Leitung: PD Dr. Tobias Pischon
䊏1 In großen Stickstofftanks lagern bei –196 C° Blutproben der Potsdamer EPICStudien teil -nehmer. Sie dienen als Grundlage für die Biomarkeranalysen.
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Section ―Biomarkers Head: PD Dr. Tobias Pischon
䊏1 The blood samples of the Potsdam EPIC study participants are stored in large nitrogen tanks at -196 C°.
The working group is concerned with metabolically and nutritionally-rele-vant biomarkers and genetic variants related to disease risk. Its investigations are primarily based on the blood sam-ples of the Potsdam-based EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) Study (Fig.䊏1). The results of the group will help to clarify the underlying mecha-nisms of the relations between obesity, lifestyle factors and the risk of chronic diseases and may improve the identifi-cation of individuals at risk for disease.
Metabolic factors and the risk of cancer Abdominal obesity as a key component of the metabolic syndrome (ms) plays an essential role in the risk of chronic diseases. Despite this the underlying pathogenic mechanisms have not been clarified sufficiently. We were able to show that people with the ms have an increased risk of colon cancer that is mainly linked to two components,
“abdominal obesity” and a “blood sugar metabolic disorder”. In our current projects we are investigating the asso-ciation of adipokines with the risk of the colorectal cancer. Obese people often have a chronic, systemic subclinical inflammation which is reflected by increased concentrations of inflamma-tion markers such as the C-reactive pro-tein (CRP). We now demonstrated in EPIC that high CRP levels in men are associated with an increased risk of colon cancer. Interestingly, the results of our study indicate for the first time that this relationship exists irrespective of the presence of other components of the metabolic syndrome. This supports the hypothesis that chronic-subclinical inflammation independently contri -butes towards the risks of colon cancer.
There was no significant risk correlation in women. We are also currently inves-tigating the link between biomarkers associated with obesity and a risk of liver cancer.
Metabolic factors, biomarkers and the risk of diabetes
Studies indicate that the consumption of fiber from cereals is associated with
In weiteren Projekten untersuchen wir gegenwärtig den Zusammenhang zwi-schen Adipositas assoziierten Bio mar -kern und dem Leberkrebsrisiko, da adipöse Personen häufig an einer Leberverfettung leiden, die das Risiko für eine Leber -zirrhose und damit für Leberkrebs erhöht.
Metabolische Faktoren, Biomarker und Diabetesrisiko
Jukka Montonen
Ergebnisse der Potsdamer EPIC-Studie und anderer Kohortenstudien weisen darauf hin, dass der Verzehr von Ballast -stoffen aus Getreide und der Verzehr von rotem Fleisch mit einem verminderten Typ2DiabetesRisiko assoziiert ist. Aller dings sind die diesem Zusam men hang zu grunde liegenden Ursachen, Komponen -ten und Mechanismen weitgehend unbekannt. Alkylresorcinole sind lipo-phile 1,3-Dihydroxybenzen- Derivate mit ungerader Kohlenwasserstoffkette, die vor allem in Roggen und Weizen und in geringerem Maß in Gerste vorkommen.
Sie können auch im Blut nachgewiesen werden, wobei das Verhältnis einzelner Alkylresorcinole im Blut zueinander als Biomarker für den Verzehr von Getreide -produkten vorgeschlagen wurde. Die Verfügbarkeit eines solchen Biomarkers könnte die Klassifikation von Personen gemäß ihrem Getreideverzehrs in großen epidemiologischen Studien verbessern, da Informationen über den Verzehr von Getreideprodukten in der Regel auf Selbstangaben beruhen, die Messfehler aufweisen können. Im vorliegenden Pro -jekt überprüften wir daher die Reliabilität (Zuverlässigkeit) von Alkyl resorcinolen im Blut als Biomarker für den Verzehr von Vollkornprodukten. Dabei zeigte sich allerdings nur eine moderate Reliabilität über einen Zeitraum von vier Monaten.
