Tabelle 2

Pharmakologische Wirkung von Leukotrien-Rezeptorantagonisten auf natürliches Asthma bronchiale und klinische Asthmamodelle*

pharmakologische Wirkung Substanz Dosis/Dauer (g/die) Provokation Referenz

Hemmung des FEV₁-Abfalls¹ ICI 204,219 20/Einzeldosis Anstrengung 34

während der asthmatischen Frühreaktion ICI 204,219 40/Einzeldosis Allergen 110

ICI 204,219 1,6/inhalativ Allergen 89

ICI 204,219 0,4/inhalativ Allergen 71

MK-0571² 160/Einzeldosis Anstrengung 73

MK-0476 10/Einzeldosis Allergen 27

SK&F-104,353 0,8/inhalativ Anstrengung 96

SK&F-104,353 0,9/inhalativ Aspirin 13

Hemmung des FEV₁-Abfalls während ICI 204,219 2 340/Einzeldosis LTD₄ 105 der asthmatischen Früh- und Spätreaktion MK-0571² 450/intravenös Allergen 93 Langzeitverlauf (Bronchodilation) ICI 204,219 2 310–20/6 Wochen spontaner Verlauf³ 107

MK-0476 10/6 Wochen spontaner Verlauf 94

ONO-1078 450–670/4 Wochen spontaner Verlauf 3

Hemmung des ICI 204,219 40/Einzeldosis Allergen 55

spezifischen Conductance-Anstiegs SK&F-104,353 1,2/Einzeldosis Plättchen-aktivie-

inhalativ render Faktor (PAF) 109

Hemmung der ICI 204,219 40/Einzeldosis Allergen 110

bronchialen Hyperreagibilität ONO-1078 450/7 Tage spontaner Verlauf 38

L-648051 6/inhalativ spontaner Verlauf 93

protektive Wirkung ICI 204,219 40/Einzeldosis Allergen 33

ICI 204,219 20/Einzeldosis Allergen 22

MK-0679² 750/Einzeldosis Aspirin 21

ONO-1078 225/Einzeldosis Dipyrone 124

Antientzündliche Wirkung ICI 204,219 20 über 7 Tage Allergen 9

Klinische Besserung ICI 204,219 2 310–20/6 Wochen spontaner Verlauf 107 ONO-1078 450–670/4 Wochen spontaner Verlauf 3 Einsparung von Beta₂-Mimetika ICI 204,219 2 310–20/6 Wochen spontaner Verlauf 107 Additiver Effekt mit Beta₂-Mimetika MK-0476 100–250/Einzeldosis spontaner Verlauf 95

* Die Angaben beziehen sich auf die orale Medikamenteneinnahme 1 FEV1 = forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde 2 Entwicklung der Medikamente wurde eingestellt

3 beim „spontanen Verlauf“ wurde keine Provokation vorgenommen

gend wegen hepatotoxischer Neben- wirkungen eingestellt.

Leukotrien-

Rezeptorantagonisten

Frühe Leukotrien-Rezeptoranta- gonisten, wie zum Beispiel FPL 55712, L-649,923 oder LY-171,883, waren so- wohl aufgrund ihrer niedrigen Rezep- toraffinität als auch ihrer geringen Bioverfügbarkeit nur begrenzt wirk- sam und zeigten teilweise erhebliche gastrointestinale und hepatische Ne- benwirkungen (11). Trotzdem be- obachtete man mit diesen Substanzen

nach inhalativer Provokation erstmals eine – wenn auch nur begrenzte – Ab- schwächung der allergischen Frühre- aktion (7). In einer plazebokontrol- lierten Studie über sechs Wochen führte die Behandlung von Asthmati- kern mit Tomelukast (LY-171,883) zu einer Abnahme des Bedarfs an Beta₂- Agonisten, einer Verminderung der BHR sowie einer Verbesserung des FEV₁ um sieben Prozent, ohne daß während des Behandlungszeitraums ein Plateau erreicht wurde (14).

