ÜBERSICHTSARBEIT
Fentanyl zur Behandlung von
tumorbedingten Durchbruchschmerzen
Helmar Bornemann-Cimenti, Mischa Wejbora, Istvan S. Szilagyi, Andreas Sandner-Kiesling
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten (BTCP, „breakthrough cancer pain“) sind ein häufiges, die Lebensqualität stark einschränkendes Symptom. Aktuelle Therapieleitlinien empfehlen retardierte Präparate in Kom- bination mit schnell- und kurzwirksamen Opioiden zur Ku- pierung der Schmerzspitzen. In den letzten Jahren wurden verschiedene Formulierungen mit Fentanyl, einem Opioid mit sehr schnellem Wirkeintritt, für diese Indikation zuge- lassen. Klinische Unterschiede der Fentanyl-Galeniken und der unretardierten Opioide sind vielen Ärzten unklar.
Methode: In den Datenbanken PubMed und Embase wur- den randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) gesucht, in denen bei BTCP Fentanyl in bukkaler, sublingualer oder nasaler Applikationsform einem anderen Opioid oder einer anderen Galenik gegenübergestellt wurden.
Ergebnisse: In sechs Studien, in denen Fentanyl-Galeniken mit oralen unretardierten Opioiden bei BTCP verglichen wurden, war mit Fentanyl eine signifikant geringere Schmerzintensität assoziiert. Insbesondere nach etwa 15 Minuten wurde mit Fentanyl eine höhere Rate an Episoden mit 33-prozentiger (13 bis 57 %) oder 50-prozentiger (9 bis 38 %) Schmerzreduktion erreicht. Die Titration soll mit der kleinsten Dosis beginnen. Bei einem Wechsel der Fen- tanyl-Form sind unterschiedlich effektive Dosen wahr- scheinlich.
Schlussfolgerung: Die neuen Fentanyl-Galeniken erweitern die Therapiemöglichkeiten bei BTCP. Durch die gegenüber konventionellen nichtretardierten oralen Opioiden höhere Schmerzreduktion nach kurzer Zeit scheinen sie insbeson- dere bei starkem, schnell einsetzendem, kurz dauerndem BTCP vorteilhaft zu sein. Es besteht dringender Bedarf an weiteren Vergleichsstudien.
►Zitierweise
Bornemann-Cimenti H, Wejbora M, Szilagy IS, Sandner-Kiesling A: Fentanyl for the treatment of tumor-related breakthrough pain.
Dtsch Arztebl Int 2013; 110(16): 271–7.
DOI: 10.3238/arztebl.2013.0271
D
urchbruchschmerzen bei Tumorpatienten (BTCP, „breakthrough cancer pain“) sind ein häufiges, die Lebensqualität deutlich einschränken- des Symptom (1). Die Punktprävelanz bei Tumorpa- tienten liegt bei mehr als 50 % (e1). Die aktuellen Therapieleitlinien empfehlen den Einsatz von re - tardierten Präparaten in Kombination mit schnell- und kurzwirksamen Opioiden zur Kupierung der Schmerzspitzen (1–3).Lange standen dazu nur unretardierte Formulie- rungen zum Beispiel von Morphin, Oxycodon oder Hydromorphon zur Verfügung, deren Wirkeintritt im Bereich einer halben Stunde liegt. Diese Substanzen sind laut einer aktuellen evidenzbasierten Behand- lungsempfehlung dann angezeigt, wenn BTCP ab- sehbar, zum Beispiel durch Bewegungen ausgelöst, auftritt oder wenn eine einzelne Attacke über eine Stunde andauert (1).
Für kürzere Attacken bietet Fentanyl als schnell- wirksames Opioid potenziell ein vorteilhaftes phar- makologisches Profil; allerdings ist es nur mäßig en- teral bioverfügbar. Daher wurden in den letzten Jah- ren verschiedene oral-mukosale und nasale Applika- tionsformen entwickelt.
Während es über unretardierte orale Opioide bei BTCP keine nennenswerten wissenschaftlichen Unter- suchungen gibt und ihr Einsatz größtenteils auf klini- scher Erfahrung beruht, erschienen in den letzten Jah- ren zu unterschiedlichen Fentanyl-Präparaten mehrere Studien (e2). Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2006 widmete sich ebenfalls diesem Thema, wurde seither allerdings leider nicht mehr überarbeitet (e3).
Ziel dieser Arbeit ist es, basierend auf Vergleichs- studien, klinische Unterschiede zwischen den einzel- nen neuen Fentanyl-Galeniken beziehungsweise den bisher eingesetzten unretardierten Opioiden in der Behandlung von BTCP aufzuzeigen.
