DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Aluminium-Intoxikation durch Antacida?
Hans Victor Henning und Gerhard ✓ arneke
A
luminium (Al), daswichtigste der Leicht- metalle, ist nach Sau- erstoff und Silicium das dritthäufigste Ele- ment der Erdkruste. Etwa 70 Pro- zent aller gesteinsbildenden Minera- le sind Alumo-Silicate. Als Element der 3. Gruppe des Periodischen Sy- stems (Erdmetalle) tritt Aluminium ausschließlich dreiwertig auf (A13 +).
Wegen seines ubiquitären Vorkom- mens in allen Erdformationen und Gewässern sowie in tierischen und pflanzlichen Geweben aller Art ge- langt Aluminium auf verschiedenste Weise in den menschlichen Organis- mus: von Teepflanzen zum Beispiel wird Aluminium akkumuliert, es wird verschiedenen Nahrungsmit- teln wie Käse und Bier zugesetzt und ist in Backpulver, tiefgefrorenem Obst und vor allem marinierten Ge- müsen (Mixed Pickles, Leipziger Al- lerlei) enthalten. Zur Ausfällung von Trübungen im Trinkwasser wird häufig Al2(SO4)3 verwendet (1).
Heiße Fruchtsäfte und Salzlösungen führen zur Korrosion aluminiumhal- tigen Kochgeschirrs: abhängig von pH und Temperatur kann Alumini- um herausgelöst werden (2).
Trotz allem werden durch Nah- rungszufuhr nur geringe Mengen Aluminium aufgenommen, die täg- liche Zufuhr liegt in der Größenord- nung von 3 bis 5 mg (3, 4). Die inte- stinale Resorption des Aluminiums erfolgt in erster Linie im Magen oder proximalen Duodenum; welche Faktoren, außer den Säureverhält- nissen des Magensaftes, die Al-Re- sorption beeinflussen, ist weitge- hend unklar, neben der Menge des aufgenommenen Aluminiums selbst werden der Fluoridgehalt der Nah- rung und des Trinkwassers, Parat- hormon (PTH) und Vitamin D dis- kutiert (5, 6).
In Heft 7 vom 11. Februar 1987 haben wir ein Editorial unseres Fachredakteurs Professor Forth zu der behaupteten Schädigung durch aluminiumhaltige Antaci- da veröffentlicht, das in der Feststellung gipfelte, daß bei Nierengesunden Antacida in der üblichen Dosis gefahrlos gegeben werden können. An- ders stellt sich die Situation bei der Niereninsuffizienz dar, auch schon bei älteren Menschen mit eingeschränkter Nierenfunk- tion. Wir bringen deshalb er- gänzend einen Kurzbericht, in dem Mitarbeiter von Professor Scheler/Göttingen die Vor- sichtsmaßregeln und Kontrain- dikationen auf Grund ihres sorgfältigen Literaturstudiums zusammengestellt haben.
Rudolf Gross
Was geschieht bei hoher parenteraler
Aluminium-Belastung?
MIM
Aluminium wird in erster Linie über die Nieren eliminiert, die täg- liche renale Ausscheidung liegt un- ter physiologischen Bedingungen bei
15 bis 55 gg. Die gesunde Niere scheint in der Lage zu sein, die Ge- samtmenge des resorbierten Alumi- niums auszuscheiden, unter sehr ho- her parenteraler Al-Belastung aber wird die renale Ausscheidungskapa- Abteilung für Nephrologie und Rheuma- tologie (Leiter: Professor Dr. med.
Fritz Scheler), Zentrum Innere Medizin der Georg-August-Universität Göttingen
zität überschritten und auch bei nor- maler Nierenfunktion ein Teil des aufgenommenen Aluminiums reti- niert. Im akuten Experiment scheint Aluminium nur zu einem sehr gerin- gen Teil über die Galle ausgeschie- den zu werden (7), nach anderen Untersuchungen spielt aber auch die biliäre Exkretion von Aluminium ei- ne wesentliche Rolle. Die orale Al- Zufuhr kann bei Patienten mit chro- nischen Lebererkrankungen einen erheblichen Anstieg der Al-Kon- zentrationen im Serum zur Folge haben (8).
