Detlev F.J. Zech Stefan Grond Klaus A. Lehmann
D
ie Empfehlungen der Weltge- sundheitsorganisation (WHO) gelten heute weltweit als Standard der Tumorschmerz- therapie. Kernpunkte sind eine diffe- renzierte Schmerzdiagnostik, eine möglichst orale Applikation der Phar- maka, die regelmäßige (prophylakti- sche) Einnahme und die Auswahl der Analgetika nach einem Stufenplan (50). Wenn Nichtopioidanalgetika und schwache Opioide nicht ausrei- chen, werden in der WHO-Stufe 3 starke Opioide eingesetzt. Diese müs- sen meist mit Nichtopioidanalgetika, Koanalgetika (zum Beispiel Steroide, Antikonvulsiva) und/oder Adjuvanzi- en (wie Antiemetika, Laxanzien) kombiniert werden. Ein starkes Opio- id ist Morphin. Zur Erzielung stabiler und wirksamer Blutkonzentrationen hat sich die orale Anwendung retar- dierter Morphinzubereitungen be- sonders bewährt. Die in regelmäßigen Abständen erforderliche Analgetika- einnahme wird jedoch von einigen Pa- tienten als störend empfunden und ist nicht immer geWährleistet.Problematisch oder unmöglich ist die orale Medikamentengabe bei Patienten, die unter Stomatitis, Dys- phagie, Übelkeit, Erbrechen oder Darmobstruktion als Tumor- (wie bei Abdominal- und Kopf-Hals-Tumo- ren) oder Therapiefolge (wie bei Opioid- oder Chemotherapie) leiden.
Etwa die Hälfte der Kranken benöti- gen in der Terminalphase zwei oder mehr Verabreichungsformen für Opioide (2, 15). Heute übliche Appli- kationsalternativen sind die kontinu- ierliche subkutane, intravenöse oder rückenmarknahe Infusion unter Ver- wendung von Pumpsystemen, die meist kostenintensiv sind und für das medizinische Personal einen erhebli- chen Zeitaufwand bedeuten sowie spezielle Kenntnisse erfordern (32).
Suppositorien und flüssige Darrei- chungsformen mit retardierter Wirk-
stofffreisetzung sind in Deutschland bislang nicht verfügbar. Unretardierte Morphinformulierungen müssen in vierstündlichen Intervallen appliziert werden und sind deshalb für die mei- sten Patienten kaum akzeptabel. Die Sondenapplikation ist nicht immer möglich und birgt zudem die Gefahr der Obstruktion.
Vor diesem Hintergrund stellt das in den letzten Jahren entwickelte
„Transdermale Therapeutische Sy- stem" mit dem Wirkstoff Fentanyl (TTS-Fentanyl) eine interessante neue Therapieform dar, die die konti- nuierliche systemische Applikation eines starken Opioids ermöglicht, oh- ne daß Kanülen, Katheter oder Pum- pen erforderlich sind. Die Fentanyl- pflaster müssen etwa alle 72 Stunden gewechselt werden; die Patienten können die Behandlung weitgehend selbständig durchführen. TTS-Fen- tanyl bietet somit deutliche Vorteile gegenüber einer parenteralen Appli- kation, stellt aber durch die Senkung der Einnahmehäufigkeit und die Um- gehung des Gastrointestinaltraktes auch eine Alternative zur oralen Ap- plikation dar.
Transdermale Applikationsfor- men sind bereits für Scopolamin, Klinik für Anaesthesiologie und Operative In- tensivmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Walter Buzello) der Universität zu Köln
Nitroglycerin, Clonidin, Östrogen und Nikotin erhältlich. TTS-Fen- tanyl ist in den USA seit 1991 und in Kanada seit 1992 zur Behandlung chronischer Schmerzen auf dem Markt. In Deutschland wird es zum Ende dieses Jahres verfügbar sein;
vorerst wurde eine eingeschränkte Zulassung erteilt, die für eine zwei- jährige Übergangszeit die initiale Dosisfindung unter stationären Be- dingungen vorsieht. Nach abge- schlossener Dosistitration kann die ambulante Weiterbehandlung und - verordnung durch niedergelassene Ärzte erfolgen.
Pharmakologie von Fentanyl
Der synthetische g-Rezeptor- agonist Fentanyl ist ein Opioid der 4-Anilino-phenyl-piperidin-Reihe, das in Anästhesie und Intensivmedizin seit den 60er Jahren eine breite Ver- wendung gefunden hat. Nach syste- mischer Applikation üblicher Einzel- dosen beträgt seine Wirkdauer 30 bis 60 Minuten. Die Metabolisierung er- folgt durch hepatische Biotransfor- mation zu pharmakologisch inakti- ven Metaboliten, die mit dem Urin ausgeschieden werden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt im Bereich von zwei bis sieben Stunden.