Durchbruchschmerz
Durchbruchschmerz ist definiert als plötzlich einset- zende, vorübergehende Exazerbation eines primär gut therapierten Dauerschmerzes. Er tritt häufig im Zusammenhang mit malignen Erkrankungen auf. In- ternationale Umfragen unter Patienten, die mit Tu- morschmerzen bei Ärzten vorstellig wurden, ergaben eine Inzidenz von BTCP von 65–73 % (e4, e5). Cha- rakteristisch ist das abrupte Auftreten, wobei das
Universitätsklinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Medizinische Universität Graz, Österreich:
Dr. med. univ. et scient. med. Bornemann-Cimenti, Dr. med. univ. Wejbora, Mag. rer. nat. Dr. scient. med. Szilagyi, Prof. Dr. med. univ. Sandner-Kiesling
TABELLE 1
Vergleichsstudien über neue Fentanyl-Applikationsformen
Zur Literaturrecherche wurden die Datenbanken PubMed und Embase mit den Stichworten „breakthrough cancer pain“ und „Fentanyl“ durchsucht.
Es wurden nur randomisierte kontrollierte Studien herangezogen, die die Wirkung von Fentanyl in bukkaler, sublingualer oder nasaler Applikationsform mit einem anderen Opioid vergleichen.
Acht Arbeiten wurden gefunden.
*Zahlenangaben als Mittelwert +\– Standardabweichung oder Median (95-%-Konfidenzintervall)
OTFC, oral-transmukosales Fentanyl-Citrat; FBT, Fentanyl-Bukkal-Tablette; INFS, intranasales Fentanyl-Spray; FPNS, Fentanyl-Pektin-Nasenspray; PI, „pain intensity“ (Schmerzintensität);
PID, „pain intensity difference“ (Schmerzintensitätsunterschied); PR, „pain relief“ (Schmerzerleichterung); i. v., intravenös; sig, signifikant; NRS, numerische Rating-Skala Autor, Jahr
Coluzzi et al.
2001 (6)
Mercadante et al.
2002 (3) Portenoy et al.
1999 (39)
Christie et al.
1998 (40)
Ashburn et al.
2011 (15)
Mercadante et al.
2009 (22)
Davies et al.
2011 (27)
Fallon et al.
2011 (28)
n 93
25
53
46
180
86
84
110
Vergleich OTFC versus ora- les Morphin
OTFC versus i. v.
Morphin OTFC versus übli- che Medikation
OTFC versus übli- che Medikation
FBT versus orales Oxycodon
INFS versus OTFC
FPNS versus ora- les Morphin
FPNS versus ora- les Morphin
Studiendesign doppelblind, double dummy, crossover
offen, randomisiert randomisiert, doppelblind
randomisiert, dop- pelblind
doppelblind, double dummy, crossover randomisiert, offen, crossover
doppelblind, double-dummy, crossover
randomisiert, dop- pelblind, double-dummy, crossover
Hauptergebnisse*
geringere PI, höhere PID und größere PR nach 15, 30, 45 und 60 Minuten bei OTFC
33 % PI-Reduktion nach 15 Minuten in 42,3 % nach OTFC versus 31,8 %
bessere Patientenbewertungen für OTFC PI nach 15 Minuten sig. geringer in der
Morphin-Gruppe (3,3 [2,7–3,8] versus 4,1 [3,5–4,7]), nach 30 Minuten kein sig. Unterschied
geringere PI, höhere PID und größere PR nach 15, 30 und 60 Minuten bei OTFC
56 % der totalen Schmerzreduktion innerhalb von 15 Minuten versus 32 %
PID von 0–15 Minuten sig. größer (2,35 versus 0,91), sig. niedriger PI nach 15, 30 und 60 Minuten sowie sig.