Die zweite Generation von Leu- kotrien-Rezeptorantagonisten weist im Vergleich zu den Substanzen der ersten Generation eine um den Fak- tor 100 höhere Rezeptorbindungsaffi-

nität auf und zeigt daher stärkere bronchodilatorische Eigenschaften (12, 56). Zu den neuen Leukotrien- Rezeptorantagonisten gehören unter anderem SK&F 104,353 (Pobilukast) (98), Pranlukast (ONO-1078) (38, 123), Ro-245913 (86), CGP 45715A, BAY x 7195 (119), MK-0476 (95, 101), MK-0679 (20) sowie Zafirlukast^**

(ICI 204,219).

Pharmakologisches Wirkspektrum

Der therapeutische Effekt von Leukotrien-Rezeptorantagonisten wurde bislang anhand verschiedener

klinischer Provokationsmodelle und bei der Behandlung des chronischen Asthma bronchiale untersucht (Ta- belle 2).

1Bronchodilatorische Wirkung Leukotrien-Rezeptorantagonisten führten nach Einzelgabe im Vergleich zu den plazebobehandelten Kon- trollen zur Verbesserung lungenfunk- tioneller Parameter nach Provoka- tion mit Allergen (55, 89, 112), An- algetika (13), körperlicher Anstren- gung (34, 71, 96) oder anderen Sub- stanzen (104, 108, 124). Aber auch die Verabreichung des Medikaments über einen längeren Zeitraum von bis zu 13 Wochen ging mit einer Rückbil- dung der obstruktiven Ventilations- störung einher (3, 44, 94, 107, 108).

Nach Allergenexposition erstreckte sich die therapeutische Wirkung der

Leukotrien-Rezeptorantagonisten neben der Frühreaktion (Tabelle 2) auch auf die asthmatische Spätreakti- on (33, 83, 89, 93, 110).

1Bronchiale Hyperreagibilität Diese Beobachtungen über die asthmatische Spätreaktion werden durch verschiedene Studien ergänzt, die einen protektiven Effekt der Sub- stanzen auf die allergeninduzierte Zu- nahme der bronchialen Hyperreagibi- lität nachweisen (38, 93, 110).

1Antientzündliche Wirkung Von besonderem Interesse ist die Beobachtung, daß die selektive Blockade des LTD₄-Rezeptors offen- bar auch zu einem antientzündlichen

Effekt führt. Unter Behandlung mit Zafirlukast (2 mal 20 mg) über einen Zeitraum von sieben Tagen zeigten sich eine verminderte Basophilen- und Lymphozytenzahl sowie eine niedrigere Histaminkonzentration in der 48 Stunden nach Allergenprovo- kation gewonnenen BAL-Flüssigkeit (9). Zudem ließen sich sowohl im Blut als auch in der BAL tendenziell weni- ger eosinophile Granulozyten nach- weisen, deren Aktivierungsgrad ex vivo zudem reduziert war (9). Der an- tientzündliche Wirkmechanismus der Leukotrien-Rezeptorantagonisten geht möglicherweise auf die Hem- mung der IL-5-Freisetzung aus Th2- Lymphozyten zurück (112).

1Begleitmedikation

Ebenso wie für 5-Lipoxygenase- Inhibitoren scheint die klinisch rele-

** Bisher in Finnland, Irland und den USA zugelassen

Gültige und mögliche zukünftige Indikationen für den Einsatz von Leukotrien-Rezeptorantagonisten und 5-Lipoxygenase-Inhibitoren bei der Behandlung des Asthma bronchiale

Indikationen

1 mildes allergisches Asthma bronchiale 1 anstrengungsinduziertes Asthma 1 analgetikainduziertes Asthma 1 nokturnales Asthma

Mögliche zukünftige Indikationen 1 akutes schweres allergisches Asthma 1 intrinsisches Asthma

1 Behandlung von Kindern 1 Behandlung von Schwangeren

* Die angegebenen Empfehlungen beziehen sich auf die derzeit zur Verfügung stehenden Informationen und erfordern vermutlich in Zu- kunft noch eine Modifikation.