Transdermales Fentanyl zur Behandlung
von Tumorschmerzen
Oral applizierte Opioide sind in der Schmerztherapie onkologischer Patienten
unverzichtbar, seit retardierte Morphinzubereitungen verfügbar sind. Die re-
gelmäßige Analgetikaeinnahme ist jedoch für einen Teil der Patienten unange-
nehm und nicht immer gewährleistet. Außerdem muß die orale Gabe mit fort-
schreitender Tumorerkrankung häufig wegen Stomatitis, Dysphagie, Übelkeit,
Erbrechen oder Resorptionsstörungen zugunsten einer parenteralen Anwen-
dung aufgegeben werden. Mit der transdermalen Applikation des potenten
Opioids Fentanyl steht in Kürze ein neues Therapiekonzept zur Verfügung, das
sich auch für die beschriebenen Situationen eignet.
Grafik 1 DA
Transdermales Therapeutisches System (TTS) Fentanyl
verschweißte Ecken 3
5 1
4
1 äußere Abdeckfolie 2 Medikamentenreservoir 3 Kontrollmembran 4 Klebefolie 5 Schutzfolie (wird vor Benutzung entfernt)
Querschnitt durch ein TTS-Fentanyl (nicht maßstabsgetreu): (1) Rückwand aus einer dünnen Polyesterschicht, (2)Medikamentenreservoir enthält Fentanyl und Alkohol (0,1 m1/10 cm 2), geliert mit Hydroxyethyzellulose, (3)Kontrollmembran aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (4).
Tabelle 1
TTS-Systeme Größe (cm2) 10 20 30 40
Fentanylgehalt (mg)
2,5 5 7,5 10
Abgaberate (pg/h) (mg/24 h)
25 0,6
50 1,2
75 1,8
100 2,4
Aufbau des Pflasters
Im Vergleich zu Morphin ist Fentanyl etwa 100- bis 200mal wirksamer und hämodynamisch besser verträglich, besitzt eine geringere hypnotische Komponente und setzt kaum Hista- min frei (1, 9, 14, 26).
Die Eignung von Fentanyl für die transdermale Applikation beruht auf seinen physikochemischen Eigen- schaften. Das niedrige Molekularge- wicht und die hohe Lipidlöslichkeit erleichtern den transdermalen Fluß.
Wegen der hohen analgetischen Po- tenz reichen zur Erzielung einer aus- reichenden analgetischen Wirkung geringe Dosen, die leicht über eine praktikable Hautfläche diffundieren können (23). Eine intrakutane Ver- stoffwechselung findet praktisch nicht statt (19, 51); 92 Prozent der TTS- Fentanyldosis erreichen die systemi- sche Zirkulation unverändert (48).
Transdermale Applikation
Die Permeation körperfremder Substanzen wird primär durch Diffu- sion vermittelt; der Hauptgrund für die Permeationsunterschiede liegt in der variierenden Dicke des Stratum corneum (40). Während die perkuta- ne Resorption anderer Medikamente (wie Scopolamin) von der Körperre- gion abhängig ist (41), zeigt die perku- tane Fentanylaufnahme an Brust, Ab- domen und Oberschenkel keine we- sentlichen Unterschiede (39).Nach der Hautpassage gelangt die Substanz in lokale Blutgefäße und
von dort in die systemische Zirkulati- on. Unter physiologischen Bedingun- gen ist die lokale Perfusion immer ausreichend hoch, und nur extreme Bedingungen könnten die Fentanyl- aufnahme beeinflussen (19, 23, 28).
Kontrollierte Abgaberate
Topische Cremes oder Salben wei- sen eine sehr variable Resorption auf, die im wesentlichen von der Hautper- meabilität und -perfusion abhängt. Um konstante systemische Effekte zu er- zielen, muß diese Variabilität vermin- dert werden. Deshalb wurde für das TTS-Fentanyl eine spezielle Membran entwickelt, welche die Abgaberate von Fentanyl aus dem TTS kontrolliert.
Gleichzeitig verbessern geringe Alko- holmengen im TTS die Hautpermeabi- lität. Die Kontrolle der Abgaberate er- möglicht in Verbindung mit der verbes- serten Hautpermeabilität einerseits ausreichende Blutkonzentrationen und andererseits eine Reduktion der Variation im transdermalen Medika- mententransport auf 50 Prozent (23).
