Ihr Ansprechpartner für CRYSVITA®:
Zielsetzung
Zielsetzung der Studie: Charakterisierung der Wirksamkeit und Sicherheit von CRYSVITA
®(Burosumab) im Vergleich zu Placebo bei Erwachsenen mit XLH
Studienendpunkte
Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Serum-Phosphat über dem LLN (2,5 mg / dl (0,81 mmol / l) nach 24 Wochen
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte: Änderung der vom Patienten berichteten Ergebnisse von Baseline auf Woche 24 (BPI Worst Pain Score, WOMAC Physical Function Score, WOMAC Stiffness Score); Änderung der Anzahl der aktiven Pseudofrakturen von Baseline; Änderung der zurückgelegten Gesamtstrecke von 6 MWT von Baseline und der vorhergesagten zurückgelegten Strecke (%)
Pharmakokinetik: Erste Dosis und Steady State
Sicherheitsendpunkte: Anzahl der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (UE).
Folgende Parameter wurden untersucht: Echokardiographische Parameter; EKG; Änderung des Nieren-Ultraschall-Nephrokalzinose-Scores gegenüber dem Ausgangswert; Entwicklung von Anti-Burosumab-Antikörpern; Serum- oder 24-Stunden-Kalziumausscheidung im Urin;
iPTH-Konzentration
Ergebnisse einer 24-wöchigen Therapiebeobachtungdauer nach einem doppelblinden, placebo-kontrollierten Studienzeitraum über 24 Wochen
Wirksamkeit und Sicherheit von
CRYSVITA ® (Burosumab)
im Vergleich zu Placebo bei
Erwachsenen mit XLH
Kyowa Kirin GmbH Monschauer Str. 1 40549 Düsseldorf Tel.: +49 (0) 211 416 119-0
KKI/DE/CYS/0276 CRY_92209_A
Die S tu die ne rg eb nis se z eig en , da ss . ..
… d ie T he ra pie m it B urs ou ma b zu e in er a nh alt en de n No rm alis ie ru ng d er
Pho sph atho mö os ta se fü hrt e.
… d er A nte il v olls tä nd ig g eh eilt er F ra ktu re n un d Ps eu do fra ktu re n sic h erh öh te .
… d ie B uro su ma b-B eh an dlu ng z u ein er V erb es se ru ng en d er K no ch en bio ma rke r fü hrt e.
… d ie k lin is ch en P ara me te r fü r Sc hm erz , Ste ifh eit u nd k örp erl ic he F un kti on v erb es se rt w urd en .
… k ein e ne ue n Sic he rh eit sb ed en ke n au ftr ate n, w ob ei d ie m eis te n un erw ün sc hte n Ere ig nis se
le ic ht b is m itt els ch we r wa re n.
Bu ro su ma b ze ig te d ab ei e in a kze pta ble s Sic he rh eit sp ro fil i m Ve rg le ic h zu P la ce bo
oh ne e rh öh te s Ris iko f ür e kto pis ch e Min era lis ie ru ng , Hy pe rp ara th yre oid is mu s od er
Üb erem pfi nd lic hke it.
Die se B eo ba ch tu ng en w are n in d er V erl än ge ru bis W ng oc he n 48 a nh alte nd n ac hw eis ba r.
Die Burosumab-Therapie erwachsener Patienten mit XLH führt zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung von XLH-Symptomen sowie biochemischer Parameter.
Portale AA Calcif Tissue Int. 2019 Sep;105(3):271-284
C R Y S V I TA
®C L 3 0 3 - S T U D I E
S T U D I E N D E S I G N
ZU SA MM EN FA SS UN G FA Z I T
Woche
Primäranalyse Woche 24
Placebo-kontrollierte
Behandlungsdauer Fortsetzung der Behandlung
Scree-
ning Randomi- sierung
(1:1)
Burosumab (1 mg/kg, N=68)
Placebo (N=66)
Burosumab (1 mg/kg)
Burosumab (1 mg/kg)
Verlän- gerung
0 24 48
Zusätzliche Analyse Woche 48
Erstellt nach 1
14 Tage vor Studienbeginn wurden Phosphat und aktive Vitamin-D Metabolite abgesetzt.
Burosumab wurde alle 4 Wochen subkutan verabreicht.*
ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT02526160
* Die Dosen wurden zur Verabreichung auf die nächsten 10 mg gerundet.
XLH = X-chromosomale Hypophosphatämie BPI = Brief Pain Inventory
LLN = untere Normgrenze
S T U D I E N Z I E L E
Die Studienergebnisse zeigen, dass ...
… die Therapie mit Bursoumab zu einer anhaltenden Normalisierung der Phosphathomöostase führte.
… der Anteil vollständig geheilter Frakturen und Pseudofrakturen sich erhöhte.
… die Burosumab-Behandlung zu einer Verbesserungen der Knochenbiomarker führte.