Günstige klinische und pharmakologische Wirkun- gen der Leukotrien-Rezeptorantagonisten und 5-Lip- oxygenase-Inhibitoren bei der Behandlung des Asthma bronchiale

1 bronchodilatorische Wirkung 1 Protektion gegen Zunahme der

bronchialen Hyperreagibilität 1 Hemmung sowohl der asthmatischen

Früh- als auch Spätreaktion

1 über die bronchodilatorische Wirkung von b₂-Mimetika hinausgehende additive Wirkung 1 inhalative Kortikosteroide

einsparender Effekt

1 indirekter, systemische Kortikosteroide einsparender Effekt

1 möglicherweise antientzündliche Wirkung 1 möglicherweise Verbesserung der

Compliance

vante Besserung der bronchialen Ob- struktion durch Leukotrien-Rezeptor- antagonisten additiv zur Behandlung mit Beta₂-Mimetika und inhalativen Steroiden aufzutreten. So führten bei- spielsweise MK-571 (39, 46) oder MK-0476 (95) unabhängig von der Einnahme des Beta₂-Mimetikums Salbutamol im Vergleich

mit Plazebo zu einer durch- schnittlich 20prozentigen Verbesserung des FEV₁. Drei mehrwöchige Unter- suchungen berichteten zu- dem unter Behandlung mit Zafirlukast von einem gün- stigen Effekt auf das FEV₁, der eine geringere Anwen- dung von Bronchodilatoren erlaubte (107, 108) und ad- ditiv zur Wirkung inhalati- ver Kortikosteroide auftrat (47).

1Nebenwirkungen Nach den derzeit ver- fügbaren Erfahrungen wird eine mehrwöchige Behand- lung mit Leukotrien-Rezep- torantagonisten gut vertra- gen. Vorwiegend werden Kopfschmerzen, Gastritis, Pharyngitis, Müdigkeit und Rhinitis angegeben, die je- doch unter Plazebo mit glei- cher Häufigkeit auftraten (44, 107). Insgesamt schei- nen Leukotrien-Rezeptor- antagonisten besser ver- träglich als Hemmer der 5- Lipoxygenase.

Wirksamkeit von Leukotrien-Hemmern

Das extrinsische oder allergische Asthma ist eine mit Umweltaller- genen assoziierte Atemwegserkran- kung, die rezidivierend mit einer Er- höhung der Eosinophilenzahl im Blut sowie des Gesamt- und allergenspezi- fischen IgE einhergeht. Die Erkran- kung manifestiert sich oft bereits in der Kindheit oder frühen Jugend, und eine allergische Diathese in der Fami- lie ist meist bekannt. Wie oben im De- tail dargestellt, beeinflussen sowohl Leukotrien-Rezeptorantagonisten als auch 5-Lipoxygenase-Inhibitoren die Lungenfunktion, die bronchiale

Hyperreagibilität und den Krank- heitsverlauf günstig.

1 Intrinsisches Asthma bron- chiale

Im Gegensatz zum allergischen Asthma bevorzugt das intrinsische Asthma bronchiale ein höheres Alter (> 40 Jahre) und entwickelt sich in

vielen Fällen nach einem respiratori- schen Infekt. Eine allergische Diathe- se oder Vermehrung des Gesamt- be- ziehungsweise spezifischen IgE läßt sich nicht nachweisen. Die Eosinophi- lie ist im allgemeinen stärker ausge- prägt und unterliegt ebenso wie die Symptomatik keinen größeren jahres- zeitlichen Schwankungen. Während die immunologische Endstrecke in der Pathogenese beim intrinsischen und extrinsischen Asthma im Sinne einer von Eosinophilen dominierten Entzündung miteinander vergleich- bar ist, scheinen sich jedoch die zen- tralen regulatorischen Immunprozes- se beider Formen zu unterscheiden (61, 63). Die therapeutische Wirksam- keit von 5-Lipoxygenase-Inhibitoren und Leukotrien-Rezeptorantagoni- sten bei der Behandlung des intrinsi-

