Z
iel einer adjuvanten Therapie nach kompletter Resektion eines soliden Tumors ist es, das lokale Rezidivrisiko zu reduzieren und das Gesamtüberleben zu verlängern. Durch Eliminierung von zum Operations- zeitpunkt vorhandenen systemischen Mikrometas- tasen und disseminierten Tumorzellen sowie durch eine Verbesserung der lokalen Kontrolle kann dies erreicht werden.Etabliert sind adjuvante Therapiestrategien unter anderem beim Mammakarzinom, Kolonkarzinom, Rektumkarzinom, Ovarialkarzinom und kleinzelligen Lungenkarzinom. Sie führen zu einer Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensraten von absolut etwa 3–10 % (1–6).
Das Lungenkarzinom stellt aufgrund seiner anstei- genden Inzidenz eine besondere onkologische Her- ausforderung dar. Histopathologisch unterscheidet man den nicht kleinzelligen (etwa 85 % der Fälle) vom kleinzelligen Typ (etwa 15 %). Die Prognose der Patienten mit einem nicht kleinzelligen Lungenkarzi- nom („non-small cell lung cancer“, NSCLC) ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 10–15 % schlecht. Selbst beim Vorliegen eines lokal begrenzten Tumorstadiums I (T1/2, N0, M0) und II (T1/2, N1, M0 und T3, N0, M0) ohne mediastinale Lymph- knotenmetastasen tritt nach kompletter Resektion (R0-Resektion) im Durchschnitt bei fast der Hälfte der Patienten ein Rezidiv auf (Stadium IA 33 %, IB 43 %, IIA 45 %, IIB 61 %), welches sich in mehr als 85 % der Fälle in Form von Fernmetastasen mani- festiert (7). Aufgrund dieser Tatsache wurde die Rolle einer postoperativen adjuvanten Chemotherapie beim NSCLC in den letzten beiden Jahrzehnten intensiv untersucht.
Ziel dieser Arbeit ist es, sowohl eine Übersicht über die aktuelle Studienlage zur adjuvanten Chemotherapie beim NSCLC als auch konkrete Therapieempfehlungen zu geben. Hierzu haben die Autoren die randomisierten Phase-III-Studien zur adjuvanten Chemotherapie, wel- che in den letzten 15 Jahren durchgeführt und publiziert wurden, ausgewertet.
ÜBERSICHTSARBEIT
Adjuvante Chemotherapie beim
komplett resezierten nicht kleinzelligen Lungenkarzinom
Aktuelle Therapieempfehlungen
Eckart Laack, Carsten Bokemeyer, Dieter Kurt Hossfeld
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Auch nach kompletter Resektion eines nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) im pathologischen Stadium I und II kommt es bei fast 50 % der Patienten im weiteren Verlauf zu einem Rezidiv, welches sich überwiegend durch Fernmetastasen manifestiert. Deshalb wurde die Rolle einer adjuvanten postoperativen Chemotherapie in den letzten beiden Jahrzehnten intensiv untersucht.
Methoden: Übersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven Literaturrecherche randomisierter Phase-III-Studien.
Ergebnisse und Diskussion: Nach der aktuellen Studienlage ist eine adjuvante Chemotherapie im Stadium IA nicht indiziert. Für das Stadium IB ist die Datenlage nicht eindeutig, sodass eine generelle Empfehlung zurzeit nicht gegeben werden kann. Die Therapieentscheidung soll vielmehr im Einzelfall unter Berücksichtigung von zum Beispiel Patientenalter, Tumorgröße, Gefäßinvasion des Tumors und Patientenwunsch erfolgen. Die adjuvante Chemotherapie ist derzeit die Therapie der Wahl nach einer vollständigen Resektion eines NSCLC Stadium II–IIIA.
Patienten mit einem pathologischen Stadium II oder IIIA jedoch, die jünger als 75 Jahre sind, sich postoperativ in einem guten Allgemeinzustand befinden und bei denen keine Komorbiditäten gegen eine Cisplatin-haltige Chemo- therapie sprechen, sollte eine adjuvante Chemotherapie mit Cisplatin und Vinorelbin empfohlen werden.