… die klinischen Parameter für Schmerz, Steifheit und körperliche Funktion verbessert wurden.
… keine neuen Sicherheitsbedenken auftraten, wobei die meisten unerwünschten Ereignisse leicht bis mittelschwer waren.
Burosumab zeigte dabei ein akzeptables Sicherheitsprofil im Vergleich zu Placebo ohne erhöhtes Risiko für ektopische Mineralisierung, Hyperparathyreoidismus oder Überempfindlichkeit.
Diese Beobachtungen waren in der Verlängerung bis Wochen 48 anhaltend nachweisbar.
Z U S A M M E N FA S S U N G
N E U
I N D I K A T I O N S - E R W E I T E R U N G
E R W A C H S E N E
Studienpopulation
Erwachsene mit diagnostizierter XLH (PHEX-Mutation beim Patienten oder einem Familienmitglied)
Alter 18-65 Jahren
Serumphosphat unter LLN (2.5 mg/dl [0.81 mmol/l]) TmP/GFR unter 2.5 mg/dl (0.81 mmol/l)
BPI Worst Pain Score ≥ 4 (Skala 0-10)
Crysvita® 10 mg, 20 mg, 30 mg Injektionslösung. Wirkstoff: Burosumab. Zusammensetzung: 1 Durchstechflasche Crysvita® 10 mg, 20 mg, 30 mg enthält 10 mg, 20 mg, 30 mg Burosumab in 1 ml Lösung zur subkutanen Anwendung.
Sonstige Bestandteile: L-Histidin, D-Sorbitol E420, Polysorbat 80, L-Methionin, Salzsäure, 10 % (zur Einstellung des pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Crysvita® wird angewendet zur Behandlung der X-chromosomalen Hypophosphatämie (XLH) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren mit röntgenolo- gischem Nachweis einer Knochenerkrankung, und bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfind lichkeit gegen Burosumab oder einen der oben genannten sonstigen Bestandteile. Gleichzeitige Anwendung von Phosphat- ergänzungsmitteln, bestimmten Vitamin-D-Ergänzungsmitteln, die aktives Vitamin D z.B. Calcitriol enthalten. Hyper- phosphatämie, schwere Nierenerkrankung oder Nierenversagen. Nebenwirkungen bei Kindern und Jugend lichen:
Sehr häufig: Zahnabszess (Infektion), Husten, Kopfschmerz, Zahnschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Verstop- fung, Zahnverfall oder Karies, Ausschlag, Muskelschmerzen (Myalgie), Schmerzen in Händen und Füßen, Reaktion an der Injektionsstelle (wie z.B. Rötung oder Ausschlag, Schmerzen oder Jucken, Schwellung, Bluten oder blaue Flecken), Fieber, niedriger Vitamin-D-Spiegel im Blut. Häufig: Schwindel. Häufigkeit nicht bekannt: erhöhte Phosphatwerte im Blut. Nebenwirkungen bei Erwachsenen: Sehr häufig: Zahnabszess (Infektion), Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Restless-Legs-Syndrom, Rückenschmerzen, Muskelkrampf, niedriger Vitamin-D-Spiegel im Blut. Häufig:
Verstop fung, erhöhte Phosphatwerte im Blut. Verschreibungspflichtig. Hinweise in der Fachinformation beachten.
Pharmazeutischer Unternehmer: Kyowa Kirin Holdings B.V., Hoofddorp, NL. Stand der Information: Oktober 2020 Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an das Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, www.pei.de
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Zielsetzung der Studie: Charakterisierung der Wirksamkeit und Sicherheit von CRYSVITA
®(Burosumab) im Vergleich zu Placebo bei Erwachsenen mit XLH
Studienendpunkte
Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Serum-Phosphat über dem LLN (2,5 mg / dl (0,81 mmol / l) nach 24 Wochen
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte: Änderung der vom Patienten berichteten Ergebnisse von Baseline auf Woche 24 (BPI Worst Pain Score, WOMAC Physical Function Score, WOMAC Stiffness Score); Änderung der Anzahl der aktiven Pseudofrakturen von Baseline; Änderung der zurückgelegten Gesamtstrecke von 6 MWT von Baseline und der vorhergesagten zurückgelegten Strecke (%)
Pharmakokinetik: Erste Dosis und Steady State
Sicherheitsendpunkte: Anzahl der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (UE).