schen Asthma ist bisher nicht bekannt (38) und muß erst noch belegt wer- den.1Anstrengungs- und Analgene-

tika-induziertes Asthma

Bei diesen beiden Formen han- delt es sich nicht um unabhängige Er- krankungen, sondern vielmehr um zwei häufige Trigger eines vorbestehenden intrinsi- schen beziehungsweise ex- trinsischen Asthma. Eine konsequente, antientzünd- liche Basistherapie ist des- halb auch hier indiziert (63). Im Hinblick auf die vorliegenden Erfahrun- gen scheinen sowohl Leu- kotrien-Rezeptorantagoni- sten als auch Biosynthese- Inhibitoren bei anstren- gungs- oder analgetika-in- duziertem Asthma gut wirksam zu sein (Tabellen 1 und 2).

1Nokturnales Asthma Das nokturnale Asthma entspricht vermutlich ei- nem extrinsischen oder in- trinsischen Asthma bron- chiale mit nächtlich beton- ten Beschwerden, die fer- ner mit einer Zunahme der bronchialen BHR sowie der Entzündung assoziiert sind (75, 121). Untersu- chungen mit Zileuton ha- ben gezeigt, daß die Gabe von 600 mg Zileuton über sieben Tage zu einer signifikanten Abnahme der nächtlichen LTE₄-Kon- zentration im Urin sowie der LTB₄- Konzentration und Eosinophilenzahl in der BAL führt (115). Diese Verän- derungen waren mit einer leichten Verbesserung des FEV₁assoziiert.

Aufgrund der oben zusammen- gefaßten Ergebnisse läßt sich gegen- wärtig eine Indikation zur Behand- lung mit Leukotrien-Rezeptorant- agonisten beziehungsweise 5-Lipoxy- genase-Inhibitoren beim milden bis moderaten allergischen Asthma bronchiale und den mit körperlicher Anstrengung und Analgetika-Ein- nahme assoziierten Asthmavarianten erkennen (Textkasten Indikationen).

Aufgrund von eingeschränkten Er- fahrungen kann die Behandlung von Kindern und Schwangeren ebenso Mögliche zukünftige medikamentöse Optionen für

die Behandlung des Asthma bronchiale Mildes Asthma

1 Inhalative Kortikosteroide + Beta₂-Mimetika bei Bedarf

1 LT-Ra oder 5-LO-Inhibitoren

1 LT-Ra/5-LOI + Beta₂-Mimetika bei Bedarf 1 Inhalative Kortikosteroide + LT-Ra/5-LOI +

Beta₂-Mimetika bei Bedarf

1 Inhalative Kortikosteroide + LT-Ra/5-LOI + langwirksame Beta₂-Mimetika + Beta₂-Mimetika bei Bedarf

Mittelschweres bis schweres Asthma

1 systemische Kortikosteroide + LT-Ra/5-LOI + langwirksame Beta₂-Mimetika + kurzwirksame Beta₂-Mimetika bei Bedarf

1 systemische Kortikosteroide + LT-Ra/5-LOI + Beta₂-Mimetika bei Bedarf

1 systemische Kortikosteroide + LT-Ra/5-LOI + Theophyllin + Beta₂-Mimetika bei Bedarf 1 systemische Kortikosteroide + LT-Ra/5-LOI +

Theophyllin + langwirksame Beta₂-Mimetika + kurzwirksame Beta₂-Mimetika bei Bedarf

* Die gewählte Reihenfolge ist arbiträr und darf nicht als Bewertung einzelner Therapiemöglichkeiten verstanden werden. Schlüssel: LT- Ra = Leukotrien-Rezeptorantagonisten; 5-LOI = 5-Lipoxygenase- Inhibitoren.

wie die Gabe von Leukotrien-Rezep- torantagonisten und 5-Lipoxygenase- Inhibitoren bei akutem schweren Asthma bislang noch nicht generell empfohlen werden.