TTS-Fentanyl ist ein flaches (et- wa 0,5 Millimeter dickes), rechtecki- ges transparentes System, bestehend aus einer abgedeckten Schutzfolie und vier Funktionsschichten (Grafik 1) (23). Die Schutzfolie wird vor dem Gebrauch entfernt und das Pflaster unter kräftigem Andrücken auf der Haut fixiert. Weil die Klebefolie be- reits mit Fentanyl gesättigt ist, resul- tiert eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffes und somit eine gewisse Verkürzung der Anschlagzeit. Zwi- schen Klebefolie und Medikamenten- reservoir liegt die schon beschriebene Polymermembran zur Kontrolle der Abgaberate. Zwei oder mehr trans- dermale Systeme können simultan verwendet werden (Abbildung I).
Die abgegebene Fentanylmenge und die erzielten Blutkonzentrationen sind proportional zur Pflasterfläche.
TTS ist derzeit in vier verschiedenen Größen verfügbar (Tabelle 1).
Konzentrationsbereich (ng/ml) 0,3-0,6 0,5-2,0 0,8-3,0 1,0-4,0
Pharmakokinetische Besonderheiten
Nach Aufkleben des Systems dringt Fentanyl von der wirkstoffge- sättigten Klebefolie in die Haut ein und bildet in den oberen Hautschich- ten ein Depot. Nach passiver Diffusi- on durch die Haut gelangt der Wirk- stoff in die lokalen Blutgefäße und danach in die systemische Zirkulati- on. Vor Ablauf von zwei Stunden sind Fentanylkonzentrationen im Blut kaum meßbar, und es vergehen 8 bis 16 Stunden bis zur vollen klinischen Wirkung („Anschlagzeit", „delay time") (6, 18, 22, 23, 33, 38). Wegen der individuell unterschiedlichen Korrelation zwischen Blutkonzentra- tionen und analgetischer Effektivität ist die genaue Anschlagzeit nur
Fentanylapplikationsdaten
12 Stunden (Kleinster bis größter gemessener Zeitraum: 1 bis 31 Stunden)
Stabile Blutspiegelb 24. bis 72. Stunde
Abklingzeite 16 Stunden (Kleinster bis größter gemessener Zeitraum: 2 bis 22 Stunden)
a durchschnittliche Zeit zwischen Erstapplikation und Wirkungseintritt Zeit nach Erstapplikation mit stabilen Blutspiegeln
durchschnittliche Zeit nach Entfernen bis zum Ende der Wirksamkeit Anschlagzeit
schwierig zu bestimmen. Gourlay et al. definierten sie versuchsweise als das Zeitintervall, nach dem die aus postoperativen Untersuchungen be- stimmte „minimale analgetisch effek- tive Konzentration" (MEC) erreicht wurde, und fanden einen Mittelwert von 12,7 -1- 9,6 Stunden (Bereich 1,2 bis 31,3 Stunden) (Tabelle 2) (11, 12).
Eine vergleichbar große Variation mit einer mittleren Anschlagzeit von 10,1 ± 5,7 Stunden für ein 30 Qua- dratzentimeter und 18,9 ± 10,9 Stun- den für ein 20 Quadratzentimeter großes System wurde in einer Dop- pelblindstudie ermittelt (24). Zwi- schen der 12. und 24. Stunde nach der Erstapplikation wurden „steady sta- te"-Konzentrationen erreicht und bis zur 72. Stunde aufrechterhalten (Grafik 2, 3) (12, 21).
Die terminale Halbwertszeit nach dem Entfernen des TTS-Fen- tanyl betrug 16 bis 17 Stunden (48, 6, 18). Analog zur Anschlagzeit wurde die „Abklingzeit" („decay time") als
der Zeitraum zwischen dem Entfer- nen des TTS und dem Abfall der Blutkonzentration unter die MEC de- finiert (12). Bei postoperativen Pati- enten betrug sie im Mittel 16,1 ± 7,1 Stunden (Bereich 2,3 bis 22,2 Stun- den) (Tabelle 2). In Übereinstimmung mit Berichten über intravenös appli- ziertes Fentanyl betrug die mittlere Gesamtkörper-Clearance zwischen der 36. und der 48. Stunde 721 ml/min (26, 14). Dieser Befund legt nahe, daß die lange Abklingzeit nicht die Folge einer niedrigen Clearance ist, sondern aus dem langsamen Auswaschen des kutanen Depots resultiert (23).
Wird das Fentanylpflaster nach drei Tagen gewechselt, sind Verände- rungen der Blutkonzentrationen ge- ring, da die Anschlagzeit des neuen
Pflasters in die Abklingzeit des ent- fernten fällt (Grafik 3). Solange die Systeme regelmäßig alle 72 Stunden erneuert werden, bleiben die Serum- konzentrationen ähnlich konstant wie bei einer kontinuierlichen intravenö- sen oder subkutanen Infusion (14, 48, 33, 21, 35).
