Leitung: Prof. Dr. Matthias B. Schulze
䊏1 Assoziation zwischen rs174546 und dem Fettsäureprofil in Erythrozytenmembranen in der EPIC-Potsdam-Studie. Als Referenz dient der mittlere Anteil der entsprechenden Fettsäure unter Studienteilnehmern mit einem rs174546 CC-Genotyp.
Summary Diabetes mellitus is the leading cause of preventable blindness and non-traumatic, lower-extremity amputation. Furthermore, diabetes is a major cause of coronary heart disease and chronic renal failure. Only 5 to 10 % of diabetics have type 1, which is caused by an absolute insulin defi-ciency that begins at an early age. Type 2 diabetes, the most prevalent form, is present in 90 to 95 % of all cases. Type 2 diabetes is linked to a genetic dispo-sition, but its development is promoted by overweight and unfavorable eating and lifestyle habits. Efforts to under-stand the etiology of the condition and develop preventive strategies are key public health goals. Studies suggest that a number of dietary exposures can influence diabetes risk, independent of dietary effects on body weight.
Aim of the Department of Molecular Epidemiology is to evaluate associations between diet and lifestyle and risk of type 2 diabetes and its complications.
The research concept is based on the assumption that interaction between genetic factors and lifestyle plays a cen-tral role in the development of these dis-eases. Current research topics include:
• the interplay between nutritional exposures and metabolic status as well as gene-environment actions and the incidence of type 2 diabetes and
• approaches to diabetes risk prediction.
Diet, genetics, and risk of diabetes Fatty acid biomarkers and diabetes risk Traditional dietary assessment methods are no longer sufficient for epidemio-logical research, so there is a growing interest in biomarker research. We therefore investigated the role of fatty acids in type 2 diabetes incidence by using biomarkers and DNA analysis.
Fatty acid biomarkers reflect the bio-logically relevant fatty acid profile at the interface between fat intake and meta-bolic processes. Within a DFG project, we used data from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study to evaluate associations between dietary fat intake and fatty acid profile of ery-throcyte membranes with diabetes Department of Molecular Epidemiology Head: Prof. Dr. Matthias B. Schulze
䊏1 Association between rs174546 and fatty acid profiles of erythrocyte membranes in the EPIC-Potsdam Study.
The mean proportion of respective fatty acids among participants with rs174546 CC-genotype serves as reference value.
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prospektive Kohortenstudie mit 27.548 Studienteilnehmern, hauptsächlich im Alter von 35 bis 65 Jahren.
Die beiden Enzyme Δ5-Desaturase (D5D) und Δ6-Desaturase (D6D) spielen im Metabolismus von mehrfach unge -sättigten Fettsäuren (PUFA) eine wesentliche Rolle, indem sie ungesättigte Fett -säuren durch Einführung einer weiteren Doppel bindung in andere Fettsäuren umwandeln. Wir evaluierten daher ihre Aktivi tä ten: zum einen anhand der Mengen verhältnisse der FettsäureUm -wand lungsprodukte zu den Vorläufer -fettsäuren und zum anderen anhand von genetischen Varianten des FADS1- und des FADS2-Gens, welche für diese beiden Desaturasen kodieren. Die Einzelbasen -mutation rs174546 ist synonym mit vielen weiteren Varianten im FADS1-FADS2-Genbereich in einem Linkage Disequili brium Block assoziiert. Zudem steht die Mutation im Zusammenhang mit einem deutlich verschobenen Fett -säureprofil der Erythrozytenmembra nen, welches eine verminderte D6D- und D5D-Aktivität reflektiert (Abb.䊏1).
Das Fettsäureprofil der Erythrozyten -membranen stellte sich als starker Prädiktor des Diabetes-Risikos heraus.
Die stärksten direkten Assoziationen mit dem Risiko beobachteten wir für die Mem bran konzentrationen von ␥Lino len -säure, Dihomo-␥Linolensäure und Pal mi to leinsäure, während wir für die Konzen -tra tion von Linolsäure die stärkste inverse Assoziation mit dem Risiko beobachteten.
Zudem standen die Mengen verhältnisse der einzelnen Fettsäuren zueinander in
einem sehr engen Zusam menhang mit dem Diabetes-Risiko (Abb.䊏2). Diese spiegeln nach unserer Interpretation die Aktivitäten der Desaturasen wider.