Stellenwert der Leukotrien-Hemmer

Die gegenwärtig gültigen Richt- linien für die Therapie des Asthma bronchiale sind vergleichsweise über- sichtlich und bestehen er-

stens aus einer antientzünd- lichen Basisbehandlung, vor allem mit inhalativen oder systemischen Kortiko- steroiden, sowie zweitens der Gabe vorwiegend bron- chodilatorischer Medika- mente, wie Beta₂-Mimetika oder Theophyllin (84, 122).

In bezug auf diese etablier- ten antiasthmatischen Sub- stanzen nehmen Leuko- trien-Rezeptorantagonisten und 5-Lipoxygenase-Inhi- bitoren vermutlich eine Zwischenstellung ein, da sie neben bronchodilatori- schen möglicherweise auch antientzündlliche Eigen- schaften besitzen.

Auch wenn der Stel- lenwert der Leukotrien-Re- zeptorantagonisten und 5- Lipoxygenase-Inhibitoren im Rahmen der gegenwär- tig gültigen Therapieemp- fehlungen erst noch im Detail definiert werden muß, sind nach den bisher vorliegenden Erfahrungen verschiedene Behandlun- gen mit günstiger klinischer Wirkung vor allem bei mil- den Asthmaformen denk- bar (Textkasten Wirkun-

gen). Hiernach könnte der Einsatz von Leukotrienhemmern sowohl in Stufe I als auch Stufe II der Therapie- richtlinien für Asthma (122) sinnvoll sein. Verschiedene mögliche Optio- nen zur zukünftigen medikamentö- sen Behandlung des Asthma bron- chiale sind im Textkasten Medika- mentöse Optionenzusammengestellt.

Welche Bedeutung Leukotrien- Rezeptorantagonisten und 5-Lipoxy-

genase-Inhibitoren im Rahmen des schweren chronischen Asthmas besit- zen (Stufe III), bedarf allerdings der weiteren Abklärung. Untersuchun- gen zur vergleichenden Effektivität von Leukotrienhemmern und anti- entzündlichen Medikamenten sind erforderlich. Gleiches gilt für die Nützlichkeit einer Kombination mit langwirksamen b₂-Mimetika oder Theophyllin.

Aber auch die Mehrfachkombi- nation von Leukotrien-Rezeptor-

antagonisten oder 5-Lipoxygenase- Inhibitoren mit Kortikosteroiden, b₂- Mimetika und Theophyllin bei schwe- rerem Asthma bedarf der Prüfung. Es ist zu hoffen, daß diese und andere Fragen zu den Behandlungsmöglich- keiten in größer angelegten Langzeit- studien geklärt werden können.

Mit zunehmender Zahl an Thera- pieoptionen wird der gegenwärtig gültige therapeutische Stufenplan je-

doch auch unübersichtlich und mögli- cherweise in der heutigen Form nicht mehr aufrechtzuerhalten sein. Ande- rerseits ergeben sich aus der größeren Zahl an Behandlungsoptionen für ei- ne zukünftige Asthmatherapie aber auch neue Perspektiven. So wird es möglich werden, eine Therapie dem therapeutischen Ziel und den jeweili- gen Bedürfnissen oder Einstellungen des Patienten, zum Beispiel gegen- über inhalativer beziehungsweise ora- ler Therapie oder gegenüber Kortiko- steroiden, individuell anzu- passen.

Ausblick

Die Entwicklung die- ser neuen Medikamenten- klasse bildet ein gutes Bei- spiel dafür, wie Fortschrit- te im Verständnis pathoge- netischer Vorgänge, die mit der Entdeckung der SRS-A 1938 durch Feld- berg und Kellaway (32) und der strukturellen Dar- legung der Leukotriene Ende der 70er Jahre durch Samuellson (99) eingelei- tet beziehungsweise been- det wurden, schließlich zu neuen und offenbar wir- kungsvollen Therapieprin- zipien führen. Umgekehrt erweitert das Wirkungs- spektrum der Substanz- klasse aber auch unser pa- thophysiologisches Ver- ständnis. So machen die heute vorliegenden Ergeb- nisse zunächst deutlich, daß innerhalb der beim Asthma bronchiale frei- gesetzten Myriade von Mediatoren Leukotriene einen wesentlichen und meßbaren pathophysiologischen Ef- fekt besitzen. Schließlich zwingt uns der beim Einsatz von Leukotri- en-Rezeptorantagonisten beobach- tete antientzündliche Effekt (9, 112) aber auch, die bisher etablierten Vorstellungen zur biologischen Funktion der Leukotriene neu zu überdenken.