Die beschriebenen Phänomene haben eine große klinische Bedeu- tung. Einerseits bleibt eine analgeti- sche Wirkung nach Entfernen des transdermalen Systems für 12 bis 24 Stunden bestehen, andererseits persi- stieren aber auch unerwünschte Wir- kungen länger, als dies nach intra- venöser Fentanylgabe zu erwarten wäre. Sollten unerwünschte Wirkun- gen zu einer Entfernung des Pflasters zwingen, ist nicht mit einer raschen Besserung zu rechnen. Falls die Schmerzintensität deutlich abnimmt oder andere Analgetika beziehungs- weise Sedativa verabreicht werden, könnte es im Einzelfall sogar noch nach Entfernung des Pflasters zum
Auftreten einer Atemdepression kommen. Zur Behandlung einer Atemdepression reicht die einmalige Antagonisierung mit dem sehr kurz wirksamen Naloxon deshalb nicht aus.
Zur Sicherheit wird eine 24stündige stationäre Überwachung (Intensivsta- tion, Palliativstation) empfohlen.
Ungewohnte körperliche Akti- vität und insbesondere eine erhöhte Körpertemperatur (zum Beispiel Fie- ber, Wärmekissen) vermögen die ku- tane Perfusion erheblich zu steigern und so die Resorption aus dem Haut- depot zu beschleunigen. Hierdurch kann es zu vorübergehenden Anstie- gen der Blutkonzentrationen kom- men; die klinische Bedeutung dieses Sachverhalts bleibt derzeit aber noch umstritten (16, 37).
Abbildung 1: Kombination zweier 1TS (10 und 40 cm2) bei einer Patientin mit Subileus.
Dosisfindung
Eine sorgfältige Titration der op- timalen Dosis ist für die weitere Be- handlung von entscheidender Bedeu- tung. Aufgrund der Latenz bis zum Wirkungseintritt des erstmals appli- zierten TTS-Fentanyl sollten dem Pa- tienten in die Titrationsphase schnell- wirksame Analgetika ergänzend zur Verfügung stehen. Zur schnellen und sicheren Dosisfindung können meh- rere Methoden angewendet werden:
CD Initiale Titration mit intra- venösem Fentanyl, entweder durch Steigerung einer kontinuierlich appli- zierten Infusionsrate bis zur Schmerz- linderung oder mit Hilfe der soge- nannten patientenkontrollierten Analgesie (PCA) und anschließender Umrechnung auf die transdermale Dosis (29, 52, 53);
OO initiale Titration mit oralem Morphin bis zu einer stabilen Schmerzreduktion und nachfolgende Umstellung auf TTS-Fentanyl an- hand einer empirisch ermittelten Äquipotenztabelle (32, 42, 44, 24);
® initiale Titration mit transder- malem Fentanyl, wobei mit einem TTS der geringsten Abgaberate (0,6 mg/d) begonnen wird und die indivi- duelle Dosis beim dreitägigen Pfla- sterwechsel angepaßt wird.
Die erste Methode (Dosisfin- dung mit i. v. Fentanyl) ist nur unter stationären Bedingungen möglich, was dem Bestreben nach einer mög- lichst ambulanten Therapie bei Karzi- nompatienten entgegensteht. Derzeit scheint aber die intravenöse PCA mit
Grafik DA
TTS-Fentanyl: Anschlag- und Abklingzeiten
Fentanyl-Plasmakonzentration (ng/ml) 3,0 -
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 Behandlungsstunden
Fentanyl-Plasmakonzentrationen (ng/ml) nach Applikation von TTS-Fentanyl bei drei verschiedenen Patien- ten. Nach 24 Stunden wurde das TTS gewechselt und nach 48 Stunden entfernt. Die parallel zur X-Achse ver- laufende Linie entspricht der minimal effektiven Konzentration von Fentanyl (0,63 ng/ml) (14).
Tabelle 3
Umrechnungsverhältnisse
Orales Morphin Intravenöses Fentanyl Transdermales Fentanyl
mg/d mg/d mg/d
0-90 0-0,90 0,6
91-150 0,91-1,50 1,2
151-210 1,51-2,10 1,8
211-270 2,11-2,70 2,4
271-330 2,71-3,30 3,0'
331-390 3,31-3,90 3,6
391-450 3,91-4,50 4,2
451-510 4,51-5,10 4,8
511-571 5,11-5,70 5,4
571-630 5,71-6,30 6,0
Fentanyl die schnellste (drei bis fünf Tage) und genaueste Dosisfindungs- Strategie zu sein (29, 52). Die Äquipo- tenzverhältnisse zwischen intravenö- ser und transdermaler Applikation werden mit 1:1 oder 1:1,5 angegeben (29, 52, 53). Ein Verhältnis von 1:1,5 führte zwar zu einer schnelleren Do- sisfindung, gleichzeitig jedoch bei sechs Prozent der Patienten zum Auf- treten einer Atemdepression (52).