höhere globale Zufriedenheit mit OTFC
nach 15 und 30 Minuten höhere PID (0,82 ± 1,12 versus 0,6 ± 0,88; 1,95 ± 1,47 versus 1,6±1,27) und höhere PR (0,69 ± 0,74 versus 0,53 ± 0,67;
1,50 ± 0,83 versus 1,23 ± 0,76) mit FBT nach 10 und 30 Minuten größerer PID mit INFS (2,27 [1,98–2,56] versus 1,08 [0,79–1,36] bzw. 4,14 [3,82–4,48] versus 3,39 [3,06–3,72])
77,4 % der Patienten bevorzugten die Anwendung von INFS
mehr Patienten fanden INFS als leicht/sehr leicht anzuwenden (90,1 % versus 39,8 %)
PID nach 15 Minuten in der FPNS Gruppe sig. höher (3,02 ± 0,21 versus 2,69 ± 0,18), sowie auch nach 30, 45 und 60 Minuten
sig. höhere Rate an wirkungsvoller Schmerzreduktion (mehr als 2 Einheiten auf einer 11-teiligen NRS-Skala) nach 10 und 15 Minuten in der FPNS Gruppe (52,4 % versus 45,4 % bzw. 75,5 % versus 69,3 %)
sig. höhere Rate an kompletter Schmerzerleichterung (PR = 4) nach 15, 30 und 45 Minuten (17,6 % versus 12,6 %; 31,1 % versus 21,5 %; 50,1 % versus 34,3 %) sig. höhere PID nach 15, 30, 45 und 60 Minuten in FPNS-Gruppe, kein sig. Unterschied nach 5 und 10 Mi- nuten
sig. höhere Rate an Episoden, die eine Reduktion der PI von mindestens 2 Punkten auf einer 11-teiligen Skala aufwiesen nach 10 Minuten (52,4 % versus 45,4 %) und 15 Minuten (75,5 % versus 69,3 %), kein sig. Unterschied nach 5 Minuten
sig. höhere Quote an Episoden, mit maximaler Schmerzerleichterung (PR = 4) nach 30 Minuten (17,6 % versus 12,6 %), 45 Minuten (31,1 % versus 21,5 %) und 60 Minuten (50,1 % versus 34,3 %)
Interessenskonflikt zwei Koautoren Angestellte der Firma Anesta Corp.
(jetzt Cephalon)
keine Angaben
zwei Koautoren Angestellte der Firma Anesta Corp.
(jetzt Cephalon)
unterstützt durch einen Grant der Firma Anesta Corp.
(jetzt Cephalon), 2 Autoren sind Angestellte und Aktionäre von Anesta Corp., einer Konsulent Erstautor erhielt Gelder von ZARS-Pharma, 2 Koautoren sind Angestellte der Firma Cephalon Die Studie wurde von Nycomed finanziert.
6 von 8 Autoren haben finanzielle Verbindungen zu relevanten Pharmafirmen
Erstautor erhielt Reisekosten von Archimedes Pharma
Die Studie wurde von Archimedes Developement gesponsert.
Ein Koautor arbeitet als Konsulent für Archimedes Pharma.
Maximum oft innerhalb von Minuten erreicht wird (e6). Die Episodendauer variiert im Bereich von Se- kunden bis Stunden mit einem Median zwischen 3 und 30 Minuten (e6–e8). Viele Patienten durchleiden täglich mehrere Episoden (e7).
Eine adäquate Behandlung von BTCP stellt eine große Herausforderung dar (e9). In allen Therapie- empfehlungen hat – neben der Optimierung der Ba- sistherapie mit retardierten Opioiden – die Verwen- dung einer Bedarfsmedikation einen zentralen Stel- lenwert (1–3).
Fentanyl
Fentanyl wirkt an µ- und in geringerem Maße auch an σ- und κ-Opioid-Rezeptoren mit einer circa 90-fach stärkeren analgetischen Potenz als Morphin (e10). Aufgrund der Lipophilie besteht eine gute Per- meabilität der Blut-Hirn-Schranke. Die orale Biover- fügbarkeit liegt bei 25–50 %.
Fentanyl wird hauptsächlich über die Leber zu in- aktivem Hydroxyfentanyl und Norfentanyl metaboli- siert und renal ausgeschieden. 5–10 % der Substanz werden unmetabolisiert über die Niere eliminiert (e11).
Klinisch zeichnet sich der Wirkstoff durch eine schnelle Anschlagzeit (5–8 Minuten bis zur maxima-
len Wirkung nach intravenöser Gabe) und kurze Wirkdauer (30–60 Minuten nach i. v. Gabe) aus (e12).
Streng abzugrenzen von den im Folgenden be- schriebenen Galeniken von Fentanyl sind die seit ei- nigen Jahren zur Verfügung stehenden und zuneh- mend – teils auch unkritisch – zur Therapie von chronischen Schmerzen eingesetzten transdermalen Fentanyl-Zubereitungen (e13).
Methode
In den Datenbanken PubMed (Recherche nach Publi- kationen aus dem Zeitraum 1946 bis 05/2012) und Embase (Recherche nach Publikationen aus dem Zeitraum 1988 bis 12/2012) wurden mit den Stich- worten „Fentanyl“ und „breakthrough cancer pain“
randomisierte, kontrollierte Studien gesucht, in de- nen bei Patienten mit BTCP der Einsatz von Fentanyl in bukkaler, sublingualer oder nasaler Applikations- form mit einem anderen Opioid oder einer anderen Galenik verglichen wurde. Die Literaturverzeichnis- se von systematischen Reviews und Leitlinien wur- den auf weitere relevante Arbeiten durchsucht. Be- rücksichtigt wurden alle am deutschsprachigen Markt für die Behandlung von BTCP zugelassenen fentanylhaltigen Arzneimittel.