Folgende Parameter wurden untersucht: Echokardiographische Parameter; EKG; Änderung des Nieren-Ultraschall-Nephrokalzinose-Scores gegenüber dem Ausgangswert; Entwicklung von Anti-Burosumab-Antikörpern; Serum- oder 24-Stunden-Kalziumausscheidung im Urin;
iPTH-Konzentration
Ergebnisse einer 24-wöchigen Therapiebeobachtungdauer nach einem doppelblinden, placebo-kontrollierten Studienzeitraum über 24 Wochen
Wirksamkeit und Sicherheit von
CRYSVITA ® (Burosumab)
im Vergleich zu Placebo bei
Erwachsenen mit XLH
Kyowa Kirin GmbH Monschauer Str. 1 40549 Düsseldorf Tel.: +49 (0) 211 416 119-0
KKI/DE/CYS/0276 CRY_92209_A
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… d ie T he ra pie m it B urs ou ma b zu e in er a nh alt en de n No rm alis ie ru ng d er
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… d er A nte il v olls tä nd ig g eh eilt er F ra ktu re n un d Ps eu do fra ktu re n sic h erh öh te .
… d ie B uro su ma b-B eh an dlu ng z u ein er V erb es se ru ng en d er K no ch en bio ma rke r fü hrt e.
… d ie k lin is ch en P ara me te r fü r Sc hm erz , Ste ifh eit u nd k örp erl ic he F un kti on v erb es se rt w urd en .
… k ein e ne ue n Sic he rh eit sb ed en ke n au ftr ate n, w ob ei d ie m eis te n un erw ün sc hte n Ere ig nis se
le ic ht b is m itt els ch we r wa re n.
Bu ro su ma b ze ig te d ab ei e in a kze pta ble s Sic he rh eit sp ro fil i m Ve rg le ic h zu P la ce bo
oh ne e rh öh te s Ris iko f ür e kto pis ch e Min era lis ie ru ng , Hy pe rp ara th yre oid is mu s od er
Üb erem pfi nd lic hke it.
Die se B eo ba ch tu ng en w are n in d er V erl än ge ru bis W ng oc he n 48 a nh alte nd n ac hw eis ba r.
Die Burosumab-Therapie erwachsener Patienten mit XLH führt zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung von XLH-Symptomen sowie biochemischer Parameter.
Portale AA Calcif Tissue Int. 2019 Sep;105(3):271-284
C R Y S V I TA
®C L 3 0 3 - S T U D I E
S T U D I E N D E S I G N
ZU SA MM EN FA SS UN G FA Z I T
Woche
Primäranalyse Woche 24
Placebo-kontrollierte
Behandlungsdauer Fortsetzung der Behandlung
Scree-
ning Randomi- sierung
(1:1)
Burosumab (1 mg/kg, N=68)
Placebo (N=66)
Burosumab (1 mg/kg)
Burosumab (1 mg/kg)
Verlän- gerung
0 24 48
Zusätzliche Analyse Woche 48
Erstellt nach 1
14 Tage vor Studienbeginn wurden Phosphat und aktive Vitamin-D Metabolite abgesetzt.
Burosumab wurde alle 4 Wochen subkutan verabreicht.*
ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT02526160
* Die Dosen wurden zur Verabreichung auf die nächsten 10 mg gerundet.
XLH = X-chromosomale Hypophosphatämie BPI = Brief Pain Inventory
LLN = untere Normgrenze
S T U D I E N Z I E L E
Die Studienergebnisse zeigen, dass ...
… die Therapie mit Bursoumab zu einer anhaltenden Normalisierung der Phosphathomöostase führte.
… der Anteil vollständig geheilter Frakturen und Pseudofrakturen sich erhöhte.
… die Burosumab-Behandlung zu einer Verbesserungen der Knochenbiomarker führte.
… die klinischen Parameter für Schmerz, Steifheit und körperliche Funktion verbessert wurden.
… keine neuen Sicherheitsbedenken auftraten, wobei die meisten unerwünschten Ereignisse leicht bis mittelschwer waren.
Burosumab zeigte dabei ein akzeptables Sicherheitsprofil im Vergleich zu Placebo ohne erhöhtes Risiko für ektopische Mineralisierung, Hyperparathyreoidismus oder Überempfindlichkeit.
Diese Beobachtungen waren in der Verlängerung bis Wochen 48 anhaltend nachweisbar.
Z U S A M M E N FA S S U N G
N E U
I N D I K A T I O N S - E R W E I T E R U N G
E R W A C H S E N E
Studienpopulation
Erwachsene mit diagnostizierter XLH (PHEX-Mutation beim Patienten oder einem Familienmitglied)
Alter 18-65 Jahren
Serumphosphat unter LLN (2.5 mg/dl [0.81 mmol/l]) TmP/GFR unter 2.5 mg/dl (0.81 mmol/l)
BPI Worst Pain Score ≥ 4 (Skala 0-10)
Crysvita® 10 mg, 20 mg, 30 mg Injektionslösung. Wirkstoff: Burosumab. Zusammensetzung: 1 Durchstechflasche Crysvita® 10 mg, 20 mg, 30 mg enthält 10 mg, 20 mg, 30 mg Burosumab in 1 ml Lösung zur subkutanen Anwendung.