Ebenso bestätigen die Genotypinfor ma -tionen für die Einzelbasenmutation rs174546 die direkte Risikobeziehung für die D6D sowie tendenziell auch die inverse Risikobeziehung für die D5D (Ansatz der Mendelschen Randomisie -rung). Die Zufuhr von Fettsäuren mit der Nahrung war nur moderat bis schwach mit den entsprechenden Fettsäure pro -filen der Erythrozyten korreliert. Ebenso war sie, wenn überhaupt, nur schwach mit dem Diabetes-Risiko assoziiert.
Genetische Prädisposition, Erkrankungs -risiken und präventive Maßnahmen Auch wenn Risikovorhersagen anhand der derzeit bekannten Diabetes-Risiko -gene nicht möglich sind, ist dennoch nicht auszuschließen, dass Diabetes-Risikogene wichtig für die Wirksamkeit präventiver Maßnahmen sein können. So konnten wir beobachten, dass Träger eines Allels einer bestimmten Variante des TCF7L2-Gens sowohl ein erhöhtes Dia -betes-Risiko besitzen als auch hinsichtlich des Diabetes-Risikos nicht von einem höheren Vollkornprodukt-Verzehr profi-tieren.
Analysen von ernährungsbedingten Erkrankungsrisiken, die im Zusammen -hang mit einer genetischen Prädis -position stehen, sind Gegenstand des europäischen Projektes InterAct (investi-gating how our genes and lifestyle interact
䊏2 Relatives Risiko des Typ-2-Diabetes für einzelne Fettsäuren bzw. berechnete Aktivitäten der D6D- und D5D-Aktivität. Gezeigt ist jeweils das Relative Risiko für den Vergleich extremer Quintile. Die Fettsäuren wurden in Erythrozytenmembranen bestimmt.
risk. The EPIC-Potsdam Study involves 27,548 subjects, mainly 35 to 65 years of age. The enzymes Δ5 desaturase (D5D) and Δ6 desaturase (D6D) play a key role in metabolism of polyunsatu-rated fatty acids, converting these to other fatty acids by inserting an addi-tional double bond. Enzyme activities were evaluated by using fatty acid product-to-precursor ratios and by investigating variants in FADS1 and FADS2 genes that encode these desaturases. The single nucleotide polymorphism rs174546 carries infor-mation synonymous with many other variants within the FADS1-FADS2gene block associated within a linkage dise-quilibrium block. These mutations are also linked to a significant shift in the fatty acid profile of erythrocyte mem-branes associated with lower D6D and D5D activities (Fig.䊏1).
The fatty acid profile was clearly associated with diabetes risk. The strongest direct associations with risk were observed for proportions of
␥-linolenic acid, dihomo-␥-linolenic acid, and palmitoleic acid, whereas the strongest inverse relation was detected for linoleic acid. Ratios of erythrocyte fatty acids that reflect desaturase activities were strongly associated with diabetes incidence (Fig.䊏2).
Using the rs174546 variant (Mende -lian randomization approach) corrobo-rated the direct risk relation for D6D activity and tended to support the inverse relation for D5D activity.
Dietary fatty acids showed only modest to low correlations with erythrocyte fatty acids and were, if at all, only weakly associated with diabetes risk.
Genetic predisposition, risk of diabetes development, and preventive measures Diabetes genes may be important for the effectiveness of preventive meas-ures. We observed that carriers of an allelic variant within the TCF7L2gene were more likely to develop type 2 dia-betes and did not benefit from higher consumption of whole-grain foods.
Analyses of nutrition-related risk in the context of a genetic predisposition are the focus of the EU-funded project InterAct (investigating how our genes 䊏2 Relative risk of type 2 diabetes associat -ed with single fatty acids and calculat-ed D6D and D5D activities. The relative risks for comparisons of extreme quintiles is shown. Fatty acid profiles were determined in erythrocyte membranes.
to lead to diabetes), welches auf Daten von Neuerkrankungen in der EPIC-Kohorte basiert.