Aluminium ist zu 95 Prozent im Plasma gebunden, vorwiegend an Transferrin (9). Beim Gesunden liegt die Plasma-Al-Konzentration wohl unter 10 11,1/1, das Gesamtkör- per-Al wahrscheinlich unter 35 mg.
Mit Ausnahme der Lungen sind die Al-Konzentrationen in den Körper- geweben recht konstant und liegen um 2 mg/kg Trockengewicht. In Lungen und Gehirn steigen die Al- Konzentrationen mit dem Alter an (10, 11). Sowohl bei Patienten mit Hyperparathyreoidismus (HPT), als auch bei Gesunden wird Aluminium bevorzugt von den Nebenschilddrü- sen aufgenommen, zwischen dem Al-Gehalt der Parathyreoideae und der Menge des zugeführten Alumi- niums scheint eine direkte Bezie- hung zu bestehen (12). Neuere Un- tersuchungen haben gezeigt, daß Aluminium in den Nebenschilddrü- sen schwere Zellschäden verursa- chen und die PTH-Sekretion hem- men kann (13, 14).
Es gibt bislang keinen Beweis dafür, daß Aluminium für den nor- malen Ablauf metabolischer Prozes- se im menschlichen Organismus not- wendig wäre. Stoffwechsel und Plas- makonzentrationen der meisten Me- talle mit spezifischen biochemischen Funktionen, wie zum Beispiel Eisen A-3226 (46) Dt. Ärztebl. 84, Heft 47, 19. November 1987
(Fe) oder Kupfer (Cu) werden durch Carrier-Proteine reguliert: für Alu- minium scheint ein derartiges Sy- stem nicht zu existieren. Anderer- seits besteht kein Zweifel daran, daß Aluminium unter anderem durch In- teraktionen mit wichtigen Stoff- wechselprozessen toxische Wirkun- gen im Organismus entfalten kann (15). Bis zum Anfang der siebziger Jahre waren Problematik und klini- scher Verlauf der chronischen Al-In- toxikation jedoch unbekannt.
1972 trat in Denver, Colorado (USA) bei niereninsuffizienten Pa- tienten unter chronischer Hämodia- lysebehandlung ein neurologisches Krankheitsbild auf, das als Dialyse- Demenz oder Dialyse-Enzephalo- pathie beschrieben wurde (16). In der Folgezeit wurde dieses Syndrom in unterschiedlicher Häufigkeit an allen Dialysezentren der Welt beob- achtet und bald ein pathogenetischer Zusammenhang mit der frakturie- renden Dialyse-Osteomalazie disku- tiert (17). Es wurde vermutet, daß für die mit einer hohen Mortalitäts- rate belasteten Dialyse-Osteopathie, die sich als refraktär gegenüber ei- ner Behandlung mit Vitamin D und dessen Metaboliten erwies, eine Ak- kumulation von Aluminium im Kno- chen verantwortlich sei (18-21).
Angesichts der Fülle vorliegen- der Befunde wird heute nicht mehr in Frage gestellt, daß die Al-Überla- dung des Gehirns und des Skelettsy- stems bei niereninsuffizienten Pa- tienten den ätiologisch bedeutsam- sten Faktor für die Entwicklung der Dialyse-Enzephalopathie und der Dialyse-Osteomalazie darstellt (22, 23). Weiterhin verursacht die Al-In- toxikation eine mikrozytäre , hypo- chrome Anämie, beziehungsweise die Zunahme einer bereits bestehen- den renalen Anämie (24, 25).