Die in der BRD vor der Zulas- sung stehende Substanz Zafirlukast Glossar

Arachidonsäure vierfach ungesättigte Fettsäure, die vorwiegend in der Position 2 der Membranphospholipide ver- estert ist

Cyclooxygenase membranständiges Enzym, das die katalytische Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostanoiden (Prostaglandine, Thromboxane, Prostacyclin) vermittelt

5-Lipoxygenase eisenhaltiges Enzym, daß nach Bindung an die nukleäre Membran (über FLAP) Arachidonsäure in Leukotriene katalytisch umwan- delt

Leukotrien B₄ aus dem instabilen Leukotrien A₄ hervorgehendes Leukotrien mit vorwiegend chemotaktischen Ei- genschaften für Neutrophile Leukotrien C₄, Gruppe von ebenfalls aus dem in- D₄und E₄ stabilen A₄ hervorgehenden und für die Pathogenese des Asthma relevanten Leukotriene. Alle drei Substanzen enthalten eine Cy- steinylgruppe und werden daher auch als Cysteinyl-Leukotriene be- zeichnet

Phospholipase A₂ Kalcium-abhängiges Enzym, das nach Zellaktivierung Arachi- donsäure aus den Membranphos- pholipiden freisetzt

ist weitgehend nebenwirkungsfrei.

Phase-IV-Studien und Anwendungs- beobachtungen werden aber erst zei- gen müssen, welche Relevanz die bis- herigen Untersuchungen für die Zu- lassung besitzen. Verschiedene an- dere Leukotrien-Rezeptorantagoni- sten, aber auch 5-Lipoxygenase-Inhi- bitoren, werden gegenwärtig geprüft und in den kommenden Jahren ver- fügbar sein. Aber auch inhalativ wirksame Leukotrien-Rezeptoranta- gonisten beziehungsweise 5-Lipoxy- genase-Inhibitoren sind in Entwick- lung (RO-23-3544, SKF 104,353, CGP-45715A, BAY-X-7195). Inwie- weit sich bei den weitgehend neben- wirkungsarmen oralen Leukotrien- Rezeptorantagonisten oder 5-Lip-

oxygenase-Inhibitoren durch eine in- halative Therapie Vorteile ergeben können, muß derzeit noch offen bleiben.

Aus heutiger Sicht werden Leu- kotrien-Rezeptorantagonisten und 5- Lipoxygenase-Inhibitoren vermut- lich die derzeit verfügbaren thera- peutischen Möglichkeiten beim Asthma bronchiale erweitern. Nach Jahrzehnten ohne neue Medikamen- tenklasse für die Asthmabehandlung wird es nun erstmals grundsätzlich möglich, die Wirkung eines klinisch relevanten Entzündungsmediators se- lektiv durch Pharmaka auszuschal- ten. Der tatsächliche Stellenwert die- ser Medikamente bei der Behand- lung des Asthma bronchiale wird sich

letztlich aber erst durch den Einsatz in der Praxis erweisen.

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1997; 94: A-1802–1810 [Heft 26]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.

Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Dr. rer. nat.

Claus Kroegel

Leiter der Pneumologie

Medizinische Klinik IV, Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Erlanger Allee 101

07747 Jena

Übergewicht, Rauchen und er- höhter Blutdruck sind unabhängige Risikofaktoren der primären Pulmo- nalembolie bei Frauen. Dies ist das Ergebnis einer Analyse aus der Nur- ses’ Health Study, einer prospekti- ven Kohortenstudie, an der 121 700 Krankenschwestern in den USA teil- nahmen. Dort traten in 16 Beob-

achtungsjahren 280 Fälle von Lun- genembolien auf. 125 dieser Fälle waren primäre Embolien, das heißt, sie traten unabhängig von vorherge- henden Krebserkrankungen, Unfäl- len, Operationen oder Bettlägrigkeit auf.

