DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
AUSSPRACHE
Stellungnahme
Zu den Ausführungen möchte ich mir einige kritische Anmerkungen erlauben.
Ich bin Mitglied des Steering- Committee, das die klinische An- wendbarkeit des Plasminogen-Ak- tivators vom Gewebetyp unter- sucht. Chairman des Steering- Committee ist Prof. Dr. M. Ver- straete in Leuven/Belgien. Dar- über hinaus hat die Kardiologi- sche Abteilung des Klinikums Charlottenburg der Freien Univer- sität Berlin in der 1. Europäischen Studie, bei der die Effektivität ei- ner intravenösen Therapie mit Streptokinase und t-PA beim aku- ten Myokardinfarkt verglichen wurde, eigene Erfahrungen sam- meln können.
In dem zu kritisierenden Editorial heißt es in der Einleitung, daß durch die Arbeit von De Wood im Jahre 1980 die Zusammenhänge zwischen Myokardinfarkt und Thrombose aufgezeigt wurden und dies Anlaß zur Einführung der fibrinolytischen Therapie beim akuten Myokardinfarkt gewesen sei. De Wood hat bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt die Ver- schlußhäufigkeit von Koronarge- fäßen untersucht. Seine Arbeit fand Aufmerksamkeit erst Jahre später, als es um die Frage ging, wie häufig Koronargefäße beim akuten Myokardinfarkt in der Frühphase tatsächlich komplett verschlossen sind. Denn bereits 1979 konnte durch Rentrop,
Rutsch, Mathey und Merx durch intrakoronare Streptokinaseinfu- sion beim akuten Myokardinfarkt eine Koronargefäßrekanalisation erzielt werden. Hingegen führte die intrakoronare Applikation von Vasodilatatoren zu keiner Reper- fusion. Erst durch die fibrinolyti- sche Intervention am Koronarge- fäßsystem war eindeutig belegt, daß es sich beim Koronargefäßver- schluß um einen Thrombus und um die Ursache des Infarktes han- delte.
Zwischenzeitlich hat es mit t-PA zwei große Studien gegeben, ein- mal die amerikanische TIMI-Studie und die multizentrische europä- ische Studie, die im New England Journal of Medicine und Lancet im April 1985 publiziert wurden.
Die Autoren des Editorials schrei- ben, daß es unter t-PA, zu keiner Verminderung der Blutungskom- plikation gegenüber der her- kömmlichen Streptokinase-Thera- pie gekommen sei. Diese Aussage ist insofern unkorrekt, als die ganz überwiegende Zahl der Blutungs- komplikationen am Ort der arte- riellen Punktion für die in diesen Stadien durchgeführte Koronaran- giographie aufgetreten war. Die zukünftige Anwendung von t-PA wird jedoch über einen venösen Zugang erfolgen, so daß die durch die Untersuchungstechnik be- dingten Blutungskomplikationen entfallen. In der europäischen Stu- die hat es unter der Streptokinase- Behandlung einen zerebrovasku- lären Zwischenfall gegeben und zehn Blutungen an der Punktions-
stelle gegenüber drei in der t-PA- Gruppe. In der Streptokinase- Gruppe mußte viermal eine Blut- transfusion gegenüber zweimal in der t-PA-Gruppe gegeben werden.
Die Behauptung, der Fibrinogen- senkung in der t-PA-Gruppe ent- sprach die Bildung der Fibrino- gen-Spaltprodukte, ist unkorrekt.
In der Streptokinase-Gruppe kam es zu einer intensiven Aktivierung der systemischen Fibrinolyse mit einem Abfall des Fibrinogens auf 12 Prozent der Ausgangswerte, wohingegen der Fibrinogen-Spie- gel in der t-PA-Gruppe nur auf 76 Prozent abfiel. In der t-PA-Gruppe kam es zu einem Anstieg der Fibri- nogen-Spaltprodukte auf 2,2 Pro- zent des Ausgangs-Fibrinogen- spiegels, während es unter Strep- tokinase-Behandlung zu einem Anstieg auf 30 Prozent des Fibri- nogen-Ausgangswertes gekom- men ist.
Die angeschnittene Frage des Edi- torials, ob mit Hilfe von t-PA mehr Patienten einen Herzinfarkt über- leben könnten, ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht zu beantworten.
Wir stehen am Anfang der klini- schen rüfung neuerer lasmino- gen-Aktivatoren. Es gilt, einen um- fangreichen Katalog von Fragen zu klären. Am Anfang der Untersu- chungen mußte daher beantwortet werden, in welcher Häufigkeit t-PA eine Koronargefäßrekanalisation im Vergleich zu Streptokinase er- reichen kann. In einer jetzt abge- schlossenen zweiten Arbeit wurde die Frage der Re-Okklusionshäu- figkeit nach t-PA untersucht, und in einer dritten Studie wird der Einfluß auf die linksventrikuläre Funktion und Letalität überprüft.
