DIfE kurzgefasst
Das Deutsche Institut für Ernäh rungs - forschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) hat die Aufgabe, experimentelle und ange- wandte Forschung auf dem Gebiet Er näh - rung und Gesundheit zu betreiben. Ziel ist es, die molekularen Ursachen ernäh- rungs bedingter Erkrankungen zu erfor- schen und neue Strategien für Präven tion, Therapie und Ernährungsempfehlungen zu entwickeln.
Die Grundlagen dafür werden von den am DIfE tätigen Wissenschaftlern in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit einem breiten naturwissenschaftlichen, medizinischen und epidemiologischen Metho denspektrum erarbeitet. Dabei kon zentriert sich das Institut besonders auf die zurzeit wichtigsten Erkrankungen, an deren Entstehung ernährungsbe- dingte Faktoren beteiligt sein können:
Adipositas (Fettsucht), Diabetes, Herz- Kreislauf-Erkrankungen und Krebs.
Zudem übernehmen Mitarbeiter des DIfE Lehrverpflichtungen im Studiengang Er nährungswissenschaft an der Uni ver - sität Potsdam und im Studiengang Me - dizin an der Freien Universität Berlin.
Das DIfE wurde 1992 von der Bundes - republik Deutschland und dem Land Brandenburg als selbstständige Stiftung des öffentlichen Rechts gegründet und ist Mitglied der Leibniz-Gemeinschaft. Her - vorgegangen ist das DIfE aus dem Zen - tralinstitut für Ernährung der Akade mie der Wissenschaften der DDR, das seinen Ursprung in dem 1946 in Rehbrücke gegründeten Institut für Ernährung und Verpflegungswissenschaft hat.
DIfE-Hauptgebäude / DIfE main entrance
DIfE in brief
The mission of the German Institute of Human Nutrition (DIfE) is to carry out experimental and clinical research in the field of nutrition and health. Its aim is to understand the molecular basis of nutrition-dependent diseases, and to develop new strategies for prevention, treatment, and nutritional recommen- dations.
Scientists at DIfE pursue these scien- tific goals by interdisciplinary coopera- tion comprising a broad spectrum of experimental and epidemiological methods. A particular focus of the insti- tute is research on the most important diseases at present, i. e., obesity, diabetes, cardiovascular diseases, and cancer, whose development may involve nutri- tion-dependent factors.
In addition, the academic members of DIfE have teaching obligations in nutritional science at the Universität Potsdam and in medicine at the Freie Universität Berlin.
DIfE was established in 1992 by the Federal Republic of Germany and the State of Brandenburg as an independent foundation under public law and is a member of the Leibniz Association. The institute originated from the Central Institute of Nutrition of the Academy of Science of the German Democratic Republic, which was derived from the Institute of Nutritional Sciences and Food Provision that was founded in 1946 in Rehbrücke.
Das Deutsche Institut für Ernährungs - forschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) ist ein Mitglied der Leibniz-Gemeinschaft und hat gemäß seinem Gründungs - auftrag die Aufgabe, die Zusammen - hänge zwischen Ernährung und Gesund - heit zu untersuchen. Hierzu arbeiten die Wissenschaftler des DIfE in einer für Deutschland einzigartigen Weise inter- disziplinär zusammen, wobei sie ver- schiedene Methoden der molekularen, klinischen und epidemiologischen Er - nährungsforschung anwenden. Ihr Ziel ist es, neue Strategien für Prävention, Therapie und wissenschaftlich basierte Ernährungsempfehlungen zu entwickeln.
In den nun fast 20 Jahren seines Be - stehens hat sich das Institut zu einem nationalen Kompetenzzentrum auf dem Gebiet der Ernährungsforschung ent - wickelt. Dabei erforschen die am DIfE beschäftigten Wissenschaftler vorrangig das Potential der Ernährung in der Krebs - prävention sowie die Ursachen und Fol gen des Metabolischen Syndroms. Letzteres ist durch Übergewicht, Blut hoch druck, einen gestörten Fettstoff wechsel und ein hohes Typ-2-Diabetes-Risiko charakterisiert. Im Berichts zeit raum hat sich aus diesem Schwerpunkt ein dritter entwickelt, näm- lich die Untersuchung der biologischen Grundlagen der Nahrungsauswahl und des Ernährungsverhaltens.
Da viele Fragestellungen auf dem Gebiet der Ernährungs- und Gesund - heits for schung nicht mehr von einem einzelnen Institut allein bearbeitet wer- den können, hat sich das DIfE nationalen sowie internationalen Forschungsver - bün den angeschlossen. Auf nationaler Ebene ist es ein Partner des vom Bundes - ministerium für Bildung und Forschung (BMBF) initiierten Deutschen Zentrums für Diabetesforschung e.V. Das Zentrum bündelt bundesweit Experten auf dem Gebiet der Diabetesforschung und ver- zahnt Grundlagenforschung mit transla- tionaler Forschung, Epidemiologie und klinischer Praxis. Zudem ist das DIfE ein assoziiertes Mitglied des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung e.V. sowie ein aktives Mitglied des natio- nalen Genomforschungsnetzes und des Kompetenznetzes Adipositas. Darüber hinaus ist es an Vorstudien zur „Natio - nalen Kohorte“ beteiligt, wobei es im Cluster Berlin-Brandenburg als einer von vier Partnern für die Rekrutierung von 30.000 Probanden verantwortlich sein wird. Das DIfE nimmt zudem an mehreren vom BMBF geförderten Verbund pro jek ten teil, die darauf abzielen, den Einfluss von Nahrungskomponenten auf den Stoff -
wechsel zu untersuchen oder Zusam men - hänge zwischen Ernährungsverhal ten und Krankheitsentstehung aufzu klären. Nicht zuletzt ist das DIfE am Cluster projekt
„Fettwahrnehmung und Sätti gungs regu - lation“ der Deutschen For schungs ge mein - schaft (DFG) und der Arbeits gemein schaft industrieller Forschungsver eini gun gen (AiF) be teiligt.
Auf internationaler Ebene hat sich das DIfE verschiedenen, von der Europäischen Union (EU) geförderten Forschungsbünd - nis sen angeschlossen. Im 7. Rahmenpro - gramm der EU ist es beispielsweise Part - ner im TORNADO*-Konsortium, das den Einfluss der Ernährung auf die humane Mikrobiota untersucht. Aus dem Konsor - tium der European Prospective Investiga - tion into Cancer and Nutritionentstanden zudem zentrenübergreifende Initiativen wie das EU-geförderte Projekt Diet, Obesity and Genes. Das DIfE kooperiert außerdem mit Gruppen der fran zösi - schen Forschungsorganisation INRA so wie mit dem Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre in St. Petersburg.
Darüber hinaus ist das DIfE Mitglied im Konsortium von Genetic Investigation of Anthropometric Traits.
Das DIfE achtet auch auf eine besonders gute Förderung seiner Nachwuchs wis - sen schaftler. Neben Bachelor- und Masterarbeiten für Studierende bietet das DIfE eine umfassende strukturierte Graduiertenausbildung für Doktoranden an, welche die wissenschaftlich-experi- mentelle Ausbildung in den einzelnen Abteilungen ergänzt. Das Weiterbil - dungs-Seminar am DIfE berücksichtigt unter anderem Aspekte der Karriere - planung, des Technologietransfers und der Sicherung guter wissenschaftlicher Praxis. Darüber hinaus kann der wissen- schaftliche Nachwuchs des DIfE die Möglichkeit nutzen, an den Workshops der Potsdam Graduate School an der Universität Potsdam sowie an Weiter - bildungsangeboten der FU Berlin teil - zunehmen. Das DIfE bietet zudem jährlich eine Summer School „Grundlagen der Ernährungsepidemiologie“ an, an der neben Nachwuchswissen schaft lern aus dem DIfE auch Jungwissen schaftler aus dem gesamten Bundes gebiet teilneh- men.
Am 01. August 2011 trat Dr. Hartmut Schulz seinen wohlverdienten Ruhestand an. Während seiner fast 15-jährigen Amtszeit als Vorstandsmitglied des Insti - tuts hat er den administrativen Bereich hervorragend geleitet und so optimale Bedingungen für die Wis sen schaftler geschaffen. Hierdurch hat er großen An -
Vorwort
Preface
The German Institute of Human Nutrition Potsdam-Rehbrücke (DIfE), a member of the Leibniz Association, investigates the impact of nutrition on human health. In a unique interdisci- plinary cooperation, DIfE scientists employ methods of molecular, clinical, and epidemiological research. Their goal is to develop new strategies for prevention, therapy, and nutritional recommendations based on scientific evidence.