Dtsch Arztebl 2008; 105(14): 249–54 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0249 Schlüsselwörter: adjuvante Chemotherapie, Cisplatin, nicht kleinzelliges Lungenkarzinom, Phase-III-Studien, Vinorelbin
II. Medizinische Klinik, Onkologisches Zentrum, Universitätsklinikum Hamburg- Eppendorf: Prof. Dr. med. Laack, Prof. Dr. med. Bokemeyer
Onkologische Schwerpunktpraxis Lerchenfeld, Hamburg: Prof. Dr. med. Hossfeld
Studienübersicht
Eine erste Tendenz für einen Vorteil einer adjuvanten Chemotherapie erbrachte eine 1995 publizierte Meta- analyse, in der acht Studien bezüglich des Effekts einer adjuvanten Cisplatin-haltigen Chemotherapie unter- sucht wurden (8). Die Cisplatin-haltige Therapie führte zu einer absoluten Verbesserung der 5-Jahres-Über- lebensrate um 5 % im Vergleich zur alleinigen Beob- achtung. Dieser Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (p = 0,08) (8).
Studien, wie die ALPI-Studie (9) oder die Big-Lung- Cancer-Studie (10), in denen Cisplatin überwiegend mit Zytostatika der ersten Generation (Mitomycin C, Ifosfamid, Vindesin, Vinblastin) kombiniert wurde, konnten keinen signifikanten Überlebensvorteil nach- weisen (Tabelle).
Im Januar 2004 ist dann jedoch mit der IALT-Studie die erste Studie publiziert worden, die einen signifikan- ten Überlebensvorteil für die adjuvant chemotherapierten Patienten nachweisen konnte. In dieser bisher größten Studie mit 1 867 Patienten (medianes Alter 59 Jahre) wurden eine Cisplatin-haltige Zweier-Kombinations- chemotherapie (Start innerhalb von 60 Tagen post- operativ) mit alleiniger Beobachtung verglichen. Ein- geschlossen waren Patienten mit einem pathologischen Tumorstadium I–III (11). Kombinationspartner des Cisplatins waren Etoposid, Vinorelbin, Vinblastin oder Vindesin. Die applizierte Cisplatin-Dosis betrug 80 bis 120 mg/m2 pro Zyklus bei geplanten drei oder vier Zyklen. Die adjuvant therapierten Patienten hatten eine signifikant höhere 5-Jahres-Überlebensrate (44,5 %) als diejenigen, die im Beobachtungsarm waren (40,4 %; p < 0,03 mediane Nachbeobachtungs-
zeit 56 Monate). Eine kumulative Cisplatindosis von mindestens 240 mg/m2erhielten 74 % der chemothe- rapierten Patienten. Eine vor Studienbeginn geplante Subgruppenanalyse zeigte, dass sowohl Patienten in einem schlechten postoperativen Allgemeinzustand als auch Patienten mit einem sehr frühen Tumorstadium (Stadium IA) nicht von der adjuvanten Therapie profi- tierten. Die Chemotherapie führte bei 22,6 % der Patien- ten zu mindestens einer Episode einer Grad-IV-Toxizität (Neutropenie 17,5, Thrombozytopenie 2,6, Erbrechen 3,3 %) (11).
Die Intergroup-Studie JBR.10 des National Cancer Institute of Canada (NCIC), die 482 Patienten (media- nes Alter 61 Jahre) mit einem komplett resezierten NSCLC im Stadium IB oder IIA/B (ausgenommen T3N0M0) einschloss, verglich eine adjuvante Chemo- therapie mit Cisplatin und Vinorelbin mit alleiniger Be- obachtung (12). Die Patienten, die in den Chemothera- pie-Arm randomisiert wurden, erhielten Cisplatin 50 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 sowie Vinorelbin 25 mg/m2 an den Tagen 1, 8, 15 und 22 (Wiederholung am Tag 29). Mit der adjuvanten Chemotherapie wurde innerhalb von 6 Wochen postoperativ begonnen (12).
Nach 62-monatiger Nachbeobachtungszeit hatten die chemotherapierten Patienten ein signifikant längeres Gesamtüberleben als diejenigen Patienten, die sich im Beobachtungsarm befanden (medianes Überleben 94 versus 63 Monate, p = 0,009; 5-Jahres-Überlebensrate 69 versus 54 %, p = 0,03). Nur bei der Hälfte der chemo- therapierten Patienten konnten die geplanten vier Zyklen ohne Dosisreduktion verabreicht werden.