Die Kritik der Autoren, daß in der europäischen Studie eine Eintei- lung der Reststenosen von 0 bis über 90 Prozent vorgenommen wurde und eine genauere Unter- gliederung nicht stattgefunden habe, ist unkorrekt. In der europä- ischen Studie wurde das koronar- angiographische Ergebnis nach fibrinolytischer Therapie in fünf Schweregrade eingeteilt: Grad 0 = normales Gefäß; Grad I = Stenose
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(t-PA) beim akuten Myokardinfarkt — neue Möglichkeiten?
Zu dem Editorial von Professor Dr. med.
Dr. h. c. mult. Gotthard Schettler und Professor Dr. med. Rudolf Gross in Heft 1/2 (1986), Seiten 44 bis 45
1960 (60) Heft 27 vom 2. Juli 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
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unter 50 Prozent; Grad II = Steno- se zwischen 50 und 90 Prozent;
Grad III = Stenose über 90 Prozent mit kompletter distaler Gefäßfül- lung; Grad IV = subtotale Stenose ohne komplette distale Gefäßfül- lung und Grad V = kompletter Ver- schluß. Grad 0 bis III wurden als Therapieerfolg bewertet, da eine effektive Myokardreperfusion er- zielt werden konnte. Erst eine in- komplette poststenotische Kon- trastanfärbung muß als funktionell unzureichend angesehen werden.
Daß es keinen signifikanten Unter- schied in der patency-rate zwi- schen t-PA- und streptokinasebe- handelten Patienten gegeben ha- be, ist so nicht korrekt. Nach Streptokinase waren 55 Prozent der Gefäße offen, nach t-PA 70 Prozent. Dieser Unterschied war gerade statistisch nicht signifi- kant. Jedoch muß betont werden, daß in der europäischen Studie keine Koronarangiographie vor Therapie durchgeführt wurde, um einen Zeitverlust zu vermeiden. Da man mit etwa 20 Prozent nur sub- totalen Gefäßverschlüssen beim Infarkt rechnen muß, sind diese nicht-kompletten Verschlüsse in die Ergebnisse mit eingegangen.
Würde man in beiden Gruppen 20 Prozent nur subtotaler Gefäßver- schlüsse vom Ergebnis abziehen, wären die Ergebnisse identisch der amerikanischen TIMI-Studie.
Hier sind nur die Patienten in die Therapie aufgenommen worden, die komplette Gefäßverschlüsse vor Therapie hatten. Die amerika- nische Studie wurde vorzeitig ab- gebrochen, weil sich, eher als er- wartet, ein signifikanter Unter- schied in der Wiedereröffnungsra- te zwischen Streptokinase und t- PA zugunsten von t-PA ergeben hatte. Insofern gibt es keine inhalt- lichen Widersprüche zwischen beiden Studien.
Die Kritik der Autoren, daß es ei- nen gravierenden Unterschied zwischen der Streptokinase- und t-PA-Gruppe in der TIMI-Studie ge- geben hätte, ist ebenfalls unkor- rekt. Die Autoren schreiben, der Anteil der Patienten mit nur subto-
talem Verschluß der Infarktarterie vor der Therapie lag in der t-PA- Gruppe dreimal höher als in der Streptokinase-Gruppe. Dies ist in- sofern nicht korrekt zitiert, als in der amerikanischen Studie nur die Patienten aufgenommen wurden, bei denen koronarangiographisch ein funktionell kompletter Ver- schluß des Infarktgefäßes nach- weisbar war. Die Randomisierung erfolgte nach Koronarangiogra- phie, so daß von einer unter- schiedlichen Verteilung der Pa- tienten vor Therapie gar keine Re- de sein kann. Die Kritik der Auto- ren, daß nicht nur zwei verschie- dene Fibrinolytika, sondern auch verschiedene Anwendungszeiten verglichen wurden, ist inhaltlich nicht überzeugend. Ziel der Stu- dien war es nicht, Anwendungs- zeiten von Fibrinolytika miteinan- der zu vergleichen, sondern die jeweils optimalen Therapiesche- mata.