In its nearly 20 years of existence, DIfE has become a national center of com- petence in nutritional research.
Scientists at DIfE study the potential of nutrition in cancer prevention as well as the causes and consequences of the metabolic syndrome. The latter is char- acterized by visceral obesity, elevated blood pressure, abnormal blood lipids, and a high risk of type 2 diabetes. In the last years, the investigation of the bio- logical basis of food choice and dietary behavior has been added as a third focus of research.
Many questions cannot be answered by a single institute alone, so DIfE has joined forces with other research networks. At the national level, it is a partner of the German Center for Diabetes Research (DZD) established by the German Federal Ministry of Education and Research (BMBF). The center unites experts in diabetes research from all parts of the country, linking basic research with transla- tional research, epidemiology, and clinical practice. In addition, DIfE is an associate member of the German Center for Cardiovascular Research and an active member of the national Genome Research Network (NGFN) and the competence network Adi po - sitas. Moreover, it is involved in planning and recruitment efforts for the
“National Cohort Study” where it will be responsible for the recruitment of 10,000 study participants. DIfE also participates in several BMBF-sponsored projects designed to investigate the influence of food components on metabolism, or to elucidate the links between dietary behavior and patho- genesis. In addition, it is involved in a cluster project of the German Research Foundation (DFG) and the Alliance of Industrial Research Associations (AiF).
At the international level, DIfE has joined various research consortia pro- moted by the European Union. In the 7th framework research program, it is a partner in the TORNADO*-consortium 4
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which investigates the influence of diet upon human microbiota. Cross-center initiatives such as the Diet Obesity and Genes Project arose from the consor- tium of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutri tion.
In addition, DIfE cooperates with groups of French and Russian research organizations and is a member of the consortium of Genetic Investigation of Anthropometric Traits.
A top priority of DIfE is the career development of junior scientists. In addition to bachelor and master theses, DIfE offers a postgraduate training program for doctoral candidates to complement the experimental training in the individual departments. Junior scientists of DIfE can participate in Graduate School workshops of the University of Potsdam and training pro- grams of the Free University of Berlin. In addition, DIfE offers an annual Summer School “Foundations of nutritional epi- demiology” for young scientists from all of Germany and junior scientists at DIfE.
On 1 August 2011, the administrative director Dr. Hartmut Schulz started his well-deserved retirement. Under his directorship, the administrative sector created excellent conditions for the sci- entists. Dr. Schulz thus contributed sig- nificantly to the positive development of the institute and earns our sincere thanks for his excellent work. Dr. Ilka Grötzinger has now assumed the posi- tion of the administrative director.
After a smooth transition of responsi- bilities, our joint efforts will ensure the continuity of the scientific develop- ment in the future.
The Board of Directors wishes to thank all staff members of the Institute for their excellent work. Also, we wish to thank all friends and sponsors in sci- ence, politics, and industry for continu- ous support. With your help we shall continue the successful development of DIfE in the future!
* TORNADO: Molecular targets open for regulation by the gut flora new avenues for improved diet to optimize European health
teil an der überaus positiven Entwicklung des Instituts. Für seine große Leistung und die langjährige, sehr gute und vertrau- ensvolle Zusammenarbeit sei ihm an dieser Stelle nochmals herzlich gedankt.
Seit seinem Weggang hat Frau Dr. Ilka Grötzinger die Position des administrati- ven Vorstands inne. Wir freuen uns sehr, dass der Wechsel in der Institutsleitung so reibungslos gelungen ist. Dies sichert die Kontinuität in der wissenschaftlichen Ausrichtung des DIfE und somit auch seine positive Weiterent wicklung.
Der Vorstand dankt allen Mitarbeite - rinnen und Mitarbeitern des DIfE herzlich für ihre Arbeit. Ebenso gilt unser herzlicher Dank allen Freunden und Förderern aus Wissenschaft, Politik und Wirtschaft. Mit Ihrer Unterstützung werden wir das Institut auch in Zukunft erfolgreich wei- terentwickeln!
* TORNADO: Molecular targets open for regulation by the gut flora new avenues for improved diet to optimize European health
Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost Wissenschaftlicher Direktor (Scientific Director)
Dr. Ilka Grötzinger Administrative Direktorin (seit dem 01.08.2011)
(Administrative Director since 1 August 2011) Dr. Hartmut Schulz
Administrativer Direktor (Administrative Director)
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Innenhof, Haus E Courtyard, building E
Das DIfE ist Mitglied der Leibniz-Gemeinschaft
Zur Leibniz-Gemeinschaft gehören zurzeit 87 Forschungsinstitute und wissen- schaftliche Infrastruktureinrichtungen für die Forschung sowie zwei assoziierte Mitglieder. Die Ausrichtung der Leibniz- Institute reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirt schafts-, Sozial- und Raumwissen - schaf ten bis hin zu den Geistes wissen - schaften. Leibniz-Institute bearbeiten gesamtgesellschaftlich relevante Frage - stellungen strategisch und themenorien- tiert. Dabei bedienen sie sich verschiede- ner Forschungstypen wie Grundlagen-, Groß- und anwendungsorientierter For - schung. Sie legen neben der Forschung großen Wert auf wissenschaftliche Dienstleistungen sowie Wissenstransfer in Richtung Politik, Wissenschaft, Wirt - schaft und Öffentlichkeit. Sie pflegen intensive Kooperationen mit Hoch schu len, Industrie und anderen Partnern im In- und Ausland. Das externe Begutach tungs - verfahren der Leibniz-Gemeinschaft setzt Maßstäbe. Jedes Leibniz-Institut hat eine Aufgabe von gesamtstaatlicher Be - deutung. Bund und Länder fördern die Institute der Leibniz-Gemeinschaft daher gemeinsam. Die Leibniz-Institute be - schäftigen etwa 16.800 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter, davon sind ca. 7.800 Wissenschaftler, davon wiederum 3.300 Nachwuchswissenschaftler. Der Gesamt - etat der Institute liegt bei mehr als 1,4 Mrd. Euro, die Drittmittel betragen etwa 330 Mio. Euro pro Jahr.
Weitere Informationen unter www.leibniz-gemeinschaft.de DIfE is member of the
Leibniz Association
The Leibniz Association is a network of 87 scientifically, legally and economically independent research institutes and sci- entific service facilities. Leibniz Institutes perform strategic- and thematic-oriented research and offer scientific service of national significance while striving to find scientific solutions for major social challenges.
Leibniz Institutes employ 16,800 employ- ees, of which 7,800 are academics, includ- ing 3,300 junior scientists. One indication of their high competitiveness and excel- lence is the 330 million euros allocated to the Leibniz Institutes from third-party funds.
The institutes have been awarded 42 million euros from the European Union, 55 million euros from the Deutsche For - schungsgemeinschaft (German Research Foundation, DFG) and 51 million euros from industry co-operations. The total budget of all Leibniz Institutes amounts to more than 1.4 billion euros.
Leibniz Institutes contribute to clusters of excellence in fields such as Mathe - matics, Optic Technologies, Materials Research, Medicine, Climate and Environ - mental Research, Bio- and Nano technol ogy as well as humanities, economics and social sciences. They foster close co-opera- tions with universities, industry, and other research institutes, both in Germany and abroad. The Leibniz Association has devel- oped a comprehensive system of quality management. At regular intervals, inde- pendent experts assess every institute as part of their unique peer review evaluation process.
www.leibniz-association.eu
Impressum/Imprint:
Herausgeber/Publisher:
Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke
Institut der Leibniz-Gemeinschaft Arthur-Scheunert-Allee 114-116 14558 Nuthetal
http://www.dife.de
Redaktion/Editors:
Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost Dr. Gisela Olias
Dr. Lynne Rogers
Redaktionsassistenz/
Editorial assistant:
Birgit Große
Susann-Cathérine Ruprecht Stephanie Wirth
Autoren/Authors:
Autoren der Abteilungsbeiträge sind die jeweiligen Abteilungs- oder Arbeitsgruppenleiter/innen.