Sonstige Bestandteile: L-Histidin, D-Sorbitol E420, Polysorbat 80, L-Methionin, Salzsäure, 10 % (zur Einstellung des pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Crysvita® wird angewendet zur Behandlung der X-chromosomalen Hypophosphatämie (XLH) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren mit röntgenolo- gischem Nachweis einer Knochenerkrankung, und bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfind lichkeit gegen Burosumab oder einen der oben genannten sonstigen Bestandteile. Gleichzeitige Anwendung von Phosphat- ergänzungsmitteln, bestimmten Vitamin-D-Ergänzungsmitteln, die aktives Vitamin D z.B. Calcitriol enthalten. Hyper- phosphatämie, schwere Nierenerkrankung oder Nierenversagen. Nebenwirkungen bei Kindern und Jugend lichen:
Sehr häufig: Zahnabszess (Infektion), Husten, Kopfschmerz, Zahnschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Verstop- fung, Zahnverfall oder Karies, Ausschlag, Muskelschmerzen (Myalgie), Schmerzen in Händen und Füßen, Reaktion an der Injektionsstelle (wie z.B. Rötung oder Ausschlag, Schmerzen oder Jucken, Schwellung, Bluten oder blaue Flecken), Fieber, niedriger Vitamin-D-Spiegel im Blut. Häufig: Schwindel. Häufigkeit nicht bekannt: erhöhte Phosphatwerte im Blut. Nebenwirkungen bei Erwachsenen: Sehr häufig: Zahnabszess (Infektion), Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Restless-Legs-Syndrom, Rückenschmerzen, Muskelkrampf, niedriger Vitamin-D-Spiegel im Blut. Häufig:
Verstop fung, erhöhte Phosphatwerte im Blut. Verschreibungspflichtig. Hinweise in der Fachinformation beachten.
Pharmazeutischer Unternehmer: Kyowa Kirin Holdings B.V., Hoofddorp, NL. Stand der Information: Oktober 2020 Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an das Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, www.pei.de
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AD-Mitarbeiter
E R G E B N I S S E E R G E B N I S S E
Signifikante Verbesserung der Regeneration von (Pseudo-)Frakturen unter CRYSVITA
®im Vergleich zu Placebo
* Frakturen/Pseudofrakturen, welche schon zu Baseline vorhanden waren.
† Signifikanter Unterschied zwischen Burosumab- und Placebo-Gruppen, p<0.0001.
Nachhaltige Verbesserung der Serumphosphat-Konzentration über48 Wochen unter CRYSVITA
®Messmethode: Aktive, nicht verheilte Frakturen (sichtbare Frakturlinie, die sich über die gesamte Kortikalis erstreckt) und Pseudofrakturen (sichtbare Frakturlinie, die einen Teil der Kortikalis betrifft) wurden zu Studienbeginn durch eine vollständige röntgenologische Skelett- untersuchung identifiziert; die Röntgenaufnahmen an den Frakturstellen zu Studienbeginn wurden in Abständen von 12 Wochen wiederholt, um die Heilung zu beurteilen. Teilweise Heilung wurde definiert als eine Frakturlinie, die teilweise sichtbar und teilweise durch Verhärtung verdeckt war; vollständige Heilung wurde definiert als fokale Kortikalisverdickung/Konturdeformität ohne Anzeichen einer aktiven Frakturlinie.
Signifikante Verbesserung der zurückgelegten Strecke im 6-Minuten Gehtest unter CRYSVITA
®im Vergleich zum Ausgangswert
# CRYSVITA-Gruppe: p<0,001 für die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate von Baseline zu Woche 48
## Crossover-Gruppe: p<0,001 für die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate von Woche 24 zu Woche 48
Verbesserung des WOMAC Stiffness Score unter CRYSVITA
®im Vergleich zu Placebo
Serumphosphat Gehstrecke
Frakturen
Versteifungen
5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0
0 WOCHE
DOSEN
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
mg/dl VERLAUF SERUMPHOSPHAT
CRYSVITA-Gruppe Placebo-Gruppe Placebo Gruppe Crossover zu CRYSVITA
(N=68) (N=66) (N=66)
‡ p<0.0001 vs Baseline.
§ p=0.0003 im Vergleich zu Wochen 24.
Quelle
1 Portale A.A. et al. Calcif Tissue Int. 2019 Sep;105(3):271-284.
Link
https://link.springer.com/article/10.1007/s00223-019-00568-3
Erstellt nach 1
MITTELWERT DES 6-MINUTEN GEHTESTS
Erstellt nach 1
WOCHE 400
395 390 385 380 375 370 365 360 355 350 Meter
0 12 24 36 48
#
Erstellt nach 1
ANTEIL DER VOLLSTÄNDIG GEHEILTEN FRAKTUREN/PSEUDOFRAKTUREN*
CRYSVITA-Gruppe (Anzahl Pseudo-/
Frakturen zu Baseline:
N=65)
Placebo Gruppe Crossover zu CRYSVITA (Anzahl Pseudo-/
Frakturen zu Baseline:
N=91) WOCHE
% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
0 12 24 36 48
†
‡
§
Ca. 90%
der Pati enten mit Phos phat- Substitu tion vorbeha ndelt.