Deshalb wird zur Zeit ein Verhältnis von 1:1 empfohlen (Tabelle 3).
Das zweite Verfahren (Dosisfin- dung mit Morphin) setzt voraus, daß bei den Patienten eine orale Applika- tion möglich ist. Die meisten Studien weisen darauf hin, daß die orale Mor- phintitration zeitaufwendiger ist und einen höheren Bedarf an zusätzlichen Opioidgaben erfordert (32, 42, 44, 24, 30, 17, 27). Ein Grund hierfür könnte die derzeit noch bestehende Unsi- cherheit im Äquipotenzverhältnis TTS-Fentanyl/orales Morphin sein, da mehrere Zwischenschritte bei der Umrechnung (orale Morphindosis - parenterale Morphindosis - intra- venöse Fentanyldosis - transdermale Fentanyldosis) notwendig sind (10).
Während das Verhältnis anfangs mit 150:1 angenommen wurde, kam in ei-
ner neueren deutschen Multicenter- Studie ein Faktor von 100:1 zur An- wendung (54, 4). Die vorläufigen Er- gebnisse zeigen, daß eine vergleich- bar schnelle und sichere Dosisfindung wie durch intravenöse Fentanyltitrati- on möglich ist. Voraussetzung war je- doch eine über sechs Tage stabile Do- sis von oralem Morphin (Tabelle 3).
Eine jüngst publizierte Untersu- chung zeigte, daß die Dosisfindung grundsätzlich auch direkt mit trans-
dermalem Fentanyl möglich ist (20).
Der Zeitraum für die Titration war je- doch länger, das Risiko ernster Ne- benwirkungen höher und die bisheri- ge Patientenzahl zu klein, so daß diese Methode vorerst noch nicht empfoh- len werden kann.
Klinische Studien
Obwohl TTS-Fentanyl in den USA und Kanada seit Jahren zur Ver- fügung steht und große Patientenkol- lektive routinemäßig damit behandelt wurden, stehen Daten aus kontrol- lierten klinischen Studien bisher nur für 295 Tumorpatienten zur Verfü- gung, die die Systeme über 2 bis 534 Tage erhielten (52, 29, 53, 42, 44, 24, 30, 17, 27, 4, 20, 25) (Tabelle 4). Einige andere Untersuchungen sind bisläng noch nicht abgeschlossen oder detail- liert publiziert (43, 49). Die Systeme wurden in der Regel nach 72, bei Bedarf gelegentlich auch schon nach 48 Stunden gewechselt. Die Fentanyl- dosis mußte bei den meisten Patien- ten im Laufe einer Langzeitbehand- lung wegen Schmerzzunahme durch Tumorprogression erhöht werden.
Zur Behandlung von sporadischen Schmerzattacken und während Pha- sen zunehmender Schmerzen waren, ähnlich wie während einer Therapie mit retardiertem Morphin, oft zusätz- liche Gaben eines schnell wirksamen Opioids erforderlich. Da rasch freiset- zende nicht invasive Darreichungs- formen von Fentanyl (zum Beispiel
Grafik 3 DA
TTS-Fentanyl (100 ug/h) zur Tumorschmerztherapie
Fentanyl-Plasmakonzentration (ng/m1) 4,0
n = 10, 4 Pflasterwechsel (MW, St.Abw.)
■1111M11■1,11111.111M1111111111r1111.1■11
0 3 6 9 288
Behandlungstage
312 336 360 384
Behandlungsstunden
408 432
Fentanyl-Plasmakonzentrationen (ng/ml, Mittelwert ± Standardabweichung, n = 10) während fünf aufein- ander folgenden Applikationen von TTS-Fentanyl 100 pg/h. Die Systeme wurden alle 72 Stunden gewechselt.
Während der ersten 12 Tage wurden die Konzentrationen nur zum Zeitpunkt des Systemwechsels bestimmt, da- nach (nach Applikation des fünften Systems) mehrfach täglich (35).
transmukosal, transnasal) für die Routine derzeit noch nicht zur Verfü- gung stehen (7, 47), wurde meist oral oder subkutan appliziertes Morphin verwendet. Der Bedarf an zusätzli- chen Opioidgaben nahm gewöhnlich im Verlauf der Therapie mit TTS- Fentanyl ab. Bei den meisten Patien- ten war die erzielte Schmerzredukti- on zufriedenstellend und besser als in der Vorbehandlung (32, 52, 29, 53, 42, 44, 24, 45). Southam et al. berichteten über einen Abbruch der Behandlung aufgrund unzureichender Schmerzre- duktion bei nur 7 Prozent der Patien- ten (47). Stimmung, Allgemeinbefin- den, Aktivität und Mobilität konnten zum Teil deutlich gebessert werden (52, 53). Nahezu alle Studien fanden eine ausgezeichnete Patienten-Com- pliance und hohe Akzeptanz von TTS-Fentanyl.