Bildnachweis/Photocredits:
Cover: Till Budde/ZAB GmbH (Das Bild wurde durch Mittel des Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) gefördert.); Innenteil: DIfE; S. 1, 12 Till Budde; S. 8, 16, 34 Michael Haggen - müller/DZD; S. 32 Rainer Sturm/PIXELIO;
S. 44 wrw/PIXELIO; S. 65 PHOTOCASE;
S. 77, 79 Andreas Lander/WID; S. 78 Ilja Hendel/WID, Karla Fritze; S. 78, 79 Peter Himsel/WGL
Covergestaltung:
Stefan Pigur/www.pigurdesign.de
Gesamtherstellung:
Schröders Agentur für Design · Druck · Verlag Vopeliuspfad 6, 14169 Berlin www.schroeders-agentur.de
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Vorwort... 2
Ernährungsforschung am DIfE 2009–2010... 6
Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost Abteilung Molekulare Genetik (MOGE)... 10
Leitung: Prof. Dr. Wolfgang Meyerhof Abteilung Pharmakologie (PHA)... 16
Leitung: Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost Arbeitsgruppe Experimentelle Adipositas (EXO)... 19
Leitung: apl. Prof. Dr. Hadi Al-Hasani Arbeitsgruppe Physiologie des Energiestoffwechsels (EST)... 22
Leitung: Prof. Dr. Susanne Klaus Abteilung Experimentelle Diabetologie (DIAB)... 25
Leitung: Prof. Dr. Annette Schürmann Abteilung Klinische Ernährung (KLE)... 30
Leitung: Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer Abteilung Molekulare Epidemiologie (MEP)... 36
Leitung: Prof. Dr. Matthias B. Schulze Abteilung Epidemiologie (EPI)... 41
Leitung: apl. Prof. Dr. Heiner Boeing Arbeitsgruppe Biomarker (BMK)... 47
Leitung: PD Dr. Tobias Pischon Abteilung Ernährungstoxikologie (ETOX) ... 50
Leitung: Prof. Dr. Hans-Rudolf Glatt Abteilung Gastrointestinale Mikrobiologie (GAMI)... 56
Leitung: Prof. Dr. Michael Blaut Nachwuchsgruppe Mikrobiota-Wirt-Interaktion (MWI)... 62
Leitung: Dr. Gunnar Loh Abteilung Biochemie der Mikronährstoffe (BIM)... 65
Leitung: Prof. Dr. Regina Brigelius-Flohé Max-Rubner-Laboratorium (MRL)... 71
Leitung: Dr. Reinhart Kluge Ehrungen, Forschungspreise und Dissertationen ... 72
Veranstaltungen ... 74
Presse- und Öffentlichkeitsarbeit 2009–2010... 77
Gäste und Begegnungen ... 82
Mitarbeiter 2009–2010 ... 84
Organigramm (deutsche Version) ... 86
Organe des DIfE ... 87
Organigramm (englische Version)... 88
Anfahrt ... 89
Contents
Preface
Nutritional Research at DIfE 2009–2010
Department of Molecular Genetics
Department of Pharmacology
Section – Experimental Obesity
Section – Physiology of Energy Metabolism
Department of Experimental Diabetology
Department of Clinical Nutrition
Department of Molecular Epidemiology
Department of Epidemiology
Section – Biomarkers
Department of Nutritional Toxicology
Department of Gastrointestinal Microbiology
Junior Research Group Microbiota–Host–Interaction Department Biochemistry of Micronutrients
Max Rubner Laboratory
Honors, Awards and Dissertations Lectures and Conferences
Press and Public Relations 2009–2010 Guests and Meetings
Staff 2009–2010
Organization Chart (German version) Boards of DIfE
Organization Chart (English version) How to get to DIfE
Inhaltsverzeichnis
The mission of the German Institute of Human Nutrition Potsdam-Rehbrücke (DIfE) is to investigate the pathogene- sis of nutrition-associated diseases in a collaborative effort of experimental, clinical and epidemiological research that is unique in Germany. Thereby, the institute contributes to the develop- ment of new strategies for prevention and treatment, and to nutritional rec- ommendations that are based on sci- entific evidence. The scientists at DIfE focus on three main research areas:
• the causes and consequences of the metabolic syndrome, a combination of obesity, hypertension (high blood pressure), insulin resistance, and dys- lipoproteinemia,
• the biological basis of food choice and nutritional behavior, and
• the potential of diet in preventing cancer.
The researchers thus concentrate on the two most important nutrition-related disease complexes. The metabolic syn- drome has a genetic basis, but is trig- gered by the positive energy balance (high caloric intake and low levels of physical activity), prevalent in countries with a “Western lifestyle”. Complica - tions of the syndrome include certain forms of cancer, cardiovascular disease, and predominantly, type 2 diabetes.
During the last decade, frequency and severity of the syndrome have consid- erably increased in all countries with a Western lifestyle. This trend can also be observed in the Potsdam EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) Study carried out by DIfE’s Department of Epi - demiology. Type 2 diabetes currently ranks among the most frequent and expensive chronic diseases. In Germany alone the disease leads to expenses of more than 30 billion euros per year. In addition to causing personal distress, the long-term complications of dia- betes reduce life expectancy by nearly eight years, despite treatment. In order to reverse or stop this trend, a basic knowledge of the mechanisms under- lying syndrome development as well as effective strategies for prevention and treatment of obesity and diabetes are required.
Ernährungsforschung am DIfE 2009–2010
Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost
Gemäß seinem Gründungsauftrag trägt das Deutsche Institut für Ernährungs for - schung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) dazu bei, die Ursachen ernährungs bedingter Erkrankungen aufzuklären, in dem es in einer für Deutschland einzig artigen Weise experimentelle Grund lagen forschung mit klinischer und epidemiologischer For - schung kombiniert. Das Institut erstellt auf diese Weise eine Datenbasis, die dazu beiträgt, neue Präventionsstrategien, The rapiemethoden sowie wissenschaft- lich basierte Ernäh rungsempfehlungen zu entwickeln. Die Wissenschaftler am DIfE bearbeiten dabei vorrangig drei Schwerpunkte:
• die Ursachen und Folgen des Meta - bolischen Syndroms, einer Kombination aus Adipositas (Fettsucht), Hypertonie (Bluthochdruck), Insulinresistenz und Fettstoffwechselstörung,
• die biologischen Grundlagen von Nah - rungsauswahl und Ernährungsverhal - ten, und
• das Potential der Ernährung in der Krebsprävention.
Die Forscher konzentrieren sich damit auf die beiden zahlenmäßig wichtigsten ernährungsbedingten Krankheitskom - plexe. Das Metabolische Syndrom hat eine genetische Grundlage, wird aber erst durch die in Ländern mit „westlichem Lebensstil“ häufige positive Energiebilanz (hohe Kalorienaufnahme bei geringer körperlicher Aktivität) ausgelöst. Zu den Folgeerkrankungen des Syndroms zählen bestimmte Krebsformen, Herz-Kreislauf- Erkrankungen sowie vorrangig der Typ-2- Diabetes. Die Häufigkeit und der Schwere grad des Syndroms haben eben - so wie der Typ-2-Diabetes in allen Län dern mit einem westlichen Lebensstil stark zugenommen. Dieser Trend lässt sich auch in der von der Abteilung Epidemio - logie des DIfE durchgeführten Potsdamer
EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)-Studie beob- achten. Der Typ-2-Diabetes ist nicht nur mit viel persönlichem Leid verbunden, sondern zählt derzeit zu den häufigsten und teuersten chronischen Erkrankun - gen. Allein in Deutschland verursacht die Krankheit Kosten von über 30 Milliarden Euro pro Jahr. Zudem verkürzen die Folgekomplikationen des Metabolischen Syndroms trotz therapeutischer Maßnah - men die Lebenserwartung um ungefähr acht Jahre. Um diesen Trend umzukehren oder wenigstens anzuhalten, sind grund- legende Erkenntnisse zu den Ent stehungs - mechanismen des Metaboli schen Syn - droms erforderlich, die es ermöglichen, wirksamere Strategien zur Prävention und Behandlung seiner Folge erkran kun - gen zu entwickeln.
Wichtige Fortschritte in der Aufklärung der genetischen und molekularen Ur - sachen des Metabolischen Syndroms haben die eng miteinander kooperieren- den Abteilungen Pharmakologie und Experimentelle Diabetologie mit Hilfe von Mausmodellen gemacht. So konnten die Wissenschaftler nicht nur ein neues Diabetes-Risikogen (Zfp69)identifizieren, sondern auch einen neuen molekularen Mechanismus aufdecken, der dicke Mäuse für Diabetes weniger anfällig macht. Da das Gen auch im Fettgewebe übergewichtiger Personen mit Diabetes stärker aktiv ist als bei Gesunden, könnte ein ähnlicher Mechanismus auch bei über- gewichtigen Menschen mit Typ-2-Diabe - tes eine Rolle spielen. In zukünftigen Stu - dien soll daher die molekulare Funk tion von Zfp69weiter charakterisiert werden.