Bedeutung des Lebensstils und europäischer Diabetes-Genvarianten in einer afrikanischen Bevölkerung
Seit den frühen 1970er Jahren steigt die Zahl von Patienten mit Typ-2-Diabetes auf dem afrikanischen Kontinent rapide an (Prävalenz in Ghana 6 %). Die fortschrei-tende Urbanisierung und eine höhere Lebenserwartung bei einer gleichzeitig wachsenden Bevölkerung sind mögliche Ursachen für diese Entwicklung. Ziel unserer derzeit laufenden Forschungs -arbeiten ist es, die Bedeutung des Lebensstils sowie bekannter, europäi-scher Genvarianten für das Typ-2-Dia betesRisiko in einer afrikanischen Stu -dienpopulation zu ermitteln. Grundlage für die Forschungsarbeiten bildet eine Fall-Kontroll-Studie in Ghana, WestAfrika. Daten zu den Ernährungsgewohn -heiten, zur körperlichen Aktivität, dem sozioökonomischen Status und klinische Parameter von 1.466 Studienteilnehmern wurden bereits in Zusammenarbeit mit dem Institut für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit der Charité in Berlin erfasst. In der hauptsächlich aus weiblichen Studienteilnehmern mittle-ren Alters bestehenden Gruppe ist Typ-2-Diabetes mit abdominaler Adipositas und dem Auftreten von Diabetes in der
Familie assoziiert. Zudem hatten die Studienteilnehmer mit Typ-2-Diabetes ein um 46 % erhöhtes Risiko für Malaria-Infektionen.
Möglichkeiten der Diabetesprädiktion Kristin Mühlenbruch
Der Deutsche Diabetes-Risiko-Test®
Der Deutsche Diabetes-Risiko-Test® ba -siert auf den Daten der Potsdamer EPIC-Studie und ist sowohl als interaktiver Online-Test als auch als Fragebogen im Internet verfügbar (www.dife.de) (Abb.䊏3). Der Test dient der Vorhersage des Typ-2-Diabetes-Risikos und basiert auf Para metern wie Alter, Taillenumfang, Ernäh rungs gewohnheiten und Lebens -stil. Im Vergleich zu anderen verfügbaren Risiko tests, die zudem häufig Blut para -meter mit einbeziehen, lässt der Deut sche Dia betes-Risiko-Test® eine relativ akkurate Risikobestimmung zu. Dennoch sind wir der Frage nachgegangen, ob sich der Test durch das Einbeziehen von Blutpara -metern wie Plasmaglucose oder von genetischen Daten weiter präzisieren lässt. Wir konnten feststellen, dass sich die Vorhersagegüte des Tests deutlich durch die Bestimmung der Plasmaglucose und des HbA1c-Wertes verbessert, wobei auch die Marker Gamma-Glutamyl-Transferase, Alanin-Transaminase, HDL-Cholesterol und Triglyzeride zu einer weiteren Verbesserung des Vorher sage
-䊏3 Deutscher Diabetes-Risiko-Test®: Online-Test und Fragebogen
Rauchen Welchen Raucherstatus haben Sie?
Ô Ich habe nie geraucht 0 Punkte Ô Ich habe mal durchschnittlich weniger als
20 Zigaretten am Tag geraucht 0 Punkte Ô Ich habe mal durchschnittlich 20 Zigaretten
oder mehr am Tag geraucht 3 Punkte
Ô Ich rauche durchschnittlich weniger als
20 Zigaretten am Tag 0 Punkte
Ô Ich rauche durchschnittlich 20 Zigaretten
oder mehr am Tag 6 Punkte
Alkohol Wie viele Gläser alkoholischer Getränke trinken Sie am Tag?
Ô Ich trinke keinen oder
nur gelegentlich Alkohol 2 Punkte
Ô 1-4 0 Punkte Ô > 4 2 Punkte Körpergröße
Wie groß sind Sie in Zentimetern?
Ô < 152 11 Punkte Ô 176-183 3 Punkte Ô 152-159 9 Punkte Ô 184-191 1 Punkt Ô 160-167 7 Punkte Ô ≥192 0 Punkte Ô 168-175 5 Punkte
Taillenumfang Wie groß ist Ihr Taillenumfang in Zentimetern?
Ô < 75 0 Punkte Ô 100-104 24 Punkte
Addieren Sie alle Punkte, die den Antworten zugeordnet wurden.