TABELLE 2
Charakteristika von bukkalem, sublingualem und intranasalem Fentanyl
Pharmakologische Daten nach Arzneimittelinformation bzw. (Mercadante 2012 [17]). Preise gemäß Firmenauskunft.
*Preis einer Einzeldosis basierend auf Daten für die kleinste verfügbare Dosis in der größten verfügbaren Packung laut Roter Liste.
OTFC, oral-transmukosales Fentanyl-Citrat; FBT, Fentanyl-Bukkal-Tablette; FST, Fentanyl-Sublingual-Tablette; FBSF, Fentanyl-Buccal-Soluble-Film-Tablette;
INFS, intranasales Fentanyl-Spray; FNP, Fentanyl-Pektin-Nasenspray; LJ, Lebensjahr Technologie
Applikationsform Substanz Indikation
Altersbegrenzung Anwendungsort Wirkstärken
absolute Bioverfügbarkeit Wirkeintritt Folgedosis beim Titrieren (laut Produktinfo) Maximalvolumen bei Einmalgabe kleinste Packungs- größe
günstigster Preis pro Dosis*
OTFC Lutschtablette
Fentanyl-Citrat
Durchbruchschmerz bei Tumorpatienten mit einer retardierten Tagesdosis von bzw. äquivalent zu mindestens 60 mg Morphin
ab 16. LJ Mundhöhle
6 200–400–600–800–
1200–1600 µg/Tbl.
50 %
15 min.
nach 30 min.
1 600 µg 3 Tabletten (= 43,10 €) 11,22 € je Tbl.
FBT Bukkaltablette
ab 18. LJ bukkal, sublingual
5 100–200–400–600–
800 µg/Tbl.
65 %
15 min.
nach 30 min.
800 µg 4 Tabletten (= 49,43 €) 10,11 € je Tbl.
FST Sublingual tablette
ab 18.LJ sublingual
6 100–200–300–400–
600–800 µg/Tbl.
70 %
15 min.
nach 15–30 min.
800 µg 10 Tabletten
(= 98,16 €) 9,12 € je Tbl.
FBSF Bukkalfilm tablette
ab 18. LJ bukkal
5 200–400–600–800–
1200 µg/Tbl.
71 %
keine Angaben nach 30 min.
1 200 µg derzeit nicht verfügbar
INFS Nasenspray
ab 18. LJ nasal
3 50–100–200 µg/Hub
89 %
5–10 min.
nach 10 min.
200 µl 10 Hübe (= 106,58 €) 9,87 € je Hub
FNPS Nasenspray
ab 18. LJ nasal
2 100–400 µg/Hub
ca. 70–90 %
5 min.
nach 4 Stunden
800 µg 8 Hübe (= 65,02 €) 6,63 € je Hub
Die ursprünglichen 215 Treffer wurden durch ein Titel- und Abstractscreening auf 8 relevante Arbeiten reduziert (Tabelle 1). Sechs davon vergli- chen Studien, in denen verschiedene Fentanyl-Gale- niken mit anderen nichtretardierten Opioiden vergli- chen wurden, eine Arbeit stellte transmukosales Fentanyl intravenösem Morphin gegenüber und eine Arbeit verglich verschiedene Fentanyl-Galeniken miteinander.
Oral-transmukosales Fentanyl-Citrat
Bei oral-transmukosalem Fentanyl-Citrat (OTFC) muss der Patient die Tablette mittels eines stäbchen- förmigen Applikators 15 Minuten an seiner Mund- schleimhaut reiben. Ungefähr ein Viertel des Fenta- nyls wird dadurch transmukosal aufgenommen, der Rest mit dem Speichel verschluckt und enteral re - sorbiert (e14). Diese Fraktion unterläuft eine First- pass-Metabolisierung in der Leber, weshalb nur 52 % der Gesamtdosis systemisch wirksam werden.
Die maximale Plasmakonzentration wird nach 22 ± 5 Minuten erreicht, die Wirkdauer beträgt circa 2 Stun- den (4, 5).
Mehrere Vergleichsstudien sowie ein Cochrane- Review zeigten, dass OTFC oralem Morphin, Hy- dromorphon und Oxycodon in der Therapie von BTCP bezogen auf das Ausmaß der Schmerzredukti- on sowie der Zeit bis zu einer spürbaren Schmerzer- leichterung signifikant überlegen ist (6–8). Gegen- über oralem Morphin konnte eine signifikant höhere Rate an Episoden mit einer mindestens 33-prozenti- gen Schmerzreduktion nach 15 Minuten (42,3 % ver- sus 31,8 %) gezeigt werden. Die „number needed to treat“ (NNT) entspricht 9,5 (6).