In den publizierten Untersu- chungen wurde insgesamt über sechs Patienten mit Bradypnoen unter- schiedlichen Ausmaßes berichtet (32, 52, 29). Bei einem dieser Patienten in der Terminalphase wurde die Atem- depression mit Naloxon antagonisiert (32), ein weiterer Patient wurde dem Studienprotokoll folgend aus der Un- tersuchung genommen (52).
Die restlichen Kranken konnten die TTS-Behandlung nach einer Do- sisreduktion fortführen. Die amerika- nische Food and Drug Administrati- on (FDA) berichtete über eine Inzi- denz von Hypoventilationen bei Kar- zinompatienten unter TTS-Fentanyl von zwei Prozent (8).
Im allgemeinen weist transder- males Fentanyl das gleiche Spektrum unerwünschter Effekte wie andere Opioide auf (Tabelle 4). Diese Neben- wirkungen sind in der Regel durch die Verordnung geeigneter Adjuvanzien beherrschbar. Southam et al. berich- teten über eine Abbruchrate von neun Prozent wegen Nebenwirkun- gen, wobei in der Hälfte dieser Fälle Übelkeit und Erbrechen ursächlich waren (45). Bemerkenswert sind Be- obachtungen, wonach die sonst übli- che, oft hartnäckige Obstipation un- ter Fentanyl geringer als mit anderen Opioiden ausfallen soll (53, 44, 30, 4, 20, 45); weitere Untersuchungen hier- zu werden momentan durchgeführt.
Sehr selten wurde bei Patienten, die zuvor mit retardiertem Morphin be-
handelt worden waren, das Auftreten von vorübergehenden Entzugssym- ptomen beobachtet (55).
Aufgrund von Berichten über Hautirritationen und Kontaktsensibi- lisierung bei anderen transdermalen Systemen führten Hwang et al. eine Untersuchung an Karzinompatienten durch und fanden eine Inzidenz topi- scher Reaktionen von nur vier Pro- zent und keine Hautsensibilisierung (19). In anderen Studien mit Karzi-
nom- und postoperativen Patienten lag die Inzidenz leichter und flüchti- ger topischer Irritationen zwischen 28 und 49 Prozent (52, 5); ein Studienab- bruch war deshalb in keinem Fall er- forderlich. Lokaler Juckreiz und Erythembildung an der Applikations- stelle sind eher Folge einer Reizung durch das der Haut aufliegende luft- undurchlässige Pflaster als einer Kon- taktdermatitis (1). Bisher wurde nur ein einziger Fall eines generalisierten Exanthems berichtet (46).
Im Rahmen einer Post-Marke- ting-Studie in den USA wurden zwi- schen April 1991 und Mai 1992 485 spontane Meldungen über uner- wünschte Wirkungen bei 243 Patien- ten registriert. Bezogen auf über elf Millionen Anwendungstage in diesem
Zeitraum ergab sich eine rechneri- sche Inzidenz von 0,0043 Prozent (36). Kontraindikationen für TTS- Fentanyl umfassen Allergien gegen Fentanyl und andere Bestandteile des Pflasters, Schwangerschaft und Still- zeit. Vorsicht ist geboten bei Patien- ten mit Leber- und Nierenfunktions- störungen, pulmonalen Erkrankun- gen, erhöhtem Hirndruck und Vor- medikation mit potentiell atemde- pressorisch wirksamen Pharmaka (1).
Schlußfolgerungen
Transdermales Fentanyl hat sich als nützliches Instrument für chroni- sche Schmerzpatienten erwiesen, die eine dauerhafte Opioidbehandlung benötigen, ist aber aufgrund seiner langsamen Anschlag- und Abkling- zeit ungeeignet für die Routinebe- handlung kurz anhaltender akuter Schmerzzustände. Hervorzuheben ist die ausgezeichnete Compliance und Akzeptanz der Patienten. Wei- tere Untersuchungen müssen zeigen, ob die Obstipation im Vergleich zu einer Therapie mit oralem Morphin geringer ausgeprägt ist. Schwere Ne- benwirkungen waren bis heute nahe- zu ausschließlich die Folge einer un- sachgemäßen Anwendung oder sind
Korte & Morant TTS-Fentanyl 20 (1994)
Morphin (oral + s. c.)