Zudem haben die Forscher ein Protein (ARFRP1) identifiziert, das die Fettspei che - rung fördert und auch im menschlichen Fettgewebe nachzuweisen ist. Das Pro tein sorgt dafür, dass die von Fettzellen aufge- 8
Nutritional Research at DIfE 2009–2010 Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost
䊏1 Die Abbildung zeigt Fibroblasten mit und ohne ARFRP1-Expression. Die Fetttropfen in den Zellen sind grün, die Golgi-Apparate sind rot und die Zellkerne sind blau markiert.
䊏1 The figures show fibroblasts with and without ARFRP1 expression. The fat droplets in the cells are highlighted in green, the Golgi apparatus in red, and the cell nucleus in blue.
The Departments of Pharmacology and Experimental Diabetology have jointly made progress in elucidation of the genetic and molecular causes of the metabolic syndrome with the aid of mouse models. The scientists were thus able to identify a new diabetes risk gene (Zfp69) and a new molecular mechanism that renders fat mice less susceptible to diabetes. The human orthologue gene of Zfp69 is more active in fatty tissues of overweight diabetics than in healthy individuals, so a similar mechanism may play a role in overweight individuals with type 2 diabetes. The molecular function of Zfp69 will be further characterized.
Researchers have also identified a pro- tein (ARFRP1) in human fatty tissue that promotes fat storage. The protein appears to be involved in the generation and/or stabilization of large fat droplets in adipocytes (Fig.䊏1), and counteracts lipolysis. The results contribute to a better understanding of the molecular regulation of fat storage which is crucial for the development of obesity and diabetes.
Clinical and epidemiological studies have elucidated the role of nutrition in the development of overweight and dia- betes. The Department of Clinical Nutrition demonstrated that a higher protein diet with a low glycemic index counteracts the so-called yo-yo effect following a reduction diet (European Diet, Obesity and Genes Study).
However, another study of the depart- ment demonstrated that consumption of high-protein food reduces the effect of insulin in overweight test persons.
This negative effect was abolished by the simultaneous consumption of 30 g insoluble dietary fiber; in most cases, the effect of insulin was even improved by the dietary fiber. The Potsdam EPIC Study also demonstrated an inverse relationship between consumption of dietary fiber from whole-grain products and the risk of diabetes. In addition, this observational study identified other risk factors for diabetes in lifestyle and diet. The Departments of Epidemiology and Molecular Epidemiology have used these to develop the German Diabetes Risk Score. In this test, an adult can determine his personal risk of develop- ing type 2 diabetes in the next five years.
The test is available as an interactive online test and as a questionnaire (www.dife.de), and is already used by health insurance funds and general practitioners. In addition, an advanced nommenen Lipide in Form großer Fett -
tröpfchen gespeichert werden können (Abb.䊏1). Ebenso wirkt es dem Fettabbau entgegen. Die Ergebnisse tragen dazu bei, die molekulare Regulation der Fett spei - che rung besser zu verstehen und somit die mit der Fett speicherung assoziierten Patho mecha nismen aufzuklären, die bei Adipositas und Diabetes eine Rolle spielen.
Auch klinische und epidemiologische Studien haben zu wichtigen Erkennt - nissen über die Zusammenhänge zwi- schen Ernährung, Übergewicht und Dia - betes geführt. So konnte die Abteilung Klinische Ernährung im Rahmen der euro- päischen Diet, Obesity and Genes-Studie zeigen, dass eine Kost mit erhöhtem Eiweißanteil und niedrigem glykämi- schem Index nach einer Reduktionsdiät dem so genannten Jo-Jo-Effekt entgegen wirkt. Wie eine weitere Studie der Abtei - lung mit übergewichtigen Pro banden aber auch zeigte, vermindert der Verzehr einer proteinreichen Kost zumindest kurzfristig die Insulinwirkung. Dieser eher negative Effekt, der die Entstehung eines Diabetes begünstigen könnte, wurde jedoch durch den gleichzeitigen Verzehr von 30 g unlöslichen Ballast stoffen aus Hafer aufgehoben. In den meisten Fällen verbesserte sich sogar die Insulinwirkung bei den Probanden. Dies deckt sich mit Daten der Potsdamer EPIC-Studie, die ebenfalls einen inversen Zusam menhang zwischen der Ballast stoff aufnahme aus Vollkornprodukten und dem Diabetes- Risiko belegt. Darüber hinaus zeigen die Daten dieser Beob achtungsstudie noch weitere Risiko beziehungen zwischen Lebensstil, Er nährung und Diabetes auf.
Diese haben die Wissenschaftler der Abtei lungen Epidemiologie und Moleku - lare Epi demiologie genutzt, um den Deut schen Diabetes-Risiko-Test® zu ent- wickeln. Mit dem Test kann jeder Erwach - sene auf einfache Weise sein persönliches Risiko ermitteln, in den nächsten fünf Jahren an einem Typ-2-Diabetes zu er kran- ken. Ergänzend hierzu haben die Forscher eine Fragebogenversion für Hausärzte erstellt, die zusätzlich be stimmte Bio - marker (Blutparameter) in die Bewertung einbezieht und den Test so noch weiter präzisiert. Der Test ist als interaktiver Online-Test und auch als Frage bogen im Internet verfügbar (www.dife.de). Er wird bereits von Krankenkassen sowie Haus - ärzten verwendet. Eine flächen deckende Ver brei tung und Einbeziehung des kostengünstigen Tests in hausärzt liche Vor sorge untersuchungen könnte unter Umständen dazu beitragen, die Erkran - kungs- und Mortalitätsrate zu senken.
Besonders (Hoch-)Risikopersonen könnten von gezielten Präventionsmaß nahmen profitieren, die – rechtzeitig eingeleitet – ein Ausbrechen der Krankheit verzögern oder gar verhindern können.
Darüber hinaus nutzt das DIfE die Potsdamer EPIC-Daten, um Biomarker zu identifizieren, die das Risiko für Herz- Kreislauf-Erkrankungen präziser vorher- sagen lassen (Abb.䊏2). In Zusam men - arbeit mit dem Universitätsklinikum Tübingen hat das DIfE bereits Fetuin-A, einen in der Leber produzierten und ins Blut abgegebenen Eiweißstoff, als Bio - marker identifiziert. Hohe Fetuin-A- Werte sind nicht nur mit einem erhöhten Diabetes-Risiko, sondern insbesondere auch mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall- und Herzinfarkt assoziiert.
Eine Auswertung genetischer EPIC-Stu - dien-Daten spricht zudem dafür, dass der Fetuin-A-Spiegel direkt das Infarkt risiko beeinflusst.
Obwohl in großen Teilen der Gesell schaft bekannt ist, wie eine gesunde Ernährung aussehen sollte, hat dieses Wissen in der täglichen Praxis das tatsächliche Ernäh - rungsverhalten kaum be einflusst: Be - vorzugt wird oft eine wenig sättigende, kalorienreiche Kost, die das Entstehen von Übergewicht begünstigt. Die For - schung des Instituts konzentriert sich deshalb auch auf die biologischen Mechanismen, die unsere Nah rungs - auswahl und unser Ernährungsverhalten beeinflussen. Die Abteilung Molekulare Genetik untersucht in diesem Zusam - menhang die molekularen Mechanismen der Geschmackserkennung. Unter ande- rem ist es der Abteilung gelungen, ge - netische Varianten von Rezeptoren zu fin- den und zu charakterisieren, die mit einer unterschiedlichen Geschmacks wahr neh - mung assoziiert sind. Damit ist eine Basis geschaffen, um die Auswir kun gen der Rezeptorvarianten auf das Ernäh - rungs verhalten zu untersuchen. Basie - rend auf den bisherigen Daten konnten die For scher zudem einen Geschmacks - modu lator für den Bittergeschmack iden- tifizieren, der dazu beitragen könnte, un erwünschte bittere Fehlnoten in Le - bens mitteln oder Medikamenten zu mas- kieren und damit deren Akzeptanz zu erhöhen.
Viele epidemiologische Daten belegen die Annahme, dass die Ernährung eine wesentliche Rolle in der Krebsentstehung spielt. Das DIfE hat zu dieser Erkenntnis durch seine Teilnahme an der europawei- ten EPIC-Studie beigetragen. Ergebnisse
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version of the test was generated which includes parameters of glucose homeostasis, making the test even more precise. Wide distribution and inclusion of cheap tests within preven- tive checkups could reduce disease and mortality rates. At-risk persons could profit from such timely measures, which could delay or even prevent the disease.