Häufigste Chemotherapie-bedingte Toxizität war die Neutropenie mit einer Grad III/IV-Toxizität bei 73 %
Die gepoolte Analyse (LACE = Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation) der Daten der 5 Cisplatin-haltigen Studien (BLT, ALPI, IALT, NCIC JBR.10, ANITA) von 4 584 Patienten erbrachte für die mit Cisplatin therapierten Patienten einen absoluten 5-Jahres-Benefit von 4,2 % (15).
TABELLE
Übersicht über randomisierte Phase-III-Studien zur adjuvanten Cisplatin-haltigen Chemotherapie versus Beobachtung beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom
Studie Tumor- Patienten- Chemotherapieregime/ Medianes Medianes Überleben 5-Jahres-Überlebensrate:
stadium zahl Anzahl der Zyklen Follow-up in Monaten: Chemotherapie versus
in Monaten Chemotherapie versus Beobachtung Beobachtung
ALPI p I–IIIA 1 209 Cisplatin + Mitomycin C + Vindesin; 64,5 55,2 vs. 48 keine Angabe
(9) 3 Zyklen p = 0,6
BLT p I–III 381 Cisplatin + Mitomycin C + Ifosfamid oder 34,6 33,9 vs. 32,6 keine Angabe
(10) Cisplatin + Mitomycin C + Vinblastin oder p = 0,9
Cisplatin + Vindesin oder Cisplatin + Vinorelbin;
3 Zyklen
IALT p I–III 1 867 Cisplatin + Etoposid oder 56 keine Angabe 44,5 % vs. 40,4 %
(11) Cisplatin + Vinorelbin oder p < 0,03
Cisplatin + Vinblastin oder Cisplatin + Vindesin;
3 bis 4 Zyklen
Intergroup p IB–IIB 482 Cisplatin + Vinorelbin; 62 94 vs. 63 69 % vs. 54 %
JBR.10 des (außer 4 Zyklen p = 0,009 p = 0,03
NCIC (12) T3NOMO)
ANITA p IB–IIIA 840 Cisplatin + Vinorelbin; > 70 65,7 vs. 43,7 51 % vs. 43 %
(14) 4 Zyklen p = 0,02 p = 0,02
der Patienten. Als weitere Grad III/IV-Toxizitäten traten auf: Bei 7 % der Patienten Anämie, bei 1 % Thrombozytopenie, bei 15 % Fatigue, bei 10 % Anor- exie, bei 10 % Übelkeit, bei 7 % Erbrechen und bei 3 % Neuropathie. Die Patienten, bei denen eine Pneumo- nektomie durchgeführt werden musste, hatten deutlich häufigere und schwerere Chemotherapiebedingte Ne- benwirkungen als diejenigen, bei denen nur eine Lobektomie durchgeführt worden war (66 versus 34 % Toxizitäten Grad 3/4) (12).
Eine auf dem ASCO-Kongress 2006 (American So- ciety of Clinical Oncology) vorgestellte altersabhängi- ge Analyse der Intergroup-Studie JBR.10 des NCIC zeigte, dass auch Patienten, die älter als 65 Jahre wa- ren, signifikant von einer adjuvanten Chemotherapie profitierten (p = 0,04) (13). Jedoch hatten die Patienten, die 75 Jahre und älter waren, ein statistisch signifikant kürzeres Überleben als diejenigen, die 66 bis 74 Jahre alt waren (13).
Das Regime Cisplatin und Vinorelbin testete man auch in der ANITA-Studie (14). 840 Patienten (media- nes Alter 59 Jahre) mit komplett reseziertem NSCLC im Stadium IB, IIA/B oder IIIA waren in die Studie eingeschlossen. Randomisiert wurde in Beobachtung versus adjuvante Chemotherapie (Cisplatin 100 mg/m2 an den Tagen 1, 29, 57 und 85 und Vinorelbin 30 mg/m2/Woche mit 16 Gaben in 20 Wochen). Mit der Chemotherapie wurde innerhalb von 42 postoperativen Tagen begonnen. Die Chemotherapie mit Cisplatin und Vinorelbin führte bei einer medianen Nachbeobach- tungszeit von mehr als 70 Monaten zu einer signifikan- ten Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur alleinigen Beobachtung (medianes Überleben 65,7 versus 43,7 Monate, p = 0,017; 5-Jahres-Über- lebensrate 51,2 versus 42,6 %). Bei 85 % der chemo- therapierten Patienten traten Neutropenien vom Toxi- zitätsgrad 3/4 auf, wobei 9 % febriler Art waren. Weite- re Grad III/IV-Toxizitäten waren bei 14 % der Patienten Anämie, bei 3 % Thrombozytopenie, bei 28 % Asthenie, bei 15 % Anorexie, bei 27 % Übelkeit oder Erbrechen und bei 3 % Neuropathie. Die mediane Dosisintensität betrug für Cisplatin 89 und für Vinorelbin nur 59 % der geplanten Dosis (14).