##
70
60
50
40
0 WOCHE
DOSEN
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Erstellt nach 1
WOMAC STIFFNESS SCORE
CRYSVITA-Gruppe (N=68)
Placebo-Gruppe (N=66)
Placebo Gruppe Crossover zu CRYSVITA (N=66)
CRYSVITA-Gruppe (N=68)
Placebo-Gruppe (N=66)
Placebo Gruppe Crossover zu CRYSVITA (N=66)
#
##
E R G E B N I S S E E R G E B N I S S E
Signifikante Verbesserung der Regeneration von (Pseudo-)Frakturen unter CRYSVITA
®im Vergleich zu Placebo
* Frakturen/Pseudofrakturen, welche schon zu Baseline vorhanden waren.
† Signifikanter Unterschied zwischen Burosumab- und Placebo-Gruppen, p<0.0001.
Nachhaltige Verbesserung der Serumphosphat-Konzentration über48 Wochen unter CRYSVITA
®Messmethode: Aktive, nicht verheilte Frakturen (sichtbare Frakturlinie, die sich über die gesamte Kortikalis erstreckt) und Pseudofrakturen (sichtbare Frakturlinie, die einen Teil der Kortikalis betrifft) wurden zu Studienbeginn durch eine vollständige röntgenologische Skelett- untersuchung identifiziert; die Röntgenaufnahmen an den Frakturstellen zu Studienbeginn wurden in Abständen von 12 Wochen wiederholt, um die Heilung zu beurteilen. Teilweise Heilung wurde definiert als eine Frakturlinie, die teilweise sichtbar und teilweise durch Verhärtung verdeckt war; vollständige Heilung wurde definiert als fokale Kortikalisverdickung/Konturdeformität ohne Anzeichen einer aktiven Frakturlinie.
Signifikante Verbesserung der zurückgelegten Strecke im 6-Minuten Gehtest unter CRYSVITA
®im Vergleich zum Ausgangswert
# CRYSVITA-Gruppe: p<0,001 für die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate von Baseline zu Woche 48
## Crossover-Gruppe: p<0,001 für die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate von Woche 24 zu Woche 48
Verbesserung des WOMAC Stiffness Score unter CRYSVITA
®im Vergleich zu Placebo
Serumphosphat Gehstrecke
Frakturen
Versteifungen
5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0
0 WOCHE
DOSEN
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
mg/dl VERLAUF SERUMPHOSPHAT
CRYSVITA-Gruppe Placebo-Gruppe Placebo Gruppe Crossover zu CRYSVITA
(N=68) (N=66) (N=66)
‡ p<0.0001 vs Baseline.
§ p=0.0003 im Vergleich zu Wochen 24.
Quelle
1 Portale A.A. et al. Calcif Tissue Int. 2019 Sep;105(3):271-284.
Link
https://link.springer.com/article/10.1007/s00223-019-00568-3
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WOCHE 400
395 390 385 380 375 370 365 360 355 350 Meter
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ANTEIL DER VOLLSTÄNDIG GEHEILTEN FRAKTUREN/PSEUDOFRAKTUREN*
CRYSVITA-Gruppe (Anzahl Pseudo-/
Frakturen zu Baseline:
N=65)
Placebo Gruppe Crossover zu CRYSVITA (Anzahl Pseudo-/
Frakturen zu Baseline:
N=91) WOCHE
% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
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Ca. 90%
der Pati enten mit Phos phat- Substitu tion vorbeha ndelt.
##
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DOSEN
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Erstellt nach 1
WOMAC STIFFNESS SCORE
CRYSVITA-Gruppe (N=68)
Placebo-Gruppe (N=66)
Placebo Gruppe Crossover zu CRYSVITA (N=66)
CRYSVITA-Gruppe (N=68)
Placebo-Gruppe (N=66)
Placebo Gruppe Crossover zu CRYSVITA (N=66)
#
##
E R G E B N I S S E E R G E B N I S S E
Signifikante Verbesserung der Regeneration von (Pseudo-)Frakturen unter CRYSVITA
®im Vergleich zu Placebo
* Frakturen/Pseudofrakturen, welche schon zu Baseline vorhanden waren.
† Signifikanter Unterschied zwischen Burosumab- und Placebo-Gruppen, p<0.0001.