In addition, DIfE uses the Potsdam EPIC data to identify biomarkers to more precisely predict cardiovascular disease risk (Fig.䊏2). In cooperation with the University Hospital Tübingen, DIfE already has identified fetuin-A, a protein produced in the liver and released into the blood, as a biomarker.
High fetuin-A values are associated with an increased diabetes risk and with an increased risk of a stroke and heart attack.
Many people know what a healthy diet should include, but this knowledge does not always guide dietary behavior.
People frequently favor a less satiating, high-calorie diet which may cause overweight. The institute’s research therefore concentrates on biological mechanisms affecting our choice of foods. With this perspective, the Department of Molecular Genetics examines the molecular mechanisms of taste recognition. The department has found and characterized genetic variants of receptors associated with a different taste perception, creating the basis for an investigation of the genetic basis of dietary behavior. The researchers also identified a compound that blocks bitter taste receptors. This agent could mask bitter tasting addi- tives in foods or drugs and increase their acceptance.
According to epidemiological data, diet plays an important role in cancer devel- opment. DIfE has contributed to find- ings of the EPIC Study, which show that a low consumption of fiber and a high consumption of red meat are associated with a higher incidence of colon cancer.
Fruit and vegetable consumption low- ers the risk for cancer of the lung and upper gastro-intestinal tract. The latest study showed a linear connection between the consumption of alcohol
dieser Studie zeigen unter anderem, dass eine ballaststoffarme Ernährung ebenso wie eine Ernährung mit viel rotem Fleisch und Fleischprodukten mit einem häufige- ren Auftreten von Dickdarmkrebs assozi- iert ist. Ebenso weisen die Studiendaten auf eine risikosenkende Wirkung des Obst- und Gemüseverzehrs hin, zumin- dest im Hinblick auf Krebserkrankungen des Gastrointestinaltraktes sowie der Lunge. Jüngste Studiendaten belegen zudem einen linearen Zusammenhang zwischen dem Alkoholkonsum und dem Risiko für Krebs des oberen Verdau ungs - traktes, der Leber, des Dickdarms und bei Frauen auch für Brustkrebs. Aber auch Übergewicht ist ein wesentlicher Risiko - faktor für verschiedene Krebsformen. So haben stark übergewichtige Frauen und Männer ein erhöhtes Darmkrebsrisiko.
Übergewichtige Frauen erkranken zudem häufiger an Nieren- oder Brustkrebs.
Da sich die kausalen Zusammenhänge zwischen Ernährung und Krebs ent - stehung mit Hilfe epidemiologischer Studien allein nicht erfassen lassen, nutzt das DIfE zelluläre Testsysteme und Tiermodelle, um die ernährungsassoziier- ten Ursachen der Krebsentstehung zu erforschen. Ähnlich wie das Metabolische Syndrom entsteht auch Krebs durch das Zusammenwirken einer genetischen Anlage mit äußeren Faktoren. Reaktive chemische Substanzen – Naturstoffe ebenso wie synthetisierte Verbindungen – können Veränderungen der DNS bewirken, die im ungünstigsten Falle die Kontrolle des Zellwachstums unterbinden. Eine wesentliche Rolle spielt hierbei die
Umwandlung der Fremdstoffe durch den körpereigenen Stoffwechsel. Dieser kann die krebserzeugenden Stoffe sowohl inaktivieren als auch aktivieren. Um die Wirkung von Fremdstoffen auf die DNS in vivoquantifizieren zu können, hat die Abteilung Ernährungstoxikologie beson- dere zelluläre Testsysteme entwickelt.
Wie Ergebnisse der Abteilung Gastro - intestinale Mikrobiologie zeigen, ist jedoch nicht nur Aktivierung durch kör- pereigene Enzyme entscheidend. Auch Darmbakterien beeinflussen die Um - wandlung von Fremdstoffen. Beispiels - weise spielen sie eine Rolle für die Bioaktivierung von Polyphenolen, poten- tiell vor bestimmten Krebserkrankungen schützenden Faktoren.
Seit langem wird diskutiert, ob Mikro - nährstoffe im Hinblick auf Krebserkran - kungen präventiv wirksam sind. Die Abteilung Biochemie der Mikronährstoffe untersucht daher den Einfluss von Selen auf die Darmkrebsentwicklung mit Hilfe von Zellkulturexperimenten und Tier - modellen. Wissenschaftler der Abteilung konnten ein Selenoprotein (Glutathion - peroxidase 2) identifizieren, das verstärkt in humanen Darmtumoren exprimiert wird und das durch Bestandteile von Kruziferengewächsen wie Kohl induziert werden kann.
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䊏2 Die Blutproben der Potsdamer EPIC-Studienteilnehmer, die u. a. für Biomarker-Analysen verwendet werden, werden in Tanks mit flüssigem Stickstoff aufbewahrt (r. i. B.: Carolin Borchert).
䊏2 Blood samples from participants of the Potsdam EPIC study which are used to analyze biomarkers are stored in liquid nitrogen (Carolin Borchert on the right).
and the risk of cancer of the upper intes- tinal tract, liver, colon, and, in women, of breast cancer. EPIC also shows that obesity is also a key risk factor for colon cancer as well as for breast and kidney cancer in women.
Epidemiological studies cannot solely determine the link between diet and cancer, therefore cellular test systems and animal models are used at DIfE.
As with the metabolic syndrome, cancer develops through a combination of genetic and extrinsic factors.
Reactive chemical substances can cause changes in the DNA that may result in uncontrolled cell growth. The metabolism of these xenobiotics in the body plays a key role: cancerogenic substances can be activated or inacti- vated. The Department of Nutritional Toxicology has developed cellular test systems to quantify in vivo the effect of xenobiotics on DNA. Furthermore, the Department of Gastrointestinal Microbiology has shown that intestinal bacteria can metabolize xenobiotics, thereby activating or inactivating their mutagenic and cancerogenic potency.
There has been a long discussion whether micronutrients can help to prevent cancer. The Department Biochemistry of Micronutrients has therefore studied the role of selenium in cancer development with the aid of cell cultures and animal models. The researchers have identified a seleno- protein (glutathione peroxidase 2) that is abundant in human colon tumors and is induced by compounds found in cru- ciferous vegetables such as cabbage.
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Summary Despite the rapid progress made in the field of taste research, many basic questions remain unan- swered. E. g., the elucidation of the acti- vation pattern of bitter taste receptors has revealed that some receptors recognize a broad spectrum of bitter tastants, whereas others are activated by only few substances. However, the underlying mechanism is not well understood. The fact that many people in our society prefer high-caloric or salt- rich food, despite the recommenda- tions of nutritional experts, exemplifies the necessity for our increased research on the development of nutritional behaviors and the search for improved taste modifiers.
During the last report period, the Department of Molecular Genetics has investigated in detail how bitter taste receptors complement one another to achieve detection of all bitter com- pounds present in nature and how they are activated on a molecular level.
Moreover, we intensified our search for molecules able to modify salt and bit- ter taste. In order to understand the development of taste preferences better, we initiated projects that, on the one hand aim to elucidate the flow of infor- mation from the tongue to the brain, and on the other hand the interaction of tastants with taste receptors within the gastrointestinal tract. Finally, we extended our molecular analyses of taste receptors onto receptors acti- vated by nutritional fat components.
Structure and function of taste receptors
Bitter taste aids humans to recognize numerous natural and synthetic toxins as well as harmful compounds that form during food processing and aging.
Through initiating vomiting and forma- tion of conditioned aversions, bitter taste effectively prevents us from consuming spoiled food and directs food choice. During recent years, the
Abteilung Molekulare Genetik
Leitung: Prof. Dr. Wolfgang Meyerhof
Zusammenfassung Die Geschmacks for - schung hat besonders in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte gemacht.
Dennoch sind viele Fragen noch ungeklärt.
So ist noch nicht verstanden, warum einige Bittergeschmacks-Rezeptoren ein außergewöhnlich breites Spektrum an Bitterstoffen erkennen, während andere wiederum nur von wenigen Stoffen akti- viert werden. Ebenso sind die molekularen Grundlagen für die Ausprägung von (ungesunden) Geschmacksvorlieben für kalorienhaltige und salzreiche Lebens - mittel noch unbekannt.
