„Neue Wissenschaften und die Entwicklung der Wissenschaft im
20. Jahrhundert“
DAS NEUE PARADIGMA DER PERSONALISIERTEN MEDIZIN
BEHANDLUNG VON PATIENTEN STATT BEHANDLUNG VON KRANKHEITEN
Prof. Dr. Theodor Dingermann
Institut für Pharmazeutische Biologie Dingermann@em.uni-frankfurt.de
Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 109 Buchstaben, ca.
25.000 Gene
Immer besseres molekulares Verstehen von Krankheiten und damit ein besseres Verständnis der individuellen
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln
Wissenschaftliche Sensationen
MORTALITÄTSKURVEN 1889 UND 1992
MORTALITÄTSKURVEN 1889 UND 1992
MORTALITÄTS- UND MORBIDITÄTSKURVEN 1889 UND 1992
DER FORTSCHRITT KOSTET GELD – VIEL GELD ...
… WEIL DER MEDIZINISCHE FORTSCHRITT DAS MOORE‘SCHE GESETZ IGNORIERT!
Alle 24 Monate verdoppelt sich die Anzahl der Transistoren auf einem Chip. Gleichzeitig halbiert sich die Grundfläche
DAS MOORE‘SCHE GESETZ
IST DER MEDIZINISCHE FORTSCHRITT DER „STILLE KILLER“
DES SYSTEMS?
Medizinischer Standard
Zusätzliche Kosten
Zusätzliche Gesundheit
Schlechter und teurer
Besser und billiger Besser und teurer
Billiger und schlechter
Wann ist eine medizinische Leistung wirtschaftlich?
Ökonomisch ermittelte Wirtschaftlichkeit
Medizinischer Standard Zusätzliche Kosten
Schlechter und teurer
Besser und billiger Besser und teurer
Billiger und schlechter
Individueller Nutzen Wir brauchen ein neues Paradigma
Offensichtlich gibt es nicht nur ein menschliches Genom!
Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen.
Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.
Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome
… und es sind erstaunlich wenig:
Ca. 1 : 1.000 Buchstaben
Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome
Beispiele:
•Der Funktionsverlust eines Ionenkanals ist Ursache für die Mucoviscidose
•Der "Zustand" von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen erklärt das Auftreten eines Tumors.
Seit langem ist klar:
Zwischen dem "Zustand der Gene" und dem Auftreten bestimmter Krankheiten besteht ein Zusammenhang Gene und Krankheiten
Jede Krankheit hat ein genetisches Korrelat…,
Individualität
Gene Umwelt
… das einem entweder mit in die Wiege gelegt wurde …
… oder das man erworben hat
Genetische „Fehler“ sind auch für Krankheiten verantwortlich, wobei zu den ererbten Fehlern in aller Regel erworbene Fehler
hinzukommen.
Krankheit
ererbte Komponente
erworbene Komponente
Der kranke Patient
Krankheiten resultieren aus der Kombination von ererbten und erworbenen genetischen
„Fehlern“
Der kranke Patient
jederzeit
aus jeder beliebigen Zelle
im Krankheitsfall
aus der betroffenen Zelle NACHWEIS
DER „GENETISCHEN INDIVIDUALITÄT“
Risiko
Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist!
…TGGCTAGACTAGACATT…
…TGGCTAGACTAGACATT…
C C
…TGGCTAGACTAGACATT…
…TGGCTAGA TTAGACATT…
C T
…TGGCTAGA TTAGACATT…
…TGGCTAGA TTAGACATT…
T T
DER CHIP WIRD ES RICHTEN
MOLEKULARE DIAGNOSTIK WIRD ZUR SCHLÜSSELTECHNOLOGIE
Andere Kosten im Gesundheitssytem Molekulare Diagnostik
Auf molekulare Diagnostik entfallen 2 % der Kosten im
Gesundheitssystem. Allerdings beeinflusst die molekulare Diagnostik MOLEKULARE DIAGNOSTIK WIRD ZUR SCHLÜSSELTECHNOLOGIE
gesund
gesund
gefährdet
krank gesund
gefährdet
Klassische Diagnostik:
• Erkennen von Krankheiten
Gen-Diagnostik:
• Erkennen von Krankheiten
• Erkennen von Krankheitsrisiken
Diagnostik
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln haben EBENFALLS ein genetisches Korrelat…,
Individualität
Gene Umwelt
… das einem entweder mit in die Wiege gelegt
… das aber auch beeinflusst werden
wirksam
wirksam
partiell wirksam
unwirksam wirksam
partiell wirksam
verträglich
verträglich
problematisch
unverträglich verträglich
problematisch
Klassische Diagnostik:
• Erkennen von Krankheiten
Gen-Diagnostik:
• Erkennen von Krankheiten
• Erkennen von Krankheitsrisiken
• Vorhersage von
Arzneimittel-Wirksamkeit Arzneimittel-Verträglichkeit Diagnostik
Künftig: Behandlung von kranken Patienten?
Statt wie bisher: Behandlung von Krankheiten?
Die neue Chance!
Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie PERSONALISIERTE MEDIZIN = EFFIZIENZ & EFFEKTIVITÄT
PERSONALISIERTE MEDIZIN = EFFIZIENZ & EFFEKTIVITÄT
Wirkstoff
Absorption Verteilung Metabolismus
Sekretion
Gene
Konzentration
Zelle
Rezeptor G-Protein
Wirkstoff
Nebenwírkung Wírkung
GENE BESTIMMEN DIE WIRKSAMKEIT UND VERTRÄGLICHKEIT VON ARZNEIMITTELN
Clopidogrel
ACE-Inhibitoren
Statine (HMG-CoAR-I) ASS
Beta-Blocker
Responder vs. Non-Responder
SSRI
Hypericum
Cetuximab (Kras mut)
Cetuximab (Kras wt) Paroxetin
Responder vs. Non-Responder
Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)
WIRKUNGSMECHANISMUS DER ANTIKÖRPER GEGEN EGFR
WIRKUNGSMECHANISMUS DER ANTIKÖRPER GEGEN EGFR
Nebenwirkungen (ADR, adverse drug reactions)
Stationäre Krankenhauspatienten:
USA (Lazarou et al. 1998) 10 - 30 % 6,7 % (2,2 Mio) schwere Nebenwirkungen 0,3 % (100.000) tödliche Nebenwirkungen
Vierthäufigste Todesursache (nach KHK, Krebs, Schlaganfall) Deutschland:
17.000 Todesfälle jährlich
Hauptprobleme der Medikamententherapie
Arzneimittel Metabolit
wirksam unwirksam
unwirksam wirksam
wirksam wirksam
Arzneimittel werden metabolisiert
12 10 8 6 4 2
0 0.1 1 10
Zahl Individuen
MR
Arzneimittel werden metabolisiert
12 10 8 6 4 2
Zahl Individuen
Arzneimittel werden metabolisiert
0 0.1 1 10
MR
Arzneimittel werden metabolisiert
Antiarrhythmika Antidepressiva Beta-Blocker
Amiodaron Imipramin Propranolol
Encainid Desipramin Timolol
Flecainid Amitriptylin Bufuralol
Mexilitin Nortriptylin Metoprolol
N-Propylamalin Clomipramin Carvedilol
Spartein Paroxetin Propafenon
Neuroleptika Andere
Perphenazin Codein
Thioridazin Debrisoquin
Haloperidol Amphetamine (Ecstasy!)
Risperidon Indoramin
Phenformin
KLINISCH RELEVANTE SUBSTRATE FÜR CYP2D6
CYP-Phänotyp Definition Mögl. Konsequenz bei Verabreichung einer aktiven Substanz
Mögl. Konsequenz bei Verabreichung eines Prodrugs Langsame
Metabolisierer (PM)
Keine
Enzymaktivität, zwei inaktive Allele
Mehr Nebenwirkun-gen bei der normalen Dosis, da reduzierter
Metabolismus und erhöhte Plasmakon- zentration
Kein Ansprechen auf die Therapie, da weniger aktiver
Metabolit als erwartet
Intermediäre Metabolisierer (IM)
Verminderte Enzymaktivität, ein inaktives Allel oder zwei
mutierte Allele
Ähnliche, aber abgeschwächte
Konsequenzen wie bei PM
Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM
Extensive Metabolisierer (EM)
Normale Enzym- aktivität, zwei Wildtyp-Allele
Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis
Erwartetes
Ansprechen auf die Standarddosis
Ultraschnelle Metabolisierer (UM)
Sehr hohe Enzymaktivität, duplizierte aktive Allele
Wegen verstärktem Metabolismus werden therapeutische Plas- makonzentrationen mit der Standard-dosis nicht erreicht
Mehr Nebenwirkun- gen bei der norma-len Dosis, da erhöhte Plasma-konzentration des aktiven
Metaboliten
Problem-Wirkstoff Tamoxifen
Problem-Wirkstoff Tamoxifen
Problem-Wirkstoff Tamoxifen
DIE POTENTIELLEN PATIENTEN I.Z. UND T.D.
SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2
ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein
SIMVASTATIN UND MUSKELSCHÄDEN
SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2
ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein
Gen SNP TD IZ
SLCO1B1 rs4149056 TC TT ABCG2 rs2231142 CA CC
ABCB1
rs1128503 TT TC ABCB1 rs2032582 TT TC ABCB1
rs1045642 TT TC
SIMVASTATIN UND MUSKELSCHÄDEN
Problem-Wirkstoff Clopidogrel
Problem-Wirkstoff Clopidogrel
Gen SNP TD IZ ABCB1 rs1045642 TT TC CYP3A5 rs776746 GG GG
CYP2C19
rs4244285 GA GA CYP2C19 rs4986893 GG GG CYP2C19
rs28399504 AA AA CYP2C19
rs12248560 CT CC
P2RY12
rs16846673 AA AA P2RY12 rs6809699 GG TG P2RY12
rs6785930 CC CC
Problem-Wirkstoff Clopidogrel
Unerwünschte Arzneimittelwirkung Non-Responder
Optimale Therapie für jeden individuellen Patienten PROBLEMLÖSUNG DURCH INNOVATIVE TECHNOLOGIEN