Obstipation (80%
Übelkeit (65%), Schwindel, Xerostomie, Exanthem
25-750 9-28
bei terminal kranken Patienten auf- getreten (32, 37, 29, 3). Aus diesem Grund sollte bei der Anwendung dem Konzept des kutanen Depots besondere Beachtung geschenkt werden.
Basierend auf den vorgestellten Ergebnissen ist TTS-Fentanyl am besten geeignet für Patienten mit
stabilem Schmerzniveau und einem niedrigen bis mittleren Bedarf an starken Opioiden. Besondere Vor- teile bietet die transdermale Fentanylapplikation in folgenden Si- tuationen:
,CD als Alternative zur parentera- len Opioidapplikation, wenn eine orale Gabe nicht möglich ist (zum
Beispiel bei therapieresistenter Übel- keit), sowie
0 als Alternative zur oralen Opioidapplikation, wenn eine regel- mäßige Einnahme nicht gewährleistet ist oder bei komplexen Schmerzsyn- dromen eine Polymedikation (Anal- getika, Koanalgetika, Adjuvanzien) erforderlich ist, sowie
Tabelle 4
Klinische Studien
Dosisbereich Therapie- (1301 ) dauer (Tage) keine Angabe 14-21
75-350 3-156
25-600 5-365
25-300 7-34
5 25-450 14-30
6 25-450 30-67
Studie Dosis- Patienten-
findung zahl
Levy et al. (1988) i. v. Fentanyl 56 Miser et al. (1989) i. v. Fentanyl 5 Simmonds et al. Morphin 39
(1989) (oral +
parenteral)
Zech et al: (1992) i. v. Fentanyl 20
Slover (1992) versch.
Opioide (oral + parenteral Leva et al. (1992) Morphin
(oral)
Zusatz- medikation
Morphin (oral) keine
Morphin (oral) 0-720 mg/d, Median 105 mg/d Morphin (s. c.) 14-25 mg/d
keine Angabe
Opioide (oral + s. c.)
Komplikationen/
Nebenwirkungen
keine Angabe Bradypnoe (40%) Bradypnoe (3%), Nausea, Obstipation
Xerostomie, Müdigkeit, Inappetenz, Schwitzen Müdigkeit
Dislokation/Nausea, Obstipation, Sedation Patt & Hogan Morphin
(1992) (oral)
Herbst & Strause Morphin (1992) (i. m. + oral)
Oxycodon, Maves & Morphin Barcellos (1992) (oral)
Hydro- morphon Zech et al. i. v. Fentanyl (1992)
3 25-250 44-48
7 25-550 > 30
7 25-150 > 30
50 25-800 2-534
Morphin (oral)
Morphin (oral + i. m.), Oxycodon Morphin (oral), Hydromorphon
Morphin (oral + s. c.) durchschnittlich 10 mg/d (s. c.)
Nausea, Obstipation
Exanthem, Müdigkeit
Nausea, Obstipation Müdigkeit,
Obstipation
Bradypnoe (6%), Xerostomie, Müdigkeit
Zenz et al. Morphin 97 25-500 15 Morphin (oral) Obstipation,
(1993) (oral) Übelkeit,
Erbrechen, Müdigkeit
® in der Behandlung chroni- scher Tumorschmerzen bei Kindern (53); zu dieser Patientengruppe liegen bislangjedoch noch keine ausreichen- den Daten vor.
Bei der Verwendung von TTS- Fentanyl sind einige Punkte unbe- dingt zu beachten:
.... Die Behandlung mit TTS- Fentanyl sollte im Rahmen der Emp- fehlungen der WHO zur Tumor- schmerztherapie erfolgen. TTS-Fen- tanyl stellt eine Alternative zu ande- ren starken Opioiden dar und muß wie diese gegebenenfalls mit Nicht- opioidanalgetika, Koanalgetika, Ad- juvanzien und anderen schmerzthera- peutischen Verfahren kombiniert werden .
..,. Eine sorgfältige Dosistitrati- on ist zur Erzielung einer optimalen analgetischen Wirkung und zur Ver- meidung ernsthafter Nebenwirkun- gen unverzichtbar. Für eine Über- gangszeit von zwei Jahren, in der mehr praktische Erfahrung gesam- melt werden soll, hat der Gesetzge- ber jedoch eine stationäre Dosistin- dung vorgeschrieben. Die Weiter- verordnung kann dann durch nieder- gelassene Ärzte erfolgen. Bis zum Erreichen der richtigen Fentanyldo- sis ist eine großzügige Verordnung zusätzlicher Opioide für den Be- darfsfall zu empfehlen. Die Tagesdo- sis zusätzlich erforderlicher Opioide sollte berücksichtigt werden, wenn die Dosis von TTS-Fentanyl erhöht werden muß.