Die Abteilung Molekulare Genetik untersucht daher, wie Bitterrezeptoren einander ergänzen, um die gesamte Palette der in der Natur vorkommenden Bitterstoffe zu erkennen, und wie sie auf molekularer Ebene durch Bitterstoffe aktiviert werden. Um die Ausprägung von Geschmacksvorlieben besser zu verste- hen, hat die Abteilung verschiedene Projekte initiiert. Erstens erforscht sie die Informationsweiterleitung von der Zunge ins Gehirn. Zweitens untersucht sie die Wirkungsweise von Nährstoffen auf Geschmacksrezeptoren im Magen-Darm - trakt. Drittens hat die Abteilung ihre molekularen Analysen auf Rezeptoren ausgedehnt, die Fettbestand teile in der Nahrung detektieren können. Darüber hinaus haben die Forscher der Abteilung die Suche nach Molekülen verstärkt, die den Salz- und Bittergeschmack verstärken bzw. abmildern können.
Struktur und Funktion von Geschmacksrezeptoren
Claudia Batram, Maik Behrens, Stephan Born, Anne Brockhoff, Susann Kohl, Juliane Mattes, Natacha Roudnitzky, Nanette Schneider, Sophie Thalmann
Mit Hilfe seiner Geschmackssensoren für Bitter erkennt der Mensch zahlreiche na - türliche, synthetische und bei der Nah - rungsmittelherstellung und -alterung an - fallende potentielle Giftstoffe. Schmeckt die Nahrung sehr bitter, führt dies zu Würgereflexen und zur Ausbildung einer nachhaltigen Geschmacksabneigung, die wirkungsvoll den Konsum schädlicher Nahrung verhindert und so die Nah - rungs auswahl beeinflusst. Die Frage, wie man mit nur 25 Bitterrezeptoren zahllose Bitterstoffe schmeckt, hat die Abteilung mit Unterstützung von Thomas Hof mann, Giovanni Appendino und Stephen Wooding (TU München, Universität des
östlichen Piemonts, University of Texas) in den letzten Jahren in wichtigen Teilen auf- geklärt. Die Untersuchung von 21 der 25 Rezeptoren lässt darauf schließen, dass die Rezeptoren Bitterstoffe aufgrund ihrer ausgedehnten Kombinatorik erkennen.
Abbildung䊏1 zeigt, dass wir mit wenigen
‚Rezeptor-Generalisten’ den größten Teil der Bitterstoffe wahrnehmen. Drei Rezep - toren genügen, um die Hälfte aller (getes- teten) Bittersubstanzen zu erkennen, wobei jeder Rezeptor für etwa ein Drittel der Substanzen empfindlich ist und sich die Erkennungsspektren überlappen. Die andere Hälfte wird durch Rezeptoren mit einem abgestuft engeren aber noch über - lappenden Bitterstoffspektrum wahr ge- nommen. Dazu kommen wenige ‚Re zep - tor-Spezialisten’, die auf einzelne oder nur 12
Department of Molecular Genetics Head: Prof. Dr. Wolfgang Meyerhof
䊏1 Stoffspektren der menschlichen Bitter - rezeptoren. Die 25 Rezeptoren sind in Form eines Verwandtschaftsbaums und mit ihrer TAS2R-Nummer dargestellt. Die Zahl ihrer Bitterstoffe wird durch die Größe der blauen Kreise dargestellt. Violette Kreise stellen die Bitterstoffe für die zwei Rezeptoren dar, die Klassen chemisch ähnlicher Moleküle erken - nen. Rezeptoren ohne bekannte Bitterstoffe sind durch kleine weiße Kreise markiert.
䊏1 Compound spectra of human bitter taste receptors. The 25 receptors appear as a phylogenetic tree together with their TAS2R-number. The number of their cognate compounds is signaled by the size of the blue circles. Violet circles denote the two receptors that recognize compounds with common chemical structures.
Receptors with no assigned bitter chemicals are marked by small white circles.
department, together with Thomas Hofmann, Giovanni Appendino, and Stephen Wooding (TU München, Uni - versity of Eastern Piedmont, University of Texas), has elucidated the basic prin- ciples of man’s ability of detecting the countless bitter toxins with only 25 bit- ter taste receptors. Analysis of 21 out of the 25 receptors showed that bitter compound-receptor recognition is based on extensive combinatorial interactions. Fig.䊏1 demonstrates that few ‘generalists’ detect most of the compounds with 3 receptors sufficient to detect more than 50 % of all (tested) bitter chemicals, each being sensitive to a third of them. The other half is sensed by receptors with a somewhat narrow but still overlapping set of bitter com- pounds. Moreover, few receptors appear to be ‘specialists’ for single or few chemicals. Finally, two receptors respond to members of classes of chemically related molecules. Despite their overlapping sets of cognate bitter chemicals, the receptors possess their
‘personal’ bitter compound profile.
The combinatorial pattern of bitter compound-receptor recognition could cause greater bitterness of chemicals with many receptors and allow their gradual detection over a large concen- tration range.
We next uncovered the way bitter taste receptors respond to their cognate compounds in collaboration with Masha Niv (Hebrew University of Jerusalem) by investigating a group of sequence-related bitter taste recep- tors. A detailed mutational analysis and computational modeling of the sehr wenige Bitterstoffe ansprechen und
zwei Rezeptoren, die Klassen chemisch ähnlicher Substanzen binden. Trotz der Überlappung besitzt jeder Rezeptor sein eigenes Spektrum zugehöriger Bitter - stoffe. Die Bitterstoff-Rezep tor-Kombina - torik könnte eine stärkere Bitterkeit von Stoffen mit vielen zugehörigen Rezep - toren bedingen und eine abgestufte Bitterkeit über einen sehr weiten Kon - zentrationsbereich ermöglichen.
Wie die Bitterrezeptoren auf viele struk turell völlig andersartige Substan zen reagieren, haben wir mit unserer Part nerin Masha Niv von der Hebrew University of Jerusaleman einer ausgewählten Gruppe sequenzverwandter Rezeptoren unter- sucht. Hierzu führten wir aufwendige Mutationsanalysen und Molekülstruk - tur modellierungen durch. Es zeigte sich, dass diese Rezeptoren eine einzige, tief in der Zellmembran lokalisierte Bindungs - tasche ausbilden, in der offenbar alle akti- vierenden Bitterstoffe binden. Dabei kon- taktieren diese jeweils unterschiedliche Aminosäureseitenketten, welche die Bin - dungs tasche auskleiden (Abb.䊏2). Dieses Prinzip scheint allgemein gültig zu sein, da wir dies, gemeinsam mit Paolo Gasparini and Paolo Carloni (Universität Triest, TU Aachen), auch am Beispiel eines Bitter - rezeptors nachweisen konnten, der nur
eine geringe Sequenzverwandtschaft mit den vorherigen aufweist.
Da wir für viele Bitterstoffe keine zu - gehörigen Rezeptoren gefunden haben, vermuten wir, dass es weitere unbekann - te Mechanismen der Bitterge schmacks - wahr nehmung geben könnte. Da mehrere Bitterrezeptoren gleichzeitig in derselben oralen Geschmacksrezeptorzelle vor kom - men, untersuchten wir, ob sich Bitter - rezeptoren zu übergeordneten Struk tu ren mit neuer Funktion zusam men lagern.
Unsere Ergebnisse zeigten zweifelsfrei, dass alle menschlichen Bit terrezeptoren Homo- und Hetero oligo mere ausbilden.
Für den Fall, dass diese ausschließlich als Dimere vorlägen, müsste davon ausge- gangen werden, dass die Zahl der Bitter - rezeptoren auf 325 ansteigt. Noch kom- plexere Über struk turen könnten diese Zahl erheblich steigern. Funktionelle Konsequenzen der Oligomerisierung für den Bitter geschmack konnten wir bislang nicht feststellen. Unsere Testverfahren sollen daher empfindlicher gestaltet wer- den, um diese Problematik zukünftig ge - zielt und erfolgreich weiter zu unter - suchen.