Auf dem Auswertungsbogen erfahren Sie, welches Risiko Ihrer Punktzahl entspricht.
SUMME Punkte
Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE), Mitglied der Leibniz-Gemeinschaft, Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesfor-schung e. V. · Kontakt: Dr. Gisela Olias, Presse- & Öffentlichkeitsarbeit, Arthur-Scheunert-Allee 114-116, 14558 Nuthetal, Tel.: 033200 - 88 335, Fax: 033200 - 88 503, E-Mail: presse@dife.de, www.dife.de · Jede gewerbliche Nutzung des Deutschen Diabetes-Risiko-Tests® ist ohne schriftliche Genehmigung untersagt.
Mit Hilfe des Deutschen Diabetes-Risiko-Tests® (DRT) können Sie Ihr persönliches Risiko ermitteln, innerhalb der nächsten 5 Jahre an einem Typ-2- Diabetes zu erkranken. Der Test ist nicht anwendbar, wenn bei Ihnen bereits ein Diabetes bekannt ist.
Alter Wie alt sind Sie in Jahren?
Ô < 35 0 Punkte Ô 50-54 7 Punkte Ô 35-39 1 Punkt Ô 55-59 9 Punkte Ô 40-44 3 Punkte Ô 60-64 11 Punkte Ô 45-49 5 Punkte Ô 65-70 13 Punkte Körperliche Aktivität Sind Sie pro Woche mindestens 5 Stunden aktiv?
(z.B. Sport, Gartenarbeit, Radfahren) Ô nein 1 Punkt Ô ja 0 Punkte Bluthochdruck
Wurde bei Ihnen schon einmal ein Bluthochdruck festgestellt?
Ô nein 0 Punkte Ô ja 5 Punkte Vollkornbrotverzehr Wie viele Scheiben Vollkornbrot essen Sie am Tag?
Ô 0 5 Punkte Ô 3 2 Punkte Ô 1 4 Punkte Ô 4 1 Punkt Ô 2 3 Punkte Ô > 4 0 Punkte Fleischkonsum
Wie oft essen Sie Rind-, Schweine- oder Lammfl eisch (keine Wurstwaren)?
Ô Nie oder sehr selten 0 Punkte
Wie viele Tassen Kaffee trinken Sie am Tag?
Ô 0-1 2 Punkte
Ô 2-5 1 Punkt
Ô > 5 0 Punkte
Selbsttest
and lifestyle interact to lead to dia-betes).
Significance of lifestyle and European diabetes gene variants in an African population
Type 2 diabetes has rapidly emerged on the African continent (prevalence in Ghana, 6 %) since the early 1970s.
Urbanization and an extended life expectancy of a constantly growing population may be responsible for this development. Our present research goal is to examine the effects of lifestyle and known European gene variants for type 2 diabetes risk in an African study population. This research is based on a case-control study in Ghana, West Africa. In cooperation with the Institute of Tropical Medicine and International Health of the Charité – Universitätsmedizin Berlin,nutritional behavior, physical activity, socioeco-nomic status, and clinical parameters of 1,466 participants were assessed. In the predominantly female, overweight, and middle-aged study population, type 2 diabetes is associated with abdominal adiposity and a family his-tory of diabetes. Type 2 diabetic patients also had an increased risk of malaria infection (46 %).
Options for diabetes risk prediction Extension of the German Diabetes Risk Score
The German Diabetes Risk Score, based on data of the EPIC-Potsdam Study, is available as an interactive online test and a questionnaire (www.dife.de) (Fig.䊏3). The Score aims to quantify the risk of future type 2 diabetes on the basis of age, waist circumference, dietary habits, and lifestyle. The German Diabetes Risk Score allows a rel-atively accurate determination of risk in comparison to other available tests (which frequently also involve blood markers). However, we checked whether additional biomarkers like plasma glucose and genetic markers would improve test performance. We observed that test precision greatly improved when plasma glucose and HbA1c were also determined, also the case with ␥-glutamyltransferase, alanine transaminase, HDL-choles-terol, and triglycerides. In contrast, 䊏3 German diabetes risk score:
online test and questionnaire 38
adiponectin and hs-CRP values did not bring any appreciable improvements.