Nachhaltige Verbesserung der Serumphosphat-Konzentration über48 Wochen unter CRYSVITA
®Messmethode: Aktive, nicht verheilte Frakturen (sichtbare Frakturlinie, die sich über die gesamte Kortikalis erstreckt) und Pseudofrakturen (sichtbare Frakturlinie, die einen Teil der Kortikalis betrifft) wurden zu Studienbeginn durch eine vollständige röntgenologische Skelett- untersuchung identifiziert; die Röntgenaufnahmen an den Frakturstellen zu Studienbeginn wurden in Abständen von 12 Wochen wiederholt, um die Heilung zu beurteilen. Teilweise Heilung wurde definiert als eine Frakturlinie, die teilweise sichtbar und teilweise durch Verhärtung verdeckt war; vollständige Heilung wurde definiert als fokale Kortikalisverdickung/Konturdeformität ohne Anzeichen einer aktiven Frakturlinie.
Signifikante Verbesserung der zurückgelegten Strecke im 6-Minuten Gehtest unter CRYSVITA
®im Vergleich zum Ausgangswert
# CRYSVITA-Gruppe: p<0,001 für die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate von Baseline zu Woche 48
## Crossover-Gruppe: p<0,001 für die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate von Woche 24 zu Woche 48
Verbesserung des WOMAC Stiffness Score unter CRYSVITA
®im Vergleich zu Placebo
Serumphosphat Gehstrecke
Frakturen
Versteifungen
5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0
0 WOCHE
DOSEN
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
mg/dl VERLAUF SERUMPHOSPHAT
CRYSVITA-Gruppe Placebo-Gruppe Placebo Gruppe Crossover zu CRYSVITA
(N=68) (N=66) (N=66)
‡ p<0.0001 vs Baseline.
§ p=0.0003 im Vergleich zu Wochen 24.
Quelle
1 Portale A.A. et al. Calcif Tissue Int. 2019 Sep;105(3):271-284.
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https://link.springer.com/article/10.1007/s00223-019-00568-3
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MITTELWERT DES 6-MINUTEN GEHTESTS
Erstellt nach 1
WOCHE 400
395 390 385 380 375 370 365 360 355 350 Meter
0 12 24 36 48
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ANTEIL DER VOLLSTÄNDIG GEHEILTEN FRAKTUREN/PSEUDOFRAKTUREN*
CRYSVITA-Gruppe (Anzahl Pseudo-/
Frakturen zu Baseline:
N=65)
Placebo Gruppe Crossover zu CRYSVITA (Anzahl Pseudo-/
Frakturen zu Baseline:
N=91) WOCHE
% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
0 12 24 36 48
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Ca. 90%
der Pati enten mit Phos phat- Substitu tion vorbeha ndelt.
##
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DOSEN
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Erstellt nach 1
WOMAC STIFFNESS SCORE
CRYSVITA-Gruppe (N=68)
Placebo-Gruppe (N=66)
Placebo Gruppe Crossover zu CRYSVITA (N=66)
CRYSVITA-Gruppe (N=68)
Placebo-Gruppe (N=66)
Placebo Gruppe Crossover zu CRYSVITA (N=66)
#
##
Ihr Ansprechp artner f ür CRY
SVIT A®:
Zie lset zu ng
Zie ls etz un g de r Stu die : Ch ara kte ris ie ru ng d er W irk sa mke it u nd S ic he rh eit
vo n CR YS VIT A
®
(B uro su ma b) i m Ve rg le ic h zu P la ce bo b ei E rw ac hs en en m it X LH
Stu die nend pu nk te
Pri mä rer Wi rk sa mk eit sen dpu nk t: Se ru m-P ho sp ha t üb er d em L LN
(2 ,5 m g / dl (
0,8 1 mm ol / l ) na ch 2 4 Wo ch en
Seku nd äre Wi rk sa mk eit sen dpu nk te : Än de ru ng d er v om P ati en te n be ric hte te n Erg eb nis se
vo n Ba se lin e au f Wo ch e 24 ( BPI W ors t Pa in S core , WO MA C Ph ys ic al F un cti on S core , WO MA C
Sti ffn es s Sco re ); Ä nd eru ng d er A nza hl d er a kti ve n Ps eu do fra ktu re n vo n Ba se lin e; Ä nd eru ng
de r zu rü ckg ele gte n Ge sa mts tre cke v on 6 M WT v on B as elin e un d de r vo rh erg es ag te n
zu rü ckg ele gte n Str ec ke (
%)
Ph arm ak ok ine tik : Ers te D os is u nd S te ad y Sta te
Sic herhe its end pun kte : An za hl d er b eh an dlu ng sb ed in gte n un erw ün sc hte n Ere ig nis se (U E).
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KKI/DE/CYS/0276 CRY_92209_A
Die Studienergebnisse zeigen, dass ...
… die Therapie mit Bursoumab zu einer anhaltenden Normalisierung der Phosphathomöostase führte.
… der Anteil vollständig geheilter Frakturen und Pseudofrakturen sich erhöhte.
… die Burosumab-Behandlung zu einer Verbesserungen der Knochenbiomarker führte.