13
䊏2 Blick auf die Bindungstasche des Bitterrezeptors hTAS2R46 mit seinem angekoppelten Bitterstoff Strychnin aus Richtung der Transmembranregion V. Der Rezeptor ist ohne extra- und intrazelluläre Schleifen dargestellt, wobei die Transmembranregionen als Zylinder erscheinen und die Transmembranregion V zur besseren Übersichtlichkeit ausgeblendet wurde. Ausge - wählte, für die Rezeptor-Bitterstoff-Wechselwirkung kritische Aminosäurereste sind dargestellt und mit der Einbuchstabennomenklatur bezeichnet. Die Ankopplung des Strychnins erfolgt teilweise durch eine Wasserstoffbrücke zwischen dem Tyrosin in Position 241 und der Carbonyl - gruppe des Strychnins (gestrichelte gelbe Linie) sowie durch elektrostatische Kräfte (rote 䊊+ /䊊– Verbindung) zwischen der Säuregruppe des Glutamats in Position 265 und einem mit einer positiven Partialladung ausgestattetem Stickstoffatom im Strychninringsystem. Die Kohlen - stoffatome des Strychnins sind grün, die der Aminosäureseitenketten grau gefärbt. Sauer stoff - atome sind rot, Wasserstoffatome weiß und Stickstoffatome blau dargestellt.
䊏2 View onto the binding pocket of the bitter receptor hTAS2R46 with docked strychnine from direction of trans mem - brane region V. The receptor is shown with - out extra- and intracellular loops. Trans - membrane regions appear as cylinders with that for transmembrane region V omitted for clarity. Selected amino acid side chains that are crucial for recep tor-bitter compound-interaction are displayed and identified using the one letter nomen - clature. Strychnine is docked partly through a hydrogen bridge between the tyrosine in position 241 and strychnine’s carbonyl group as well as electrostatic forces (red 䊊+ /䊊– labeled line) between the acidic group of glutamate 265 and the positive partial charge of the nitrogen atom in strychnine’s ring system. Carbon atoms of strychnine are shown in green, those of the amino acid side chains in grey. Oxygen atoms are indicated in red, hydrogen atoms in white, and nitrogen atoms in blue.
receptors’ molecular structures rev - ealed that the receptors accommodate all their bitter substances in a single binding pocket formed deep in the cell membrane through contacts with dis- tinct sets of amino acids (Fig.䊏2) . This principle appears to be generally valid as inferred from similar data of a distantly related bitter receptor that we exam- ined together with Paolo Gasparini and Paolo Carloni (University of Trieste, TU Aachen).
Numerous bitter compounds without a cognate receptor may suggest additional detection mechanisms con- tributing to bitter perception. Based on the coexistence of several bitter recep- tors in the same oral sensor cells we examined if bitter receptors form assemblies with new functional prop- erties. Indeed, we found unambigu- ously that the human receptors form homo- and heterodimers. If they existed solely as dimers, the number of bitter receptors would amount to 325.
More complex assemblies could even increase this number. Since our previous studies failed to demonstrate conse- quences for bitter perception of this extensive complex formation, we will develop specific strategies to success- fully uncover the importance of bitter receptor assemblies in the future.
Search for and action of taste modulators
Healthy foods don’t always taste good.
Elevated intake of table salt, an essen- tial preference factor, exceeding the recommendations of the World Health Organisation and German Nutrition Society increases the risk of high blood pressure and associated disorders.
With their self-commitment to drastic table salt reductions in their savory products, food and flavor industry faces the necessity to compensate the asso- ciated loss in taste which cannot be achieved by the conventional technical processes. Novel tasteless substances that act as molecular switches (modu- lators) on the salt taste receptor to increase perceived saltiness would offer an innovative alternative for table salt reduction in foods without loss in taste. Bitter taste would be another area for taste modulators. For instance, high
Suche nach Geschmacksmodulatoren und Analyse ihrer Wirkung
Claudia Batram, Maik Behrens, Stephan Born, Anne Brockhoff, Maria-Mercedes Galindo, Susann Kohl, Katja Riedel, Natacha Roudnitzky, Frauke Stähler, Sophie Thalmann
Gesund zu sein und gut zu schmecken schließt sich für ein Nahrungsmittel mit- unter aus. So übersteigt unser Konsum an Kochsalz, das ein wesentlicher Ge - schmacksträger ist, bei weitem die Empfehlungen der World Health Orga ni - sation (WHO) und der Deutschen Ge - sellschaft für Ernährung (DGE). Er trägt damit zur Bluthochdruckproblematik bei und erhöht bestimmte Erkrankungs - risiken. Die Selbstverpflichtung zur dras - tischen Salzreduktion ihrer Produkte zwingt die Nahrungsmittelhersteller, die mit einer Kochsalzreduktion verbundenen geschmacklichen Einbußen auszuglei- chen. Dies ist jedoch in dem erforderlichen Ausmaß mit den herkömmlichen tech - nischen Verfahren unmöglich. Als innova- tive Alternative könnten Substanzen, die als molekulare Schalter (Modulatoren) des Salzgeschmacksrezeptors wirken, die Salzigkeit von Lebensmitteln verstärken.
Dadurch ließe sich der Kochsalz gehalt ohne geschmackliche Beeinträch ti gung senken. Ein anderes Anwendungs- gebiet für Geschmacksmodulatoren wäre die Blockierung des Bittergeschmacks.
Künst liche Süßstoffe weisen häufig bittere Fehlnoten auf, was ihre Eignung zur Kalorienreduktion beschränkt.
Wir haben rezeptorbasierte Test ver -
fahren aufgebaut, um mit unseren Partnern Thomas Hofmann, Jakob Ley und Asahi Matsuyama (TU München, Symrise, Kikkoman) nach derartigen Salz - geschmacks verstärkern zu fahnden. Wir isolieren Kandidatenmoleküle aus Gä - rungs- und anderen Reaktionen und prüfen die Wirkung gebildeter Stoffe durch sensorische Testverfahren an Pro - banden (Abb.䊏3) aber auch funktionell am Salz geschmacks rezeptor, der in unreife Froscheier (Oozyten) eingebaut wird.
Dass diese Strategie aufgeht, haben wir in Modellversuchen nachgewiesen. Bislang haben wir aus den Reaktionsprodukten eine ansehnliche Zahl chemisch ganz unterschiedlich aufgebauter Kandidaten - moleküle isoliert, deren Eignung für den Einsatz in Lebensmitteln zurzeit über- prüft wird.
Einen Bitterblocker haben wir zusam- men mit Partnern von Givaudan Flavors Corp., Cincinnati, durch systematische Durchmusterung einer Substanzbiblio - thek mit Hilfe eines patentrechtlich geschützten Rezeptortestverfahrens iso- liert und seine Wirkung charakterisiert.
Der Blocker 4-(2,2,3-Trimethylcyclo pen - tyl)-Butansäure hemmt die Aktivierung des empfindlichsten Bitterrezeptors für Sulfonylamide durch die häufigsten Süßstoffe Saccharin und Acesulfam K (Weltjahresproduktion ~35.000 Tonnen) in vitro und verringert ihre empfundene Bitterkeit in vivo(Abb.䊏4). Der Hemmstoff erreichte die GRAS (generally regarded as safe)-Zulassung und kann somit vermark- tet werden. Er verdrängt die aktivierenden 14
䊏3 Nutritionist Susann-Cathérine Ruprecht participates in a sensory test.
䊏3 Ernährungswissenschaftlerin Susann-Cathérine Ruprecht nimmt an einem Sensoriktest teil.
intensity artificial sweeteners usually possess bitter off-tastes restricting their suitability for calorie reduction.
We have established receptor-based test assays to search, in collaboration with Thomas Hofmann, Jacob Ley, and Asahi Matsuyama (TU München, Symrise, Kikkoman), for salt taste enhancers. We isolate candidate mole- cules from fermentation and other reactions and assess their action by sen- sory tests in subjects (Fig.䊏3) and recep- tor assays. To date we have discovered a number of chemically different sub- stances which we currently examine for their suitability to be used in foods.
In collaboration with Jay Slack (Givaudan Flavors Corp., Cincennati) we described the first receptor-specific bit- ter taste blocker, 4-(2,2,3-trimethylcy- clopentyl)-butanoic acid. It was found by systematic screening of a compound library using a proprietary receptor- based assay technology. The com- pound prevents activation of the major bitter receptor for the off-tastes of the most abundant high intensity sweet- eners, saccharin and acesulfame K (~35,000 t world production) in vitroand reduces the perceived bitterness of these sulfonyl amides (Fig.䊏4). The blocker is GRAS (generally regarded as safe) approved and can be marketed. It exerts its action by competing with the sulfonyl amide sweeteners for occupy- ing the receptors binding site. Like bit- ter substances it targets several recep- tors, making it less promising to find bitter blocker specific for only one receptor. However, the compound is valuable to be used with other bitter blockers that we found in the meantime for pinpointing the contribution of an individual receptor to a physiological response. This is relevant and topical in light of the emerging role of bitter taste receptors in metabolic regulation.
Bitterstoffe von der Rezeptorbindungs - stelle und entfaltet so seine Wirkung.