.... Unter einer Behandlung mit TTS-Fentanyl können jederzeit, wie auch während einer Behandlung mit anderen Opioiden, Schmerzattacken,
belastungsabhängige Schmerzspitzen und plötzliche Zunahme der Dauer- schmerzen auftreten (34). Deshalb sollten auch im weiteren Therapiever- lauf zusätzliche Opioide mit kurzer Anschlagzeit und relativ kurzer Wirk- dauer für die Patienten verfügbar sein. Morphintabletten, -Suppositori- en oder-lösungensind hierfür derzeit am besten geeignet.
..,. Bei Patienten mit hohem Opioidbedarf oder Hautkrankheiten kann das Auffinden eines ausrei- chend großen Hautareals zum Auf- kleben der Systeme Schwierigkeiten bereiten. Dies gilt um so mehr, als die Applikationsstelle bei jedem Pflaster- tausch gewechselt werden soll, um Konzentrationsschwankungen zu ver- meiden. TTS-Fentanyl darf nur auf intakte, unbestrahlte, trockene und haarfreie Haut, vorzugsweise am Oberkörper, aufgeklebt werden. Bei Hautverletzungen können die Fen- tanylkonzentrationen im Blut bis um das fünffache erhöht sein, weshalb be- haarte Körperregionen nicht rasiert werden dürfen; die Haare sollten mit der Schere abgeschnitten werden. Die Haut kann durch Abwaschen mit kla- rem Wasser und anschließendem Trocknen vorbereitet werden, nicht jedoch unter Verwendung von Stof-
fen, die die Hautpermeabilität verän-
dern (zum Beispiel Seife, Alkohol).
Um eine sichere Haftung des Systems am Körper zu gewährleisten, ist bei vielen Patienten die Abdeckung des Systems mit einem Mikroporen-Pfla- ster erforderlich. Da die Klebefolie des Systems Fentanyl enthält, sollten nach der Applikation die Hände ge- waschen werden.
.... Bei Patienten mit instabilem Schmerzsyndrom und schneller Do- sissteigerung ist TTS-Fentanyl wegen seiner reduzierten Dosierungsflexibi- lität ungeeignet.
.... Fentanyl gehört zu der Grup- pe der starken Opioide, deren Ver- schreibung durch die Betäubungsmit- telverschreibungsverordnung (BTM- VV) geregelt ist. Die Höchstmenge beträgt 120 mg Fentanyl und erlaubt zum Beispiel die Verschreibung von 48 TTS mit einer Abgaberate von 25 flg/h oder von 12 TTS mit einer Abga- berate von 100 flg/h auf einem Re- zept.
.... Die getragenen Systeme ent- halten noch einen Rest Fentanyl, wes- halb die Möglichkeit eines Miß- brauchs nicht ausgeschlossen werden kann. In den USA entsorgen die Pati- enten die gebrauchten Systeme über die Toilette. Als Alternative ist eine Rückgabe an den Apotheker denk- bar.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl1995; 92: A-2554-2561 [Heft 39]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Stefan Grond Schmerzambulanz
Klinik für Anaesthesiologie und Operative Intensivmedizin Universität zu Köln Joseph-Stelzmann-Straße 9 50924 Köln
Chemoembolisation beim hepatozellulären Karzinom?
Das hepatozelluläre Karzinom, das häufig auf dem Boden einer Le- berzirrhose multizentrisch entsteht, hat eine schlechte Prognose. Als Pal- liativmaßnahme ist unter anderem die Chemoembolisation vorgeschla- gen worden, wobei Zytostatika mit Lipiodol vermischt selektiv intraar- teriell injiziert werden. Die kontrol- lierte Studie wurde im Dezember 1992 beendet, nachdem eine Se-
quenzanalyse ergeben hatte, daß ein positiver Effekt der Chemoemboli- sation nicht nachweisbar war. Die Chemoembolisation wurde mit 70 mg Cisplatin, 10 ml Lipiodol und Gelfoam durchgeführt. Die Lipi- odol-Chemoembolisation führte zwar zu einer Abnahme des Tumor- wachstums, löste jedoch häufig ein akutes Leberversagen aus und hatte keinen Einfluß auf die Prognose. Die
Chemoembolisation ist somit einer abwartenden Haltung gegenüber
nicht überlegen. W
Graupe D'Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire: A Compari- son of Lipiodol Chemoembolization and Conservative Treatment for unresectable hepatocellular Carcinoma. N. E. J. Med.
1995;332:1256-1261.
Service d' Hepatogastroenterologie, Ho- pital Jean Verdier, Ave. du 14 julliet, F 93143 Bondy CEDEX, Frankreich