Verglichen mit intravenösem Morphin zeigte OTFC eine signifikant geringere Schmerzreduktion nach 15 Minuten (Mittelwert [95-%-Konvidenzinter- vall]: 4,1 [3,5–4,7] versus 3,3 [2,7–3,8]). Nach 30 Minuten bestand kein signifikanter Unterschied mehr. Die Anzahl der Episoden, in denen eine 33-prozentige beziehungsweise 55-prozentige Schmerzreduktion erreicht werden konnte, war 57 % versus 74 % beziehungsweise 38 % versus 55 % nach 15 Minuten und 85 % versus 87 % beziehungs- weise 75 % versus 75 % nach 30 Minuten (NNT für i. v. verabreichtes Morphin: 5,88 beziehungsweise 10) (9).
Der Langzeiteinsatz von OTFC wird als gut ver- träglich erachtet (10, 11). Allerdings existieren be- reits Fallberichte über missbräuchliche Verwendung (12). Einzelberichte beschreiben auch Zahnschäden durch die zuckerhaltige Matrix (e15).
In einer prospektiven Studie schätzten wegen BTCP mit OTFC eingestellte Patienten, dass sie mo- natlich durchschnittlich 1,26 Ambulanzbesuche ein- sparen konnten (13). Eine retrospektive Fallserie er- gab eine ähnliche Aussage (14). Aufgrund methodi- scher Limitationen sind beide Studien allerdings nicht geeignet, Schlüsse über die Kosteneffizienz zu- zulassen.
Fentanyl-Bukkal-Tablette
Fentanyl wird als lipophile Substanz schwer im Spei- chel gelöst und transmukosal resorbiert. Bei der Fen- tanyl-Bukkal-Tablette (FBT) kann durch eine lokale Änderung des pH-Wertes die besser lösliche ionisier- te Form leichter aufgenommen werden und dadurch die transmukosale Aufnahme auf 48 % gesteigert werden. Der Rest wird verschluckt und zum größeren Teil durch den First-pass-Mechanismus metaboli- siert. Die Bioverfügbarkeit entspricht insgesamt 65 % (e16). Ein Vergleich zwischen FBT und OTFC zeigte, dass die Zeit zwischen Einnahme und maxi- maler Plasmakonzentration signifikant kürzer ist (Median: 46,8; Range [20,0–240,0]) als bei OTFC (90,8 [35,0–240,1]) (e16).
Eine klinische Vergleichsstudie zwischen FBT und schnellwirksamem Oxycodon ergab, dass nach 15 Mi - nuten eine durchschnittliche Schmerzreduktion von 0,82 ± 1,12 versus 0,60 ± 0,88 VAS-Einheiten erreicht werden konnte, nach 30 Minuten 1,95 ± 1,47 versus 1,60 ± 1,27. Der Anteil von Episoden mit einer 33-pro- zentigen beziehungsweise 50-prozentigen Schmerzre- duktion betrug 13 % versus 9 % beziehungsweise 6 % versus 4 % nach 15 Minuten und 41 % versus 32 % be- ziehungsweise 21 % versus 16 % nach 30 Minuten (NNT zwischen 11 und 50). Es bestand kein Unterschied in Art und Ausprägung von Nebenwirkungen (15).
Fentanyl-Sublingual-Tablette
Der erste Fentanyl-Spiegel im Blut ist bei einer Fenta- nyl-Sublingual-Tablette (FST) nach 8–10 Minuten nachweisbar, die maximale Konzentration dosisabhän- gig nach 40–58 Minuten (16). Die Bioverfügbarkeit wurde bisher nicht in Studien untersucht; sie wird auf 70 % geschätzt (17).
Es konnte keine Vergleichsstudie von FST mit einem anderen Opioid bei BTCP gefunden werden.
Fentanyl-Buccal-Soluble-Film-Tablette
Die Fentanyl-Buccal-Soluble-Film-Tablette (FBSF) besteht aus einer mukoadhäsiven, wirkstoffhaltigen Schicht, die sich an die Schleimhaut anlegt, und einer zweiten Schicht, die die Diffusion in die Mundhöhle verhindert (18). Verglichen mit OTFC zeigte FBSF eine höhere Spitzenkonzentration und Wirkstoffauf - nahme (19). Die Bioverfügbarkeit beträgt 71 %. Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beträgt 90 (45–240) Minuten (20).
Obwohl FBSF im April 2011 für den europäischen Markt zugelassen wurde, ist es bisher noch nicht frei er- hältlich. Es gibt keine klinische Studie, die FBSF in der Therapie von BTCP mit anderen Opioiden vergleicht.