Die Empfehlung der Autoren, be- währte Methoden zunächst nicht zu verlassen, ist insofern einzu- schränken, als die intravenöse An- wendung von Streptokinase beim akuten Myokardinfarkt in ihrer Ef- fektivität umstritten ist. Die pro- spektiv-randomisierte multizentri- sche Studie von Schröder et al., die vor kurzem publiziert wurde, hat keine signifikanten Unter- schiede zwischen intravenöser Streptokinase und herkömmlicher Therapie zeigen können, und die italienische GISSI-Studie hat nur für die Patienten, die in den ersten drei Stunden therapiert wurden, einen signifikanten Unterschied der Letalität aufzeigen können. Da t-PA in absehbarer Zeit für die all- gemeine klinische Anwendung noch nicht verfügbar sein wird, steht die Frage, eine Behand- lungsmethode zugunsten t-PA zu verlassen, noch gar nicht zur Dis- kussion.
Mit der Entwicklung von t-PA und anderen Fibrinolytika hoher Thrombusselektivität ist die Hoff- nung verknüpft, in höherem Pro- zentsatz und ohne schwerwiegen- de Blutungskomplikationen eine
Koronarthrombolyse erreichen zu können. Abgesehen von dem Vor- teil größerer therapeutischer Ef- fektivität mit niedrigerer Neben- wirkungsrate ermöglicht t-PA eine sofortige chirurgische Interven- tion und Reanimationen bei Pa- tienten mit kompliziertem Infarkt- verlauf, da systemische hämosta- seologische Effekte bei entspre- chender Dosierung fehlen und die Plasma-Halbwertzeit auf wenige Minuten limitiert ist. Insofern ist es ein wichtiges Anliegen, die Ent- wicklung neuer Fibrinolytika zu fördern.
Ass.-Prof. Dr. med. W. Rutsch Oberarzt der Medizinischen Klinik und Poliklinik mit Schwerpunkt Kardiologie und Pneumologie Klinikum Charlottenburg der Freien Universität Berlin Spandauer Damm 130 1000 Berlin 19
Schlußwort
Als nach akutem Myokardinfarkt (AMI) eine Thrombusauflösung mit intrakoronar applizierter Streptokinase nachgewiesen wor- den war, konnte aufgrund der ho- hen Verschlußhäufigkeit beim AMI die intravenöse Fibrinolyse breit eingeführt werden. Die Verschluß- häufigkeit der Koronargefäße von 80 bis 90 Prozent wurde, wie im Editorial zitiert, von DeWood 1980 an 322 Patienten mit AMI beschrie- ben. Diese Arbeit wird meistens, wie auch bei der Publikation der TIMI-Studie, zitiert. Bei unseren erneuten Literaturrecherchen stellten wir jedoch fest, daß im sel- ben Jahr auch Blanke et al. (1) über die Verschlußhäufigkeit von 65 Pa- tienten mit AMI und ähnlicher Ste- nosehäufigkeit berichteten.
Prof. Rutsch hat recht, daß die häufigen Blutungen in TIMI I und der Europäischen Studie auf die protokollbedingten Koronaran- giographien zurückzuführen sind.
In Studien werden große Blutun- gen im allgemeinen als transfu- sionsbedürftige Blutungen defi- niert, während die kleineren, meist Ausgabe A 83. Jahrgang Heft 27 vom 2. Juli 1986 (63) 1961
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beherrschbaren, an Punktionsstel- len auftreten. Die Inzidenz für gro- ße Blutungen — und von ihnen war im Editorial die Rede — betrug in der 11 000 AMI-Patienten umfas- senden GISSI-Studie mit 1,5 Mio I. U. Streptokinase 0,3 Prozent (2).
Für t-PA fehlen genügend große Studien, um die Häufigkeit so sel- tener Komplikationen zu schätzen.
In den bisherigen Dosen senkt t- PA den Fibrinogenspiegel weniger als Streptokinase. Auf die Affinität des t-PA zu Fibrin hatten wir aus- drücklich hingewiesen. Der Abbau des hochmolekularen Fibrinogens senkt jedoch die Viskosität in der Mikrozirkulation, und die Fibrino- genspaltprodukte wirken protektiv gegen Rethrombosen.
In die Studie TIMI I wurden aus- drücklich auch Patienten mit sub- totalem Verschluß des Infarktgefä- ßes aufgenommen. Bei den Ergeb- nissen wurde unter anderem die Subgruppe der totalen Verschlüs- se dargestellt. Wenn jedoch, wie in TIMI, die subtotalen Verschlüsse in einer Gruppe dreimal häufiger auftreten als in der Vergleichs- gruppe, ist es zweifelhaft, ob die Gruppen insgesamt vergleichbar sind. Denn mit der Angiographie kann nicht ausgeschlossen wer- den, daß sich in einer Gruppe ins- gesamt, das heißt in allen anderen Subgruppen ebenfalls, mehr alte und mit keinem Fibrinolytikum mehr lysierbare Stenosen befin- den. Wegen der beschriebenen Ungleichheit in Subgruppen mit partiellen Koronarverschlüssen darf für solche Verschlüsse in den Gruppen der Europäischen Studie nicht derselbe Prozentsatz ange- setzt werden, wie es Prof. Rutsch in seinem Leserbrief diskutiert.