Diabetes susceptibility gene variants are known to be associated with increased risk, but information on 20 variants did not prove useful in predicting future diabetes risk (Fig.䊏4).
Comparison of diabetes risk tests In a review, we analyzed all publish-ed diabetes risk evaluation tests (www.dife.de/drpm-database) and the methodological aspects of their devel-opment and validation. We systemati-cally reviewed the literature on available tests and their validation in other study populations. In populations for which such tests were developed, they dis-criminated well between individuals likely to remain healthy and those likely to develop diabetes. However, discrim-inatory performance was more hetero-geneous and generally weaker in exter-nal populations, suggesting that risk scores may need to be validated within the population intended for use.
Whether risk evaluation tests allow an accurate estimate of absolute risk remains unknown, so care should be taken when communicating absolute diabetes risk to individuals. Several tests predict diabetes risk based on rou-tine non-invasive measures or ques-tionnaire data. Biochemical measures, in particular fasting plasma glucose, may improve prediction value of such models. On the other hand, the useful-ness of genetic profiling currently appears limited.
The Department of Molecular Epi -demiology was established in April 2010 with the appointment of Prof.
Schulze as department head. There fore, some of the results presented here were obtained previously by the Department of Epi demiology (DIfE) and the unit Public Health Nutrition, Technical University Munich.
䊏4 Discrimination of the German Diabetes Risk Score using additional biochemical and genetic risk markers, EPIC-Potsdam Study
*ROC-AUC: Area under the Receiver Operator Characteristic curve; represents the probability that a case will attain a higher score value compared to individuals who remain free of diabetes; range of values: 0.5 (chance discrimination, coin tossing) to 1.0 (perfect discrimination)
modells führen. Im Gegensatz zu diesen verbessern die Marker Adiponectin und hs-CRP die Vorhersagegüte nur unwe-sentlich. Zudem haben wir in diesem Zusammenhang bislang bekannte, mit einem erhöhten Typ-2-Diabetes-Risiko assoziierte Genvarianten geprüft. Unsere Untersuchungen ergaben allerdings, dass die Informationen zu 20 dieser Gen -varianten für die Vorhersage einer zukünftigen Diabeteserkrankung un -brauchbar sind (Abb.䊏4).
Diabetes-Risiko-Tests im Vergleich In einer Übersichtsarbeit haben wir alle bislang publizierten Diabetes-Risiko-Tests (www.dife.de/drpm-database) analysiert und die methodischen Aspekte ihrer Entwicklung und Validierung erörtert.
Um die Übersichtsarbeit zu erstellen, sammelten wir systematisch jede verfüg-bare Literatur zu den Tests und zu ihrer Validierung in weiteren Studien popu -lationen. In den Studienpopulationen, in denen die Risiko-Tests entwickelt wurden, unterscheiden alle Tests gut zwischen Personen, die erkranken oder gesund bleiben werden. Allerdings ist die Leis -tungs fähigkeit in anderen Studien po -pulatio nen heterogener und insgesamt
schwä cher, was darauf hinweist, dass Risiko-Tests in den Bevölkerungsgruppen geprüft werden sollten, in welchen sie spä-ter angewendet werden. Ob Risiko-Tests eine korrekte Schätzung des absoluten Erkrankungs risikos erlauben, bleibt wei-testgehend unbekannt. Deshalb sollte man bei der Kommunikation von absolu-ten Risiken entsprechende Sorgfalt walabsolu-ten lassen. Einige Diabetes-Risiko-Tests erlau-ben eine Risikobestimmung allein auf der Basis von Routinedaten bzw. auf der Basis von Daten, die über Fragebögen erhoben werden können. Weitere Bestimmungen biochemischer Marker, insbesondere der Nüchtern-Plasmaglucose, können die Leistungsfähigkeit solcher Modelle ver-bessern. Dagegen ist der Nutzen einer genetischen Profilerstellung zurzeit ein-geschränkt.
Die Abteilung Molekulare Epidemiologie wurde mit Dienstantritt von Prof. Schulze als Abteilungsleiter im April 2010 ein -gerichtet. Die hier dargestellten For -schungs ergebnisse stammen deshalb z. T.
noch aus der Arbeit der Mitarbeiter in der Abteilung Epidemiologie des DIfE bzw. des Fachgebietes Public Health Nutritionder Technischen Universität München.