… die klinischen Parameter für Schmerz, Steifheit und körperliche Funktion verbessert wurden.
… keine neuen Sicherheitsbedenken auftraten, wobei die meisten unerwünschten Ereignisse leicht bis mittelschwer waren.
Burosumab zeigte dabei ein akzeptables Sicherheitsprofil im Vergleich zu Placebo ohne erhöhtes Risiko für ektopische Mineralisierung, Hyperparathyreoidismus oder Überempfindlichkeit.
Diese Beobachtungen waren in der Verlängerung bis Wochen 48 anhaltend nachweisbar.
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… d ie B uro su ma b-B eh an dlu ng z u ein er V erb es se ru ng en d er K no ch en bio ma rke r fü hrt e.
… d ie k lin is ch en P ara me te r fü r Sc hm erz , Ste ifh eit u nd k örp erl ic he F un kti on v erb es se rt w urd en .
… k ein e ne ue n Sic he rh eit sb ed en ke n au ftr ate n, w ob ei d ie m eis te n un erw ün sc hte n Ere ig nis se
le ic ht b is m itt els ch we r wa re n.
Bu ro su ma b ze ig te d ab ei e in a kze pta ble s Sic he rh eit sp ro fil i m Ve rg le ic h zu P la ce bo
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Se ru mp ho sp ha t un te r LL N (2 .5 m g/d l [0 .8 1 mm ol/ l])
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hier Visitenkarte
AD-Mitarbeiter
Ihr Ansprechpartner für CRYSVITA®:
Zielsetzung
Zielsetzung der Studie: Charakterisierung der Wirksamkeit und Sicherheit von CRYSVITA
®(Burosumab) im Vergleich zu Placebo bei Erwachsenen mit XLH
Studienendpunkte
Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Serum-Phosphat über dem LLN (2,5 mg / dl (0,81 mmol / l) nach 24 Wochen
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte: Änderung der vom Patienten berichteten Ergebnisse von Baseline auf Woche 24 (BPI Worst Pain Score, WOMAC Physical Function Score, WOMAC Stiffness Score); Änderung der Anzahl der aktiven Pseudofrakturen von Baseline; Änderung der zurückgelegten Gesamtstrecke von 6 MWT von Baseline und der vorhergesagten zurückgelegten Strecke (%)
Pharmakokinetik: Erste Dosis und Steady State
Sicherheitsendpunkte: Anzahl der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (UE).
Folgende Parameter wurden untersucht: Echokardiographische Parameter; EKG; Änderung des Nieren-Ultraschall-Nephrokalzinose-Scores gegenüber dem Ausgangswert; Entwicklung von Anti-Burosumab-Antikörpern; Serum- oder 24-Stunden-Kalziumausscheidung im Urin;
iPTH-Konzentration
Ergebnisse einer 24-wöchigen Therapiebeobachtungdauer nach einem doppelblinden, placebo-kontrollierten Studienzeitraum über 24 Wochen
Wirksamkeit und Sicherheit von
CRYSVITA ® (Burosumab)
im Vergleich zu Placebo bei
Erwachsenen mit XLH
Kyowa Kirin GmbH Monschauer Str. 1 40549 Düsseldorf Tel.: +49 (0) 211 416 119-0
KKI/DE/CYS/0276 CRY_92209_A
Die S tu die ne rg eb nis se z eig en , da ss . ..
… d ie T he ra pie m it B urs ou ma b zu e in er a nh alt en de n No rm alis ie ru ng d er
Pho sph atho mö os ta se fü hrt e.
… d er A nte il v olls tä nd ig g eh eilt er F ra ktu re n un d Ps eu do fra ktu re n sic h erh öh te .
… d ie B uro su ma b-B eh an dlu ng z u ein er V erb es se ru ng en d er K no ch en bio ma rke r fü hrt e.
… d ie k lin is ch en P ara me te r fü r Sc hm erz , Ste ifh eit u nd k örp erl ic he F un kti on v erb es se rt w urd en .
… k ein e ne ue n Sic he rh eit sb ed en ke n au ftr ate n, w ob ei d ie m eis te n un erw ün sc hte n Ere ig nis se
le ic ht b is m itt els ch we r wa re n.
Bu ro su ma b ze ig te d ab ei e in a kze pta ble s Sic he rh eit sp ro fil i m Ve rg le ic h zu P la ce bo
oh ne e rh öh te s Ris iko f ür e kto pis ch e Min era lis ie ru ng , Hy pe rp ara th yre oid is mu s od er
Üb erem pfi nd lic hke it.
Die se B eo ba ch tu ng en w are n in d er V erl än ge ru bis W ng oc he n 48 a nh alte nd n ac hw eis ba r.
Die Burosumab-Therapie erwachsener Patienten mit XLH führt zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung von XLH-Symptomen sowie biochemischer Parameter.