Aluminiumsalze in Dialysaten und oral verabfolgte aluminiumhal- tige Phosphatbinder und Antacida sind die Hauptursache der Al-Into- xikation bei niereninsuffizienten Pa- tienten. Auf die Gefahr einer Al-In- toxikation durch gastrointestinale Resorption nach oraler Gabe alumi- niumhaltiger Medikamente hatten bereits 1970 Berlyne et al. (26) auf- merksam gemacht, diese Warnung wurde jedoch lange Zeit ignoriert.
Inzwischen gilt es als gesichert, daß es durch orale Al-Zufuhr sowohl bei Gesunden (27), als auch bei Nieren- insuffizienten zur Akkumulation von Aluminium in Geweben und zum Anstieg der Al-Konzentrationen im Serum kommen kann (29, 30).
Andreoli et al. (37) berichteten 1984 über schwere Osteomalazien bei drei nicht dialysierten urämi- schen Kindern, die seit dem ersten Lebensmonat mit Al-Hydroxid behandelt worden waren. Auch un- ter dauerhafter Dialysebehandlung kommt es nach Absetzen alumini- umhaltiger Phosphatbinder oder de- ren Ersatz durch Kalziumkarbonat zu einem drastischen Abfall der Al- Konzentrationen im Serum (23).
Nachdem durch Einführung der Umkehrosmose-Technik zur Was- seraufbereitung extrem niedrige Al- Konzentrationen in Dialysaten er- reicht werden können, muß der ora- len Zufuhr von Aluminium in Form von aluminiumhaltigen Phosphat- bindern und Antacida als Ursache der Al-Intoxikation bei niereninsuf- fizienten Patienten größte Bedeu- tung beigemessen werden.
Problematik
der unterschiedlichen Aluminium-Freisetzung
Nach oraler Aufnahme von Al- Hydroxid in Mengen, wie sie auch Dialysepatienten zu sich nehmen, stieg bei gesunden Versuchsperso- nen die Al-Ausscheidung im Urin von 20 bis 30 xg/die auf 200 bis 400 11g/die an (27). Die Freisetzung von Al-Ionen aus den verschiedenen Al- Hydroxid-Präparaten ist unter- schiedlich und weitgehend von der galenischen Zubereitung abhängig (31). Pogglitsch et al. (32) hatten 1980 nach Untersuchungen zur Al- Freisetzung aus verschiedenen Prä- parationen darauf hingewiesen, daß zwischen den Medikamenten bei an- nähernd neutralen pH-Werten kaum Unterschiede bestehen, wohl aber erhebliche Unterschiede in der Al- Freisetzung bei niedrigen pH-Wer- ten, wie sie im Magen
vorkommen.
Die vorwiegend im Magen erfolgen- de Resorption von Aluminium aus aluminiumhaltigen Medikamenten
hängt im wesentlichen von der frei- gesetzten Menge an Al-Ionen ab und unterliegt offenbar erheblichen individuellen Schwankungen.
Als weitere, die Al-Resorption beeinflussende Faktoren kommen Zeitpunkt der Einnahme, Verweil- dauer des Speisebreis im Magen, Pufferkapazität des Speisebreis, Phosphatgehalt der Nahrung und Resorptionsoberfläche in Frage (38). Ferner sei darauf hingewiesen, daß aluminiumhaltige Medikamente nicht zusammen mit Zitrusfrüchten oder Zitrusfruchtsäften eingenom- men werden sollten, da es unter gleichzeitiger Zufuhr von Al-Hydro- xid und Zitrat infolge Komplexbil- dung und Resorptionssteigerung zu einem erheblichen Anstieg der Al- Konzentrationen im Serum kommt (33). In einer offenen, randomisier- ten Therapiestudie änderten sich bei 50 nierengesunden Patienten mit endoskopisch nachgewiesenen Ulce- ra duodeni unter Behandlung mit verschiedenen aluminiumhaltigen Antacida (Riopan®, Maaloxan®, Talcid®, Gelusil® und Kompensan®) die Serum-Al-Konzentrationen nicht, nach 14 Tagen nahm die Al- Ausscheidung mit dem Urin deutlich zu, signifikant jedoch nur in der mit Maaloxan® behandelten Gruppe (34).