Eine im Jahr 2006 veröffentlichte, gepoolte Analyse der Daten der fünf Studien (Big Lung Trial, ALPI, IALT, NCIC JBR. 10, ANITA) mit insgesamt 4 584 Pa- tienten, in der eine Cisplatin-haltige adjuvante Chemo- therapie mit alleiniger Beobachtung verglichen wurde, zeigte bei einer medianen Verlaufsbeobachtungszeit von 5,1 Jahren eine statistisch signifikante Senkung des Sterberisikos (HR = 0,89; p < 0,005 [HR = Hazard Ratio]) für die mit Cisplatin therapierten Patienten, was einer absoluten Verbesserung des 5-Jahres-Überlebens von 4,2 % entspricht (15). Eine Subgruppenanalyse ergab für Patienten in einem pathologischen Tumor- stadium IA keinen (HR = 1,41) und im Stadium IB nur einen geringen, nicht signifikanten (HR = 0,93) Vorteil einer Cisplatin-haltigen adjuvanten Chemotherapie. Im Stadium II und III war der Nutzen am deutlichsten ausgeprägt (jeweils HR = 0,83) (15).
Eine Strahlentherapie nach Abschluss der Chemo- therapie kam sowohl in der IALT- als auch in der ANITA-Studie bei etwa 20 % der Patienten zum Einsatz.
In der ANITA-Studie zeichnete sich in der Chemo- therapiegruppe und in der Beobachtungsgruppe ein Überlebensvorteil durch die Strahlentherapie ab, der am deutlichsten bei Patienten mit einem positiven N2- Lymphknotenstatus war.
In der Studie 9633 der Cancer and Leukemia Group B (CALB 9633) wurde im Gegensatz zu den bisher auf- geführten Studien nicht Cisplatin, sondern Carboplatin verwendet (16). Der Kombinationspartner von Carbo- platin war das Taxan Paclitaxel. In diese Studie wurden 344 Patienten (medianes Alter 61 Jahre) ausschließlich mit einem Stadium IB eingeschlossen. In einem Zeit- raum von vier bis acht Wochen nach kompletter Tu- moresektion erfolgte die Randomisierung in den Beob- achtungs- oder den Chemotherapie-Arm (4 Zyklen Paclitaxel 200 mg/m2am Tag 1 und Carboplatin AUC 6 am Tag 1 mit Wiederholung am Tag 22). Nach einer Be- obachtungszeit von 54 Monaten zeigte sich kein signi- fikanter Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens durch die adjuvante Chemotherapie (HR = 0,80; p = 0,10).
Während bei der 3-Jahres-Überlebensrate gerade noch ein signifikanter Vorteil für die chemotherapierten Pati- enten gefunden worden war (p = 0,045), bestand dieser bei der 5-Jahres-Überlebensrate nicht mehr (60 versus 57 %; p = 0,32). Einen signifikanten Vorteil erbrachte die adjuvante Chemotherapie mit Paclitaxel und Carbo- platin jedoch im medianen krankheitsfreien Überleben (HR = 0,74; p = 0,027) (16). Eine Subgruppenanalyse lässt vermuten, dass Patienten mit einer Tumorgröße von mehr als 4 cm und/oder lymphangischer Invasion (L1) von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren.
KASTEN 1
Indikationen und Voraussetzungen für eine adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom
Indikationen:
>keine Indikation beim Stadium IA (gesicherte Datenlage)
>Entscheidung im Stadium IB im Einzelfall (nicht eindeutige Datenlage)
>postoperatives Tumorstadium IIA–IIIA (gesicherte Indikation)
Voraussetzung:
>R0-Resektion
>guter postoperativer Allgemeinzustand (ECOG- Performance-Status 0–1)
>Alter < 75 Jahre
>keine Komorbiditäten, die eine Cisplatin-haltige Chemotherapie ausschließen
>Start der Chemotherapie 4 bis 6 Wochen (maximal 8 Wochen) postoperativ möglich
Im Vergleich zu Cisplatin-haltigen Regimen war die Kombination Carboplatin und Paclitaxel besser ver- träglich. Bei 85 % der Patienten konnten vier Zyklen der Chemotherapie appliziert werden (55 ohne und 30 % mit Dosisreduktion). Eine Neutropenie vom Toxizitätsgrad III/IV war bei 36 % der Patienten nachweisbar (16).