Intranasales Fentanylspray
Die intranasale Applikation (intranasales Fentanylspray [INFS]) wird zunehmend als alternativer Weg der Me- dikamentenverabreichung gesehen. Sie ist dem Patien- ten bekannt beziehungsweise einfach erlernbar, kann selbst durchgeführt werden, ist zuverlässig und ermög- licht eine rasche Aufnahme der verabreichten Substan-
zen (21). Durch die Umgehung der oralen Aufnahme stellt die nasale Applikation eine gute Alternative unter anderem bei gestörter gastrointestinaler Funktion, Übelkeit oder Erbrechen, oraler Mukositis oder Xeros- tomie dar (22) und erleichtert die Versorgung von Pa- tienten mit Dysphagien.
Die nasale Bioverfügbarkeit von INFS beträgt 70–90 % (23). Die maximale Plasmakonzentration wird nach 9–15 Minuten erreicht (24).
Eine Studie verglich die klinische Wirksamkeit von INFS versus OTFC bei BTCP. Nach 10 Minuten war der Schmerz dabei durchschnittlich um 2,27 (95-%-KI:
1,89–2,56) Einheiten auf der visuellen Analogskala (VAS) versus 1,08 (0,79–1,36) mit OTFC, nach 30 Minuten um 4,15 (3,82–4,48) versus 3,39 (3,06–4,48) gesunken. Zwischen 5 und 60 Minuten konnte ein sig- nifikanter Unterschied in der Schmerzreduktion gezeigt werden. Der Anteil an Episoden, die nach 5 Minuten ei- ne 33-prozentige beziehungsweise 50-prozentige Schmerzreduktion hatten, betrug 25,3 % versus 6,8 % beziehungsweise 12,8 % versus 2,1 %. Nach 10 Minu- ten waren es 51,0 % versus 23,6 % beziehungsweise 36,9 % versus 9,7 % (NNT 5,4 beziehungsweise 9,4 und 3,7 beziehungsweise 3,7). Die Autoren schließen, dass INFS deutliche Vorteile gegenüber anderen Thera- pieformen von BTCP hat (22). Nebenwirkungen traten unter INFS in 45,9 % der Fälle auf, unter OTFC in 34,7 %. Die häufigsten waren in beiden Gruppen Übel- keit, Erbrechen und Obstipation.
Eine Metaanalyse zeigte, dass INFS bei BTCP ver- glichen mit FBT, OTFC und oralem Morphin in den ersten 15 Minuten die größte Schmerzreduktion be- wirkt (24).
Fentanyl-Pektin-Nasenspray
Die neueste Entwicklung stellt eine Kombination von INFS mit Pektin (Fentanyl-Pektin-Nasenspray [FPNS]) dar. Pektin verbessert die Absorption durch Bildung einer Gelschicht, aus der heraus Fentanyl die Mukosa durch- dringt (25). Es kommt zu einem veränderten pharmako- logischen Profil mit verringerter initialer Peak-Konzen- tration bei gleichbleibend kurzem Wirkeintritt. Dadurch sollten Nebenwirkungen verringert werden (26).
In einer Vergleichsstudie mit oralem unretardiertem Morphin zeigte FPNS am Beginn einer Attacke eine bessere Wirkung. Eine Schmerzreduktion um 2 VAS- Einheiten wurde nach 10 Minuten in 52,4 % versus 45,4 % und nach 15 Minuten in 75,5 % versus 69,3 % erreicht (NNT: 14,3 beziehungsweise 16,1) (27). In ei- ner weiteren Studie betrug die durchschnittliche Schmerzreduktion nach 15 Minuten 3,02 ± 0,21 VAS- Einheiten (Mittelwert ± Standardfehler) nach FPNS versus 2,69 ± 0,18 nach oralem Morphin. Der signifi- kante Unterschied bestand bis zur 60. Minute (28).
In einer Langzeitbeobachtungsstudie waren die Pa- tienten zu 96,9 % mit FPNS zufrieden. 24,6 % der be- handelten Patienten gaben milde bis mittelgradige, opioidspezifische Nebenwirkungen an. Laut Radbruch et al. handelt es sich auch bei der Langzeitanwendung um ein sicheres und gut tolerables Arzneimittel (29).
Diskussion
In den letzten Jahren wurden mehrere schnellwirksame Fentanyl-Zubereitungen zur Behandlung von BTCP zu- gelassen. Von den acht klinischen Studien aus der Litera- tursuche verglichen sechs Studien bukkale, sublinguale oder intranasale Fentanyl-Formen mit oralen unretardier- ten Opioiden. In all diesen Studien konnte durch Fentanyl eine signifikant geringere Schmerzintensität beziehungs- weise eine höhere Rate an Episoden mit 33-prozentiger oder 50-prozentiger Schmerzreduktion, insbesondere bei frühen Messzeitpunkten, gezeigt werden (Tabelle 1). Die- se Ergebnisse spiegeln sich auch in systematischen Re- views wider (8, 30). In einer Vergleichsstudie zwischen OTFC und intravenösem Morphin war OTFC aufgrund einer längeren Anschlagzeit klinisch unterlegen (9).