TIMI I ist insofern mit der Europä- ischen Studie nicht vergleichbar.
Nachdem in der GISSI-Studie mit über 11 000 Patienten durch 1,5 Mio I. U. Streptokinase i. v. eine si- gnifikante Letalitätsreduktion bis zu einem Infarktalter von sechs Stunden nachgewiesen worden ist, muß man von der Streptokina- se-Therapie als von einer bewähr- ten Therapie sprechen. Die ISAM-
Studie unter Leitung von Prof.
Schröder bestätigt die GISSI-Stu- die. Denn in dieser Studie wurde die Letalität durch Streptokinase ebenfalls gesenkt, wenn auch auf- grund einer geringeren Patienten- zahl die Senkung nicht statistisch signifikant war. Für t-PA liegt noch keine der GISSI-Studie vergleich- bare Letalitätsuntersuchung vor.
Natürlich sollen neue, schnell wir- kende Fibrinolytika entwickelt werden. Ihre Überlegenheit muß durch eine Senkung der Letalität nachgewiesen werden.
Literatur
(1) Blanke, H.; Karsch, K. R.; Kreuzer, H., und Rentrop, P.: Changes in Coronary Anatomy and Left Ventricular Function from the Acute
FÜR SIE GELESEN
Cyclosporin A gegen therapieresistentes nephrotisches Syndrom
Sechs Erwachsene mit nephroti- schem Syndrom, die gegen die Therapie mit Kortikosteroiden und Immunsuppressiva resistent wa- ren, wurden mit Cyclosporin A be- handelt. Bei drei Patienten mit schwach ausgeprägter („minimal change") Lipoidnephrose, die 3,5 bis 23 Jahre bestand, sistierte die Proteinurie innerhalb von 12 bis 42 Tagen.
Bei drei Patienten mit fokaler Seg- ment-Glomerulosklerose, die 4 bis 6 Jahre nephrotisch waren (Stan- dardabweichung), reduzierte sich das Harneiweiß/Tag von 14,7 (8,4) g auf 3,6 (0,6) g innerhalb von 20 bis 25 Tagen; die Serumalbumin- Konzentration stieg und Ödeme nahmen ab.
Ein Patient starb an Myokardin- farkt nach 11wöchiger Therapie, als er sich noch in partieller Re- mission befand.
Trotz fortgesetzter Cyclosporin-A- Therapie trat bei zwei Patienten wieder eine Proteinurie auf, je-
to the Chronic Stage of Myocardial Infarction.
Clin. Cardiol 3 (1980) 61-66 — (2) Gruppo Italia- no per 10 Studio della Streptochinasi nell'In- farto Miocardico (GISSI): Effectiveness of In- travenous Thrombolytic Treatment in Acute Myocardial Infarction. Lancet. 1 (1986) 397-401 (8478).
Professor Dr. med.
Dr. h. c. mult.
Gotthard Schettler Direktor der
Medizinischen Klinik der Universität Heidelberg Bergheimer Straße 58 6900 Heidelberg 1
Professor Dr. med.
Rudolf Gross
Haedenkampstraße 5 5000 Köln 41
doch in geringerem Maß als ohne Cyclosporin A. Bei allen Patienten verbesserte sich die Nierenfunk- tion unter der Therapie.
Die vorläufigen Ergebnisse zei- gen, daß Cyclosporin A bei der Therapie von Patienten mit ne- phrotischem Syndrom, das gegen jede andere Behandlungsart resi- stent ist, wirksam sein kann, ins- besondere bei der Behandlung von Patienten mit „Minimal Change Lipoidneph rose".
Eine längere Behandlung scheint wegen der möglichen Nierentoxi- zität noch problematisch.
Das nephrotische Syndrom bei Mi- nimal Change Lipoidnephrose und fokaler Segment-Glomerulo- sklerose könnte auf eine Verände- rung der glomerulären Bezirke durch ein Lymphokin zurückzu- führen sein. Die Ergebnisse der Studie legen nahe, daß beides se- parate Krankheitsbilder sind. dpe
Meyrier, A., et al.: Remission of idiopathic nephrotic syndrome after treatment with cy- closporin A, British Medical Journal 292 (1986) 789-792.
Professor Alain Meyrier, Nephrology and Hae- modialysis Unit and Biochemistry and Clinical Pharmacology Laboratory, Höpital Avicenne, F 9300 Bobigny, Frankreich.
1962 (64) Heft 27 vom 2. Juli 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