Matzkies et al. (35) verabfolgten sechs nierengesunden Frauen in ei- ner doppelblinden, randomisierten Studie für jeweils sieben Tage alumi- niumhaltige Antacida (Trigastril 50-Gel®, Maaloxan Suspension®, Kompensan-S forte Suspension®
und Solugastril 50 Gel®). Die Dosis für jedes Antacidum betrug sieben mal 50 mval Neutralisationskapazi- tät. Unter allen Präparaten kam es zu einem signifikanten Anstieg der Al-Konzentrationen im Serum; die Werte lagen jedoch weit unterhalb toxischer Bereiche.
Ähnliche Beobachtungen wur- den kürzlich von Poitou et al. (36) mitgeteilt: nach oraler Gabe von Sucralfat, einem basischen Alumini- um-Saccharose-Sulfat (in der Bun- desrepublik Deutschland als
Ulco- gant® im Handel) stiegen bei nieren-
gesunden Probanden unter einer Dosierung von 4 g/die (1 g Sucralfat entspricht 190 mg Aluminium) die Dt. Ärztebl. 84, Heft 47, 19. November 1987 (49) A-3229
DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
FÜR SIE REFERIERT
Die entscheidenden AZT-Studien
Serum-Aluminiumspiegel und die Al-Ausscheidung im Urin an, ohne daß toxische Bereiche annähernd er- reicht worden wären.
Die aluminiuminduzierte Enze- phalopathie und Osteomalazie bie- ten bei der Behandlung von Patien- ten mit chronischer Niereninsuffi- zienz und von Dialysepatienten noch erhebliche, ungelöste Probleme.
Nach den bisherigen Erkenntnissen stellt die umweltbedingte Alumini- umbelastung für den menschlichen Organismus bei normaler Nieren- funktion keine Gefahr dar. Die Zu- fuhr aluminiumhaltiger Medikamen- te (Phosphatbinder, Antacida) führt über die gastrointestinale Al-Re- sorption zum Anstieg der Al-Kon- zentrationen im Serum. Renale und nach den Untersuchungen von Wil- liams et al. (8) auch biliäre Exkre- tionsmechanismen können diese Aluminiumbelastung in weiten Grenzen kompensieren.
Modalitäten der Medikamen- teneinnahme (Vermeidung gleich- zeitiger Zufuhr von Zitrat) müssen ebenso bedacht werden, wie die Tat- sache, daß bei über sechzigjährigen Patienten die exkretorische Nieren- funktion bei noch normalen Serum- Kreatininwerten physiologischer- weise bereits deutlich eingeschränkt ist. Die Überwachung der Al-Kon- zentrationen in Serum und Urin ist unter der Langzeittherapie mit alu- miniumhaltigen Antacida auch bei Patienten mit chronischen Leberer- krankungen angezeigt.
Die in Klammern stehenden Zahlen beziehen sich auf das Literaturver- zeichnis im Sonderdruck, zu bezie- hen über die Verfasser.
Anschrift der Verfasser:
Professor Dr. med.
Hans Victor Henning Dr. med. Gerhard Warneke Abteilung für Nephrologie und Rheumatologie
Medizinische Universitätsklinik Robert-Koch-Straße 40
3400 Göttingen
In einer placebo-kontrollierten Doppelblindversuch wurde die Wirksamkeit der oralen Gabe von Azidothymidin (AZT) bei 282 Pa- tienten mit AIDS, manifestiert durch Pneumocystis-carinii-Pneu- monie allein, oder mit AIDS-ver- wandtem Komplex (ARC) im fort- geschrittenen Stadium untersucht.
Die Testpersonen wurden nach der Anzahl der T-Zellen mit CD4- Oberflächenmarkierung geordnet und erhielten randomisiert über 24 Wochen alle vier Stunden entweder 250 mg AZT oder Placebo: 145 Test- personen erhielten AZT und 137 Placebo.