Modell ROC-AUC* P
DRT 0,8465 Ref.
DRT + Glucose + HbA1c 0,8926 <0,0001
DRT + Glucose + HbA1c 0,8926 Ref.
DRT + Glucose + HbA1c+ genetische Marker 0,8928 0,74
DRT + Glucose + HbA1c+ Triglyzeride + HDL + ␥-GT + ALAT 0,9000 0,002 DRT + Glucose + HbA1c+ Triglyzeride + HDL + ␥-GT + ALAT 0,9000 Ref.
DRT + Glucose + HbA1c+ Triglyzeride + HDL + ␥-GT + ALAT + Adiponectin 0,9023 0,047 DRT + Glucose + HbA1c+ Triglyzeride + HDL + ␥-GT + ALAT + hs-CRP 0,9016 0,15 DRT + Glucose + HbA1c+ Triglyzeride + HDL + ␥-GT + ALAT + genet. Marker 0,9002 0,69 䊏4 Diskriminierungsgüte des Deutschen Diabetes-Risiko-Tests® bei zusätzlicher Verwendung biochemischer und genetischer Risikomarker, EPIC-Potsdam-Studie.
ROCAUC: Fläche unter der Receiver Operator Characteristic Kurve, entspricht der Wahrschein -lichkeit, dass eine erkrankende Person einen höheren Score-Wert erreicht, als eine gesund-bleibende Person; Wertebereich: 0,5 (Zufallsdiskriminierung, Münzwurf) bis 1,0 (perfekte Diskriminierung).
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Rolle der alimentären und genetischen Modulation des Fettsäurestatus für das Erkrankungsrisiko für Typ-2-Diabetes mellitus
Finanzierung: DFG
Laufzeit: 28.02.2007 – 01.10.2012 InterAct: An examination of the inter-action of genetic and lifestyle factors on the incidence of type 2 diabetes, Work -package 2.2: Analysis of self-report foods and dietary patterns
Finanzierung: EU
Laufzeit: 01.10.2006 – 30.09.2011 Drittmittelprojekte
External Funding
Originalarbeiten/Original Papers Buijsse, B., Simmons, R.K., Griffin, S.J., Schulze, M.B.: Risk assessment tools for identifying individuals at risk of develop-ing type 2 diabetes. Epidemiol. Rev. 33, 46–
62 (Open Access) (2011).
Fisher, E., Boeing, H., Fritsche, A., Doering, F., Joost H.-G., Schulze, M.B.: Whole-grain consumption and transcription factor-7-like 2 (TCF7L2) rs7903146: gene-diet interaction in modulating type 2 diabetes risk. Br. J. Nutr. 101, 478–481 (2009).
Ford, E. S., Schulze, M.B., Kröger, J., Pischon, T., Bergmann, M.M., Boeing, H.: Television watching and incident diabetes: findings from the European Prospective Investiga -tion into Cancer and Nutri-tion-Potsdam study. J. Diabetes 2, 23–27 (2010).
Heidemann, C., Boeing, H., Pischon, T., Nöthlings, U., Joost, H.-G., Schulze, M.B.:
Association of a diabetes risk score with risk of myocardial infarction, stroke, spe-cific types of cancer, and mortality: a prospective study in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam cohort. Eur. J.
Epidemiol. 24, 281–288 (2009).
Holmberg, C., Harttig, U., Schulze, M.B., Boeing, H.: The potential of the Internet for health communication: The use of an interactive on-line tool for diabetes risk prediction. Patient Educ. Couns. 83, 106–
112 (2011).
Kröger, J., Zieteman, V., Enzenbach, C., Weikert, C., Jansen, E.H., Döring, F., Joost, H.G., Boeing, H., Schulze, M. B.: Erythro -cyte membrane phospholipid fatty acids, desaturase activity, and dietary fatty acids in relation to risk of type 2 diabetes in the European Prospective Investigation
Kröger, J., Zieteman, V., Enzenbach, C., Weikert, C., Jansen, E.H., Döring, F., Joost, H.G., Boeing, H., Schulze, M. B.: Erythro -cyte membrane phospholipid fatty acids, desaturase activity, and dietary fatty acids in relation to risk of type 2 diabetes in the European Prospective Investigation