Die oben genannten Faktoren erhöhten das Risiko jeweils signifi-

kant, im Gegensatz dazu veränderten erhöhte Serumcholesterinwerte und Diabetes das Risiko nicht. Bei verän- derten Risikofaktoren würde sich ne- ben dem Risiko für koronare Herzer- krankungen auch das Lungenembo- lierisiko reduzieren lassen. silk Goldhaber SZ, Grodstein F et al.: A pro- spective study of risk factors for pulmo- nary embolism in women. JAMA 1997;

277: 642–645.

S. Z. Goldhaber, Cardiovascular Divisi- on, Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis St., Boston, MA 02115, USA.

Prospektive Studie der Risikofaktoren für primäre Pulmonalembolien bei Frauen

Wer den Zusammenhang zwi- schen der sozioökonomischen Position und der Lebenserwartung einer Popu- lation untersucht, sollte nicht allein den Zeitpunkt des Studienbeginns zugrun- de legen. Deshalb hat eine britische Forschergruppe in einer prospektiven Studie auch die Schichtenzugehörig- keit der Probanden in der vorangegan- genen Lebensperiode ermittelt, aller- dings in einer recht einfachen Gliede- rung: Arbeiter (manual workers) und Angestellte (non-manual workers) aus 27 Betrieben, Verwaltungen und ande- ren Büros und Praxen in Westschott- land. Dazu wurden vier Gruppen gebil- det: Die, die niemals „non-manually“

gearbeitet hatten; Probanden mit ei- ner Arbeiter- und zwei Angestellten- perioden; solche mit zwei Arbeiter- und einer Angestelltenperiode; und die, die

bisher immer als Arbeiter tätig waren.

Zum Studienbeginn betrug das Durch- schnittsalter 48 Jahre. Nach 21 Jahren wurden die Todesursachen der 1 580 Männer festgestellt, die inzwischen von den 5 766 Anfangsteilnehmern ver- storben waren. Aufgrund der höheren Lebenszeit von Frauen waren hier keine statistisch verwertbaren Daten vorhanden.

Bei Studienbeginn zeigt das Screening, daß viele Gesundheitsfak- toren bereits einen Zusammenhang mit der sozialen Position aufwiesen:

Blutdruck, Cholesterin, Körperge- wicht, Lungenkapazität, Angina pecto- ris, EKG-Befunde, Bronchitis. Diese Risikofaktoren stiegen fast immer von den Nur-Angestellten über die ande- ren Gruppen bis zu den Nur-Arbeitern an. Das gleiche gilt für die Mortalitäts- raten, sowohl insgesamt als auch bei den kardiovaskulären und Krebs-

todesursachen. Wenn die Zahlen je- doch nach Alter und Risikofaktoren bereinigt wurden, schnitten die Nur- Arbeiter besonders bei Krebs- todesfällen schlechter ab als die ande- ren Gruppen. Unter den Risikofakto- ren wurde auch das Rauchen erfaßt: ab der Erstuntersuchung stieg der Anteil der Zigarettenraucher von der Ange- stellten- bis zur Arbeitergruppe an (Pfeifen- oder Zigarrenraucher galten nicht als Raucher). Die Folgerung der Autoren: bei sozialmedizinischen Un- tersuchungen sollte mehr als bisher auf den gesamten Lebenslauf der Proban- den Rücksicht genommen werden. bt Smith GD, Hart C, Blane D, Gillis C, Hawthorne V: Lifetime socioeconomic position and mortality: prospective observational study. Br Med J 1997; 314:

547–552.

Prof. Davey Smith, Department of Social Medicine, University of Bristol, Bristol BS8 2PR, Großbritannien.

Weil du arm bist . . .