Bei Beendigung der Untersu- chung hatten 27 Testpersonen 24 Wochen lang mitgewirkt, 152 hatten 16 Wochen und der Rest mindestens acht Wochen mitgewirkt. 19 Place- bo-Empfänger und ein AZT-Emp- fänger starben während der Studie (p < 0,001). Dieses Ergebnis führte zur vorzeitigen Beendigung der Stu- die. Opportunistische Infektionen entwickelten sich bei 45 Kontroll- personen unter Placebo-Einnahme im Vergleich zu 24 AZT-Empfän- gern.
Der Karnofsky-Index zur Quan- tifizierung von Allgemeinzuständen und das Gewicht nahmen bei den AZT-Empfängern deutlich zu (p <
0,001); ebenso war eine statistisch si- gnifikante Zunahme der CD4-Zel- len zu verzeichnen (p < 0,001).
Bei den AZT-Empfängern mit AIDS fiel nach zwölf Wochen die Zahl der CD4-Zellen auf die Werte vor Behandlungsbeginn zurück, nicht jedoch bei AZT-Empfängern mit ARC. Die Hauttest-Anergie wurde bei 29 Prozent der AZT-Em- pfänger teilweise umgekehrt im Ver- gleich zu 9 Prozent der Placebo-Em- pfänger (p < 0,001).
Die Nebenwirkungen
Trotz dokumentierter signifi- kanter klinischer Vorteile wurden ernste Nebenwirkungen, besonders Knochenmarkdepressionen, beob- achtet. Von den AZT-Empfängern
wurde häufiger über Übelkeit, My- algien, Schlaflosigkeit und starke Kopfschmerzen geklagt. Eine Ma- krozytose entwickelte sich bei den meisten Empfängern der AZT- Gruppe innerhalb von Wochen. Bei 24 Prozent der AZT-Empfänger und 4 Prozent der Placebo-Empfänger (p
< 0,001) entwickelte sich eine An- ämie mit Hämoglobin-Werten unter 7,5 g pro Deziliter. Bei 24 Prozent der AZT-Empfänger und 4 Prozent der Placebo-Empfänger wurden mehrfach Erythrozyten-Transfusio- nen erforderlich (p < 0,001). Eine Neutropenie (< 500 Zellen pro mm3) trat bei 16 Prozent der AZT- Empfänger im Vergleich zu 2 Pro- zent der Placebo-Empfänger auf (p
< 0,001).
Vorsichtig verordnen
Probanden, deren CD4-Lym- phozyten-Werte zu Beginn der Stu- die niedrig waren, die geringe Se- rumvitamin-B 12-Werte , Anämie oder niedrige Neutrophilen-Werte hatten, tendierten eher zu hämatolo- gisch toxischen Wirkungen. Gleich- zeitiger Gebrauch von Aztanino- phen ging auch mit einer größeren Häufigkeit hämatologischer Toxizi- tät einher.
Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß, obwohl eine Unter- gruppe von AZT-Empfängern über einen längeren Zeitraum geringe to- xische Wirkungen zeigte, AZT auf- grund seiner Toxizität und der bis- her begrenzten Erfahrungen mit Vorsicht verordnet werden sollte.
j hn
Fischl, M. A. et al.: The Efficacy of Azi- dothymidine (AZT) in the Treatment of Patients with AIDS and AIDS-related Complex. New Engl. Journ. Med. 317 (1987) 185-191.
Dr. Margaret Fischl, University of Miami School of Medicine, Dept. of Medicine, R-60, P.O. Box 016960, Miami, FL 33101, U.S . A.
Richman, D. D. et al.: The Toxicity of Azidothymidine (AZT) in the Treatment of Patients with AIDS and AIDS-related Complex, New Engl. Journ. of Med. 317 (1987) 192-197.
A-3230 (50) Dt. Ärztebl. 84, Heft 47, 19. November 1987