In Japan wurden mehrere randomisierte Studien mit dem oralen 5-Fluorouracil-Derivat UFT (Tegafur plus Uracil) durchgeführt (17–22). UFT ist durch ein günstiges Nebenwirkungsprofil charakterisiert und wurde den Patienten nach kompletter Tumorresektion täglich per os für ein oder zwei Jahre adjuvant verab- reicht. Da nur einige der Studien einen Vorteil für eine adjuvante UFT-Therapie erbrachten, erfolgte 2005 eine Metaanalyse, in die sechs adjuvante UFT-Studien aus Japan eingingen (23). Von den in diese Analyse eingeschlossenen Patienten hatten etwa 80 % ein Adenokarzinom, und fast alle Patienten hatten ein histopathologisches Stadium I (zwei Drittel Stadium IA, ein Drittel Stadium IB). Die Metaanalyse ergab, dass eine adjuvante UFT-Therapie über ein bis zwei Jahre bei japanischen Patienten mit einem Adenokarzinom im Stadium I zu einer signifikant höheren 5- und 7- Jahres-Überlebensrate führte als alleinige Beobach- tung (23).
Aktuelle Therapieempfehlungen
Unter Berücksichtigung der aktuellen Studienlage soll- te Patienten mit einem pathologischen Stadium IIA oder IIB nach kompletter Tumorresektion (R0-Resekti- on) eine adjuvante Chemotherapie empfohlen werden (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel I) (Kasten 1). Das- selbe gilt für Patienten mit einem inzidentellen Stadium IIIA (das heißt der positive N2-Lymphknotenstatus war präoperativ nicht bekannt und stellte sich erst postope- rativ bei der histopathologischen Aufarbeitung heraus) oder Patienten mit einem Stadium IIIA, die bei positi-
vem Unilevel-N2-Lymphknotenstatus (das heißt prä- operativ war ein positiver Lymphknotenbefall an einer ipsilateralen mediastinalen Lokalisation bekannt) primär operiert worden sind. Bei allen anderen Patien- ten mit einem Stadium IIIA ist eine neoadjuvante prä- operative Induktionschemotherapie allein oder in Kom- bination mit einer Strahlentherapie gegenüber einer adjuvanten postoperativen Chemotherapie zu favorisie- ren. Nach der jetzigen Datenlage besteht für Patienten mit einem pathologischen Stadium IA keine Indikation für eine adjuvante Chemotherapie. Für das pathologi- sche Stadium IB ist die Datenlage nicht eindeutig, so- dass zur Zeit keine eindeutige Empfehlung bezüglich einer adjuvanten Chemotherapie gegeben werden kann und für diese Patienten bis zum Vorliegen weiterer Stu- dienergebnisse eine Entscheidung im Einzelfall getrof- fen werden muss. Kriterien für eine Entscheidung für diese Behandlung im Stadium IB können eine Tumor- größe von > 4 cm, eine lymphangische (L1) oder venö- se Invasion (V1), junge beziehungsweise biologisch jüngere Patienten und/oder ein starker Therapiewunsch des Patienten sein.
Generell ist eine adjuvante Chemotherapie nur sol- chen Patienten vorzuschlagen, die sich postoperativ in einem guten Allgemeinzustand befinden, die jünger als 75 Jahre alt sind und bei denen keine Komorbiditäten (wie zum Beispiel eingeschränkte Nierenfunktion, Schwerhörigkeit, Herzinsuffizienz NYHA-Stadien III und IV) vorliegen, die eine Cisplatin-haltige Chemothe- rapie ausschließen. Der Beginn einer adjuvanten Che- motherapie sollte in der Regel zwischen vier und sechs Wochen, spätestens jedoch acht Wochen nach der Ope- ration erfolgen. Ist im Stadium IIIA auch eine adjuvante Strahlentherapie vorgesehen, so erfolgt diese im An- schluss an die adjuvante Chemotherapie (Kasten 1).