Interessanterweise zeigte sich, dass der Hemmstoff, ähnlich wie Bitterstoffe selbst, auf mehrere Rezeptoren einwirkt.
Es erscheint damit ungewiss, ob spezifi- sche Bitterblocker, die nur einen Rezeptor hemmen, identifiziert werden können.
Neben diesem Stoff konnten wir inzwi- schen auch noch weitere gruppenspezifi- sche Hemmstoffe isolieren. Mit ihrer Hilfe wollen wir untersuchen, welchen Anteil ein bestimmter Bitterrezeptor an der Wahrnehmung eines bestimmten Ge - schmacks hat oder ob er noch andere phy- siologische Wirkungen besitzt. Gerade in Hinblick auf die zunehmend ins Blickfeld geratende Bedeutung von Bit ter stoffen für die Stoffwechselkontrolle kann sich dieser Aspekt als richtungsweisend her - aus stellen.
Neu begonnene Vorhaben
Maik Behrens, Martha Bromke, Sabine Frenzel, Maria-Mercedes Galindo, Sandra Hübner, Kristina Loßow, Masataka Narukawa, Simone Prandi, Jonas Töle, Anja Voigt, Nadine Voigt
Die Mechanismen der Geschmacks wahr - nehmung für zwei der drei Makronähr - stoffe, Eiweiß und Kohlenhydrate, sind vergleichsweise gut untersucht. Vom Fett geschmack nahm man an, dass er wei- testgehend auf die Wahrnehmung der
Nahrungsmittelkonsistenz zurückzufüh- ren ist. Versuche an Nagern haben jedoch jüngst ergeben, dass gustatorische Me - chanismen durchaus beteiligt sind und führten zur voreiligen Vergabe des Prä - dikats einer sechsten Grund geschmacks - art. Die Abteilung untersucht daher den Geschmack von Nahrungs fetten am Men schen im Rahmen eines von der Deut schen Forschungs gemein schaft (DFG) und des Forschungskreis der Ernährungs - industrie (FEI) geförderten Gruppen pro - jektes. Übereinstimmend mit Befunden an Ratten und Mäusen zeigte sich bislang, dass Menschen Nah rungs fette wahr- schein lich über freie Fett säuren wahr- nehmen.
Die Verzahnung des Geschmackssinns mit dem Stoffwechsel stellt ein neu - artiges, rasant expandierendes For - schungs gebiet dar, das aufklären will, wie der Stoffwechsel durch die Ko - ordination der Funktionen des Verdau - ungssystems, des endokrinen Systems und der Chemo sensorik gesteuert wird.
Im Rahmen eines vom Bundesministe - rium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Projektes hat die Abteilung die zelluläre Verteilung der Signal mole küle des Bitter- und Aminosäuregeschmacks im Verdauungstrakt lokalisiert. Derzeit untersucht sie zusammen mit Andreas Pfeiffer (Abteilung Klinische Ernährung) sowie mit auswärtigen Partnern der TU München und der Firma Symrise, welche Bedeutung die intestinale Geschmacks -
15
䊏4 Inhibition of saccharin’s bitter off- taste through receptor-specific blockade.
Chemical structures of saccharin (A) and the identified inhibitor (B). The inhibitor attenuates saccharin-induced calcium responses in cell-based receptor assays (C).
Scale, vertical 2,000 light units; horizontal, 1 min. Percentage of test persons who had to pick the sweeter or bitterer sample from two samples of saccharin (Sac) alone or in combination with the blocking agent (D).
Clearly, the inhibitor affects only saccharin’s bitter taste (left panel) but not its sweetness (right panel).
䊏4 Hemmung des Bittergeschmacks von Saccharin durch rezeptorspezifische Blockierung.
Chemische Strukturen vom Saccharin (A) und vom Hemmstoff (B). Der Hemmstoff unterdrückt die saccharinvermittelten Calciumsignale im zellbasierten Rezeptortestverfahren (C). Maßstab:
vertikal 2.000 Lichteinheiten; horizontal 1 min. Der Anteil von Testpersonen, die die süßere oder bitterere von zwei Proben auswählen mussten, die Saccharin (Sac) mit und ohne Hemmstoff enthielten (D). Es ist klar zu sehen, dass nur der Bittergeschmack (linker Graph), aber nicht der Süßgeschmack (rechter Graph) des Saccharins verringert wird.
rezeptor-Aktivierung für die Stoffwech sel - kontrolle hat. Hierzu verwenden wir trans gene Mausmodelle und führen humane Interventionsstudien durch.
Um die Ausbildung von Nahrungs prä fe - renzen zu verstehen, wollen wir zunächst die molekulare und zelluläre Basis des reflexartigen Ausspuckens unbekömmli- cher und des Verschluckens bekömmlicher Nahrung aufklären. Ein weiteres Ziel ist, Nervenzellen zu identifizieren, welche die Energiebilanz kontrollieren und deren eigene Aktivität durch Geschmacks infor - ma tionen gesteuert wird. Basierend auf unseren Geschmacksrezeptorstudien hat die Abteilung die für diese neurobiologi- schen Untersuchun gen erforderlichen experimentellen Werk zeuge er zeugt.
Wir haben in Zusam menarbeit mit Ulrich Boehm (Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg) Nachweisver - fahren für aktivierte Ner ven zellen ent -
wickelt sowie sechs verschiedene Maus - linien erzeugt, in denen wir gezielt die Genorte verschiedener Geschmacks - rezep to ren verändert haben. Diese Hilfsmittel werden es uns erlauben, mit bisher unerreichter Präzision die Wei - terleitung und zentrale Verarbeitung gustatorischer Informationen im Gehirn zu erforschen (Abb.䊏5).
Technische Mitarbeiter/innen Elke Chudoba
Stefanie Demgensky Peggy Großmann Robert Kuhnert Horst Maischack Ulrike Redel Ellen Schöley-Pohl Renate Schröder Jessica Schulz Stefanie Schultz Newly initiated projects
Whereas it is well established that recognition of two of the three macronutrients is mediated by gusta- tory mechanisms, it was thought that fatty taste depends primarily on sens- ing the texture of fat food. Recent results in rodents, however, involve gustatory mechanisms in fat detection generating the premature impression of having a sixth taste quality. The department examines the taste of fatty food under the framework of a cluster project of the German Research Foundation and the Research Associa - tion of the German Food Industry. In accordance with results in rodents, our data so far suggest that humans sense nutritive fats through gustatory detec- tion of free fatty acids.
The alliance of the sense of taste and the metabolism is a novel fast-develop- ing research area aimed at elucidating how metabolic control is exerted by integrating the functions of the chemo - sensory, endocrine, and gastro intestinal systems. In the context of a project sponsored by the Federal Ministry of Education and Research, the depart- ment investigates with Andreas Pfeiffer (Department of Clinical Nutrition) and external partners the importance of intestinal taste receptors for metabo- lism in genetically engineered mice and human intervention studies.
We will approach the problem of taste preference formation by investi- gating the molecular and cellular basis of reflex-like spitting out of unpalatable and swallowing of palatable food. We also aim at visualizing those neurons that control energy balance and are sub- ject to gustatory control. So far, we have developed experimental tools to display taste-excited neurons and, in collabo- ration with Ulrich Boehm (Center for Molecular Neurobiology Hamburg), various strains of genetically manipu- lated mice. We will use these tools for studying with great precision transmis- sion and central processing of gustatory information (Fig.䊏5).
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䊏5 Nerve fibers contacting bitter-sensing cells in a lingual taste bud. The image shows a fluorescence micrograph of a taste bud from the posterior tongue of a geneti - cally engineered mouse. Bitter-sensing cells appear in green, innervating fibers in white. Arrows point to regions with closely opposed nerves and cells. Numerous other taste bud cell types are not visible in this image. Scale, 20 µm.
䊏5 Kontakte von Nervenfasern mit bitter-empfindlichen lingualen Rezeptorzellen. Das Bild zeigt die fluoreszenzmikroskopische Darstellung einer Geschmacksknospe vom hinteren Zun - genbereich einer genetisch manipulierten Maus. In grün sind bitter-empfindliche Rezeptor - zellen dargestellt, in weiß die einwandernden Nervenfasern. Gut zu sehen (Pfeile) sind Stellen mit engem Kontakt zwischen den Rezeptorzellen und den Nerven. Alle anderen Zellen, die am Aufbau einer Geschmacksknospe beteiligt sind, sind in dieser Darstellung nicht zu sehen.
Maßstab: 20 µm.