Nur eine einzige randomisierte kontrollierte Studie verglich einzelne Fentanyl-Applikationsarten untereinan- der. Diese zeigte, dass INFS gegenüber OTFC eine signi- fikant größere Schmerzreduktion bereits nach 5 Minuten erreichen und die Anzahl der Episoden mit einer 33-pro- zentigen Schmerzreduktion nach 10 beziehungsweise 30 Minuten verdoppeln konnte (22). Aufgrund pharmakolo- gischer und metaanalytischer Daten erwies sich die klini- sche Bedeutsamkeit dieses Vorteils auch im Vergleich mit anderen schnellwirksamen Fentanyl-Formen (24).
Eine Metaanalyse von sechs Vergleichsstudien kam zum Ergebnis, dass innerhalb der ersten Stunde FBT, OTFC und INFS eine signifikant höhere Schmerzre- duktion als Placebo hatten, wohingegen orales unretar- diertes Morphin erst nach 45 Minuten eine gegenüber einem Placebo überlegene Wirkung zeigte. Nach 15 be- ziehungsweise 30 Minuten sollte INFS eine signifikant höhere Schmerzreduktion erreichen als FBT, OTFC oder orales Morphin (24). Aus wissenschaftlicher Sicht besteht aber dringender Bedarf an weiteren Vergleichs- studien.
Die Verträglichkeit wurde – auch langfristig – als gut dargestellt (10, 11, 29). Trotzdem muss betont werden, dass Fentanyl ein hochpotentes Opioid ist, dessen Einsatz – insbesondere in galenischen Formen – die Spitzenkon- zentrationen ähnlich einer i. v. Gabe bewirkt, und daher sowohl ärztlicherseits als auch vom Patienten einen ver- antwortungsvollen Umgang erfordert. Es existieren be- reits Fallberichte über die missbräuchliche Verwendung bei Palliativpatienten (12). In einer retrospektiven, fir- mengesponserten Arbeit wurde das Risiko für ein aber- rantes Verhalten in Bezug auf FBT-Gebrauch bei Patien- ten mit BTCP mit 11 % quantifiziert (31). Entsprechend sollte besonders auf die sorgfältige Indikationsstellung, Aufklärung und Überwachung der Patienten geachtet werden (30, 32).
Kritisch sei auch auf erste Versuche hingewiesen, die- se Medikamente bei Schmerzen mit nichtmaligner Ursa- che einzusetzen (33, 34). Eine systematische Übersichts- arbeit über Durchbruchschmerz mit nichtmaligner Ursa- che kommt zum Schluss, dass es keinerlei Grundlagen für den Einsatz von unretardierten Opioiden gibt (35).
Außerdem muss betont werden, dass die Zulassung der neuen Fentanyl-Präparate ausschließlich für die Verwen- dung bei tumorbedingtem Durchbruchschmerz bei Pa-
tienten mit einer retardierten Tagesdosis äquivalent zu mindestens 60 mg Morphin vorliegt.
Einen wichtigen Punkt stellen die Kosten dar. Auch wenn Fentanyl selbst sehr günstig ist, sind die neuen Ga- leniken wesentlich teurer als die bisherigen Alternativen.
Während nichtretardiertes Hydromorphon, Oxycodon oder Morphin 0,95–1,82 € pro Einzeldosis kosten, betra- gen die Preise für schnellwirksame Fentanyl-Präparate 6,63–11,22 € pro Einzeldosis (Tabelle 2). Einzelne Arbei- ten versuchen, diese höheren Kosteneinsparungen bei Krankenhaus- beziehungsweise Arztbesuchen einander gegenüberzustellen (13, 14, 36). Methodisch sind sie al- lerdings nur unzureichend geeignet, solch weitreichende Schlüsse zu erlauben.
Vissers et al. versuchten, die ökonomischen Auswir- kungen einer Therapie von BTCP mit Fentanyl-Präparaten bei Patienten mit einer Lebenserwartung von 180 Tagen zu quantifizieren. Aufbauend auf sechs Originalarbeiten und adaptiert für das schwedische Gesundheitswesen ent- wickelten sie ein Modell, mit dem sie den Ressourcenver- brauch den qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) gegenübergestellten. INFS verursachte dabei die höchsten Kosten (5 534 €; OTFC: 5 708 €, FBT: 5 011 €, Placebo 877 €), konnte allerdings auch die höchsten Werte an QUALYs erreichen (0,266, OTFC: 0,220, FBT: 0,223, Placebo 0,167) (36). Relativierend sollte angeführt wer- den, dass diese Analyse von Nycomed finanziert wurde.