Der Benefit einer adjuvanten Chemotherapie ist zur Zeit nur für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie be- legt (Tabelle). Deshalb sollte Carboplatin außerhalb von Studien nicht eingesetzt werden. Die meisten Da- ten mit einem Vorteil für die adjuvante Chemotherapie liegen zur Kombination Cisplatin und Vinorelbin vor, sodass diese Zweier-Kombination zurzeit als die Standardtherapie angesehen werden muss. Eine Kom- bination von Cisplatin mit anderen Zytostatika der dritten Generation, wie Gemcitabin, Docetaxel oder Paclitaxel, der Einsatz Cisplatin-freier Kombinationen sowie der „molecular-targeted-therapy“ (gezielte mo- lekulare Tumortherapie) sollte nur im Rahmen von Studien erfolgen. Dasselbe gilt für den Einsatz von UFT, dessen Nutzen bisher nur an japanischen Studi- enpopulationen nachgewiesen wurde. Aufgrund mög- licher pharmakogenomischer und molekularer Unter- schiede lassen sich die japanischen Ergebnisse nicht ohne Weiteres auf europäische und nordamerikanische Patienten übertragen.
Anzustreben ist die Verabreichung von vier Zyklen einer Therapie, bestehend aus Cisplatin und Vinorelbin.
Verträgt ein Patient die Chemotherapie nicht, sollte in- dividuell unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses über eine geringere Zyklenzahl entschie- KASTEN 2
Adjuvantes Chemotherapieregime beim nicht kleinzelligen Lungen- karzinom
>Chemotherapieregime: Cisplatin + Vinorelbin
>Mögliche, moderne Dosierungsschemata:
– Cisplatin 80 mg/m2Tag 1 + Vinorelbin 25 mg/m2 Tage 1 und 8, Wiederholung Tag 22
– Cisplatin 40 mg/m2Tage 1 und 8 + Vinorelbin 25 mg/m2Tage 1 und 8, Wiederholung Tag 22 – Cisplatin 50 mg/m2Tage 1 und 8 + Vinorelbin
25 mg/m2Tage 1, 8 und 15, Wiederholung Tag 29
>Zyklenzahl: 4 (bei schlechter Verträglichkeit auch weniger, jedoch ist eine kumulative Cisplatindosis von 240 mg/m2anzustreben)
>Optimaler Start: 4 bis 6 Wochen (spätestens 8 Wochen) postoperativ
den werden. Eine kumulative Cisplatindosis von 240 mg/m2ist anzustreben.
Um eine hohe Dosisintensität der Zytostatika zu er- reichen und Dosisreduktionen, die in den Studien häu- fig notwendig waren, zu vermeiden, sollte man ein im Gegensatz zu früheren Jahren modifiziertes Dosie- rungsschema für Cisplatin und Vinorelbin einsetzen, das besser verträglich ist (Kasten 2). Ein zu empfehlen- des Dosierungsregime wäre Cisplatin 80 mg/m2am Tag 1 und Vinorelbin 25 mg/m2am Tag 1 und 8, alle drei Wochen. Alternativ können Therapieregime mit ge- splitteter Cisplatindosis zum Einsatz kommen, zum Beispiel das modifizierte Regime der Intergroup-Studie JBR.10 des NCIC (Cisplatin 50 mg/m2am Tag 1 und 8 und Vinorelbin 25 mg/m2an den Tagen 1, 8 und 15 alle vier Wochen) oder alternativ Cisplatin 40 mg/m2an den Tagen 1 und 8 und Vinorelbin 25 mg/m2an den Tagen 1 und 8 alle drei Wochen (Kasten 2). Therapieregime mit gesplitteter Cisplatin-Dosis sind insbesondere bei Pati- enten sinnvoll, denen man zum Beispiel aufgrund einer Pneumonektomie keine hohe Volumenbelastung im Rahmen der Vor- und Nachhydrierung bei der Cispla- tin-Applikation zumuten kann.
Aufgrund des hohen emetogenen Potenzials von Cisplatin sollte bei jeder Cisplatin-Gabe eine standard- mäßige antiemetische Behandlung erfolgen. Sie be- steht aus einem HT3-Antagonisten, Dexamethason und einem Neurokinin-1-Antagonisten.