Portale AA Calcif Tissue Int. 2019 Sep;105(3):271-284
C R Y S V I TA
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S T U D I E N D E S I G N
ZU SA MM EN FA SS UN G FA Z I T
Woche
Primäranalyse Woche 24
Placebo-kontrollierte
Behandlungsdauer Fortsetzung der Behandlung
Scree-
ning Randomi- sierung
(1:1)
Burosumab (1 mg/kg, N=68)
Placebo (N=66)
Burosumab (1 mg/kg)
Burosumab (1 mg/kg)
Verlän- gerung
0 24 48
Zusätzliche Analyse Woche 48
Erstellt nach 1
14 Tage vor Studienbeginn wurden Phosphat und aktive Vitamin-D Metabolite abgesetzt.
Burosumab wurde alle 4 Wochen subkutan verabreicht.*
ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT02526160
* Die Dosen wurden zur Verabreichung auf die nächsten 10 mg gerundet.
XLH = X-chromosomale Hypophosphatämie BPI = Brief Pain Inventory
LLN = untere Normgrenze
S T U D I E N Z I E L E
Die Studienergebnisse zeigen, dass ...
… die Therapie mit Bursoumab zu einer anhaltenden Normalisierung der Phosphathomöostase führte.
… der Anteil vollständig geheilter Frakturen und Pseudofrakturen sich erhöhte.
… die Burosumab-Behandlung zu einer Verbesserungen der Knochenbiomarker führte.
… die klinischen Parameter für Schmerz, Steifheit und körperliche Funktion verbessert wurden.
… keine neuen Sicherheitsbedenken auftraten, wobei die meisten unerwünschten Ereignisse leicht bis mittelschwer waren.
Burosumab zeigte dabei ein akzeptables Sicherheitsprofil im Vergleich zu Placebo ohne erhöhtes Risiko für ektopische Mineralisierung, Hyperparathyreoidismus oder Überempfindlichkeit.
Diese Beobachtungen waren in der Verlängerung bis Wochen 48 anhaltend nachweisbar.
Z U S A M M E N FA S S U N G
N E U
I N D I K A T I O N S - E R W E I T E R U N G
E R W A C H S E N E
Studienpopulation
Erwachsene mit diagnostizierter XLH (PHEX-Mutation beim Patienten oder einem Familienmitglied)
Alter 18-65 Jahren
Serumphosphat unter LLN (2.5 mg/dl [0.81 mmol/l]) TmP/GFR unter 2.5 mg/dl (0.81 mmol/l)
BPI Worst Pain Score ≥ 4 (Skala 0-10)
Crysvita® 10 mg, 20 mg, 30 mg Injektionslösung. Wirkstoff: Burosumab. Zusammensetzung: 1 Durchstechflasche Crysvita® 10 mg, 20 mg, 30 mg enthält 10 mg, 20 mg, 30 mg Burosumab in 1 ml Lösung zur subkutanen Anwendung.
Sonstige Bestandteile: L-Histidin, D-Sorbitol E420, Polysorbat 80, L-Methionin, Salzsäure, 10 % (zur Einstellung des pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Crysvita® wird angewendet zur Behandlung der X-chromosomalen Hypophosphatämie (XLH) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren mit röntgenolo- gischem Nachweis einer Knochenerkrankung, und bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfind lichkeit gegen Burosumab oder einen der oben genannten sonstigen Bestandteile. Gleichzeitige Anwendung von Phosphat- ergänzungsmitteln, bestimmten Vitamin-D-Ergänzungsmitteln, die aktives Vitamin D z.B. Calcitriol enthalten. Hyper- phosphatämie, schwere Nierenerkrankung oder Nierenversagen. Nebenwirkungen bei Kindern und Jugend lichen:
Sehr häufig: Zahnabszess (Infektion), Husten, Kopfschmerz, Zahnschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Verstop- fung, Zahnverfall oder Karies, Ausschlag, Muskelschmerzen (Myalgie), Schmerzen in Händen und Füßen, Reaktion an der Injektionsstelle (wie z.B. Rötung oder Ausschlag, Schmerzen oder Jucken, Schwellung, Bluten oder blaue Flecken), Fieber, niedriger Vitamin-D-Spiegel im Blut. Häufig: Schwindel. Häufigkeit nicht bekannt: erhöhte Phosphatwerte im Blut. Nebenwirkungen bei Erwachsenen: Sehr häufig: Zahnabszess (Infektion), Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Restless-Legs-Syndrom, Rückenschmerzen, Muskelkrampf, niedriger Vitamin-D-Spiegel im Blut. Häufig:
Verstop fung, erhöhte Phosphatwerte im Blut. Verschreibungspflichtig. Hinweise in der Fachinformation beachten.
Pharmazeutischer Unternehmer: Kyowa Kirin Holdings B.V., Hoofddorp, NL. Stand der Information: Oktober 2020 Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an das Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, www.pei.de