Für die klinische Anwendung ist der Befund wichtig, dass anders als bei herkömmlich benutzten Substanzen für die beschriebenen Fentanyl-Präparate kein Zusammen- hang zwischen retardierter Tagesdosis und Dosierung der schnellwirksamen Bedarfsmedikation gezeigt werden konnte (37). Es empfiehlt sich eine individuell angepasste schrittweise Steigerung. Da dieser Titrationsprozess die Compliance verringert, gibt es Überlegungen, bei einer hochdosierten Opioidtherapie die niedrigsten Dosierun- gen zu überspringen (38). Beim Wechsel zwischen einzel- nen Fentanyl-Präparaten sind die unterschiedlichen Bio- verfügbarkeiten zu berücksichtigen (Tabelle 2).
Limitationen
Diese Arbeit ist vor allem dadurch limitiert, dass sie auf nur acht, überwiegend nahe zur Pharmaindustrie durch- geführten Vergleichsstudien beruht, die eine große Hete- rogenität sowohl der Populationen als auch der Studien- parameter aufweisen (Tabelle 1). Viele relevante Fragen bleiben daher ungeklärt, zum Beispiel die praktische Re- levanz der beschriebenen Unterschiede, die wirtschaftli- che Perspektive sowie das Abhängigkeits-/Missbrauchs- potenzial. Es besteht daher dringender Bedarf nach wei- teren, unabhängigen Studien.
Fazit
Die neuen Fentanyl-Galeniken erweitern durch ihr phar- makologisches Profil die therapeutischen Möglichkeiten bei BTCP. Durch die, verglichen mit konventionellen nichtretardierten oralen Opioiden höhere Rate an signifi- kanter Schmerzreduktion nach kurzer Zeit scheinen sie insbesondere bei starkem, schnell einsetzendem, kurz dauerndem BTCP von Vorteil zu sein.
Danksagung
Die Autoren bedanken sich bei Mag. pharm. Andrea Viehan für ihre große Un- terstützung bei der Recherche.
Interessenkonflikt
Prof. Sandner-Kiesling bekam Kongressgebühren und Reisekosten erstattet von den Firmen Pfizer, Mundipharma, Cephalon, Grünenthal und Fresenius.
Er erhielt Vortragshonorare von Cephalon und Grünenthal.
Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 24. 2. 2012, revidierte Fassung angenommen: 17. 12. 2012
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KERNAUSSAGEN
●
Neue galenische Zubereitungen von Fentanyl bieten eine schnelle, nicht invasive und leicht anwendbare Alternative bei der Behandlung von Durchbruchschmer- zen bei Tumorpatienten (BTCP, „breakthrough cancer pain“). Es werden derzeit verschiedene bukkale, sublinguale und nasale Systeme angeboten.●
In sechs Studien wurden verschiedene Fentanyl-Präparate mit unretardierten oralen Opioiden in der Behandlung von BTCP verglichen. In all diesen Studien konnte für Fentanyl eine signifikant geringere Schmerzintensität beziehungsweise eine höhere Rate an Episoden mit 33-prozentiger oder 50-prozentiger Schmerz - reduk tion, insbesondere zu frühen Messzeitpunkten, gezeigt werden.●
In einer Vergleichsstudie war oral-transmukosales Fentanyl-Citrat (OTFC) in- travenösem Morphin aufgrund einer längeren Anschlagzeit klinisch unterlegen.●
Ein direkter Vergleich zwischen intranasalem Fentanyl-Spray (INFS) und OTFC zeigte in einer Studie zu allen Messzeitpunkten zwischen 5 und 60 Minuten eine signifikant stärker Schmerzreduktion. Die Rate an Episoden mit 33-prozentiger oder 50-prozentiger Schmerzreduktion nach 10 Minuten war bei intranasaler Anwendung verdoppelt beziehungsweise verdreifacht.●
Die Titration sollte schrittweise mit der kleinsten Dosis beginnen und dann erst gesteigert werden.●
Bei einem Wechsel von einer Fentanyl-Form zu einer anderen ist aufgrund unterschiedlicher Bioäquivalenzen mit unterschiedlichen effektiven Dosen zu rechnen.7. Zeppetella G: Opioids for cancer breakthrough pain: a pilot study reporting patient assessment of time to meaningful pain relief. J Pain Symptom Manage 2008; 35: 563–7.
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. univ. Andreas Sandner-Kiesling Universitätsklinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 29, 8036 Graz, Österreich andreas.sandner@medunigraz.at
Zitierweise
Bornemann-Cimenti H, Wejbora M, Szilagy IS, Sandner-Kiesling A:
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Dtsch Arztebl Int 2013; 110(16): 271–7. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0271
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:www.aerzteblatt.de/lit1613
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Fentanyl zur Behandlung von
tumorbedingten Durchbruchschmerzen
Helmar Bornemann-Cimenti, Mischa Wejbora, Stefan I. Szilagyi, Andreas Sandner-Kiesling
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