Der Großteil der kurativ operierten Patienten mit zum Beispiel einem kolorektalen Karzinom oder einem Mammakarzinom ist in einem relativ guten Allgemein- zustand. Anders verhält es sich postoperativ bei vielen Patienten mit einem nicht kleinzelligen Lungenkarzi- nom. Häufig bestehen relevante Begleiterkrankungen, wie zum Beispiel chronisch-obstruktive Lungenerkran- kung oder koronare Herzerkrankung. Insbesondere die Patienten, die pneumonektomiert wurden, haben häufi- gere und schwerere Chemotherapie-induzierte Neben- wirkungen sowie eine schlechtere Compliance bezüg- lich der adjuvanten Chemotherapie als diejenigen, bei denen nur ein begrenzter Lungenparenchymverlust vor- liegt (24). Die chemotherapeutische Behandlung von operierten Patienten mit einem NSCLC stellt daher eine besondere Herausforderung dar und sollte nur in – oder in enger Zusammenarbeit mit – Zentren mit langjähriger interdisziplinärer Erfahrung in der multimodalen Thera- pie des Lungenkarzinoms erfolgen (Kasten 3).
Ausblick
Das Ziel der nächsten Jahre muss es sein, unter Berück- sichtigung molekular-genetischer und molekular-bio- logischer Befunde Prädiktoren zu definieren, die neben dem anatomisch-pathologischen Tumorstadium eine individuelle Einteilung der Patienten in spezifischere prognostische Gruppen ermöglichen. Analog zum Mammakarzinom könnte es dann möglich sein, für jeden operierten Patienten mit einem NSCLC anhand eines speziellen Markerprofils das individuelle Rezidiv- risiko zu bestimmen und gezielt adjuvant zu therapie- ren. Die zukünftigen Entwicklungen in der adjuvanten
systemischen Therapie von Patienten mit einem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom werden sicherlich den gerade frisch etablierten Standard modifizieren. Um rasch weitere Fortschritte in der adjuvanten Therapie der NSCLC-Patienten zu erreichen, ist deren Behand- lung in großen randomisierten Studien notwendig.
Weitere Informationen zur adjuvanten Chemothera- pie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms findet man in der Konsensus-Stellungnahme des interdiszi- plinären Expertenmeetings vom 3. und 4. Juni 2005 in Hamburg sowie am 13. September 2005 in Frankfurt auf der Homepage der Deutschen Krebsgesellschaft unter www.krebsgesellschaft.de.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 15. 6. 2007, revidierte Fassung angenommen: 4. 12. 2007
LITERATUR
1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Systemic treat- ment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 133 randomized trials involving 31 000 recurrences and 24 000 deaths among 75 000 women. Lancet 1992; 339: 1–15 and 71–85.
2. Trimbos JB, Parmer M, Vergote I et al.: International collaborative ovarian neoplasm trial 1 and adjuvant chemotherapy in ovarian neo- plasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant che- motherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 105–12.
3. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IM- PACT) Investigators: Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet 1995; 345: 939–44.
4. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al.: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2343–51.
KASTEN 3
Klinisches Fazit
1. Die Indikation zur Chemotherapie besteht nicht nur beim inoperablen lokal fortgeschrittenen (Stadium IIIB) und fernmetastasierten (Stadium IV) nicht kleinzelligen Lungenkarzinom, sondern die Chemotherapie ist auch integraler Bestandteil des Behandlungskonzeptes beim lokal begrenzten Tumorstadium II sowie bei operabler, lokal fortgeschrittener Erkrankung (Stadium IIIA).
2. Die chemotherapeutische Behandlung von operierten Patienten mit einem NSCLC stellt eine besondere Herausforderung dar und sollte nur in – oder in enger Zusammenarbeit mit – Zentren mit langjähriger inter- disziplinärer Erfahrung in der multimodalen Therapie des Lungenkarzinoms erfolgen.
3. Bei Patienten, die nach kompletter Resektion ihres Lun- genkarzinoms die Voraussetzungen für eine adjuvante Chemotherapie erfüllen, muss postoperativ eine gute Koordination von Anschlussheilbehandlung beziehungs- weise rehabilitativen Maßnahmen und dem Start der Chemotherapie erfolgen.
5. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC et al.: A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N Engl J Med 1992; 327:
1618–24.
6. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP et al.: Prophylactic cranial irradia- tion for patients with small cell lung cancer in complete remission.
N Engl J Med 1999; 341: 476–84.
7. Mountain CF: Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1710–7.
8. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. BMJ 1995;
311: 899–909.
9. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V et al.: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1453–61.
10. Waller D, Peake MD, Stephens RJ et al.: Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer: the surgical setting of the Big Lung Trial. E J Cardiothorac Surg 2004; 26: 173–82.
11. Arriagada R, Bergmann B, Dunant A et al.: Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350: 351–60.
12. Winton TL, Livingston R, Johnson D et al.: A prospective randomized trial of adjuvant vinorelbine and cisplatin in completely resected stage IB and II non-small cell lung cancer. Intergroup JBR.10. N Engl J Med 2005; 352: 2589–97.
13. Pepe C, Hasan B, Winton T et al.: Adjuvant chemotherapy in elderly patients: an analysis of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and Intergroup BR.10. J Clin Oncol 2006; 24: 366.
14. Douillard JY, Rosell R, De Lena M et al.: Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (Adjuvant Navelbine Interna- tional Trialist Association [ANITA]): a randomized controlled trial. Lan- cet Oncol 2006; 7: 719–27.
15. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV et al.: Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including 4 584 patients. J Clin Oncol 2006; 24: 366.
16. Strauss GM, Hernon J, Maddaus MA et al.: Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer: Update of Cancer and Leuke- mia Group B (CALGB) Protocol 9633. J Clin Oncol 2006; 24: 365.
17. Wada H, Hitomi S, Teramatsu T et al.: Adjuvant chemotherapy after complete resection in non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1996;
14: 1048–54.
18. Kato H, Ichinose Y, Ohta M et al.: A randomized trial of adjuvant che- motherapy uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med 2004; 350: 1713–21.
19. Endo C, Saito Y, Iwanami H et al.: A randomized trial of postoperative UFT therapy in p stage I, II non-small cell lung cancer: North-east Japan study group for lung cancer surgery. Lung Cancer 2003; 40:
181–6.
20. Nakagawa M, Tanaka F, Tsubota N et al.: A randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with UFT for completely resected patholo- gical stage I non-small cell lung cancer: The west Japan study group for lung cancer surgery (WJSG), the 4thstudy. Ann Oncol 2005; 16:
75–80.
21. Tada H, Yasumitsu T, Luchi K et al.: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected non-small cell lung cancer.
J Clin Oncol 2002; 21: 313.
22. Imaizumi M: A randomized trial of postoperative adjuvant chemo- therapy for p-stage I non-small cell lung cancer (4thcooperative study). Lung Cancer 2003; 41: 2.
23. Hamada C, Tanaka F, Ohta M et al.: Meta-analysis of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafur-uracil in non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 22: 4999–5006.
24. Alam N, Shepherd FA, Winton T et al.: Compliance with post-operative adjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer. An analysis of National Cancer Institute of Canada and Intergroup trial JBR.10 and a review of the literature. Lung Cancer 2005; 47: 385–94.
Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Eckart Laack
II. Medizinische Klinik, Onkologisches Zentrum Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52
20246 Hamburg
E-Mail: laack@uke.uni-hamburg.de
SUMMARY A
Addjjuuvvaanntt CChheemmootthheerraappyy AAfftteerr CCoommpplleettee RReesseeccttiioonn ooff NNoonn--SSmmaallll CCeellll LLuunngg CCaanncceerr
Introduction: In non-small cell lung cancer (NSCLC) surgical resection is the treatment of choice in stages I and II of the disease; but even of this selected group of patients, almost half suffer recurrence following complete resection, usually in the form of distant metastases. The role of adjuvant systemic chemotherapy has been investigated extensively in the last two decades. Methods: Selective literature review of randomized phase III trials. Results and discussion: There is currently no indication for adjuvant chemotherapy in patients with stage IA disease, whereas the role of adjuvant chemotherapy for stage IB disease remains controversial. To treat a patient with stage IB disease should be an individualized decision depending on age, tumor size, vascular invasion, and patient preference. Adjuvant chemotherapy is now the standard of care after complete resection of stage II-IIIA NSCLC. Patients considered for adjuvant chemotherapy should be under 75 years of age, have no contraindications to cisplatin-based chemotherapy, and should be in a good performance status after surgery. Currently the standard adjuvant chemotherapy regimen is a combination containing cisplatin and vinorelbine. Dtsch Arztebl 2008; 105(14): 249–54
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0249 Key words: adjuvant chemotherapy, cisplatin, non-small cell lung cancer, phase III trials, vinorelbine
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