Im populationsbasierten Ansatz wurde der relative Beitrag verschiedener Bio mar ker, die Diabetesrelevante Stoff wech sel
-wege reflektieren, zum Typ-2-Dia be tes-Risiko quantifiziert. Wir konnten zeigen, dass 32,1 % des auf die Biomarker zu-rückführbaren relativen Diabetes-Risikos durch Adiponectin, 23,5 % durch HDLCholesterin, 21,5 % durch GammaGluta -myltransferase und 15,5 % durch C-reak-tives Protein erklärt werden können. Da die genannten Biomarker mit dem Kör -pergewicht assoziiert sind, untersuchten wir, welche Bedeutung Gewichts ver -änderungen ha ben. Dabei zeigte sich, dass eine Gewichtszunahme im früheren Er wach senenalter stärker mit einem ungünstigen Biomarkerprofil assoziiert ist als eine Gewichtszunahme im späteren Er wach senenalter. Im Weiteren wollen wir die Assoziation dieser Biomarker mit der Aufnahme von Vollkornprodukten und rotem Fleisch quantifizieren.
Verwendung von „-omics“-Technologien zur Identifizierung neuer Risikomarker chronischer Erkrankungen in
epidemiologischen Studien Anna Flögel
Die „-omics“-Technologien (Genomics, Pro teomics, Metabolomics und andere) versprechen neuartige Ansätze, um Ri -sikomarker für chronische Krankheiten in epidemiologischen Studien zu identifizie-ren. Voraussetzung für den Einsatz dieser Technologien sind umfassende Kennt -nisse über technische und biologische Varianzen. In Kooperation mit dem Helmholtz-Zentrum München haben wir die Reliabilität (Zuverlässigkeit) von 163 Metaboliten überprüft, die in einem so genannten „Targeted Metabolomics“-Ansatz gemessen wurden. Dabei zeigten die meisten der Metaboliten eine gute Reliabilität, was darauf hinweist, dass eine einmalige Messung in großen epide-miologischen Studien ausreichend ist, um das Risiko für chronische Erkran -kungen abzuschätzen.
a reduced risk of type 2 diabetes.
Alkylresorcinols are mainly found in rye and wheat and to a lesser extent in bar-ley. They can also be found in the blood whereby the ratio between individual alkylresorcinols in the blood as a bio-marker was suggested for the con-sumption of cereal products. The avail-ability of such a biomarker could improve the classification of individuals in accordance with their cereal con-sumption in epidemiological studies, as information about the consumption of cereal products is generally based on information provided by the test persons themselves. We therefore inspected the reliability of alkylresorci-nols in the blood as a biomarker.
However, this revealed a moderate level of reliability over a period of four months. In a population-based approach the relative contribution of different biomarkers was quantified in relation to the risk of type 2 diabetes. We were able to demonstrate that 32.1 % of the relative diabetes risk that can be put down to the biomarkers can be explained by adiponectin, 23.5 % through HDL cholesterol, 21.5 % by gamma glutamyltransferase and 15.5 % by CRP. As the aforementioned bio-markers are associated with body-weight, we investigated what signifi-cance weight changes have. It was revealed that an increase in weight in early adult life is more closely associated with an unfavorable biomarker profile than an increase in weight in later adult life. Following this, we aim to quantify the association of these biomarkers with the consumption of whole grain products.
Use of “-omics” technologies to identify new risk markers
The “-omics” technologies hold out the prospects of new approaches to identify risk for chronic diseases in epidemio-logical studies. Sound knowledge of technical and biological variances is required to use these technologies. In cooperation with the Helmholtz Center Munich we have inspected the reliabil-ity of 164 metabolites which were measured in a so-called “Targeted Metabolomics” approach. In this case the majority of the metabolites demonstrated a good level of reliability which indicates that a single measure-ment is sufficient to estimate the risk for chronic diseases.
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Diabetes, abdominal obesity, weight change, metabolic factors and risk of liver cancer in the European Pro -spective Investigation into Cancer and Nutrition
Finanzierung: DFG
Laufzeit: 01.01.2010 – 31.12.2011 NUPREDM: BioMed: Nutritional Pre -vention of Type 2 Diabetes mellitus:
Functional Basis of Protective Foods and Individualisation of Intervention, Workpackage 1: Foods, nutritional and metabolic biomarkers, intermediate pathways and risk of type 2 diabetes Finanzierung: BMBF
Laufzeit: 01.02.2009 – 31.01.2012 Can metabolic factors explain the dif-ference in the association of body mass index with risk of colorectal cancer between men and women?
Finanzierung: World Cancer Research Fund
Laufzeit: 01.11.2009 – 31.10.2011 Drittmittelprojekte
External Funding
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Ausgewählte Publikationen Selected Publications
Originalarbeiten/Original Papers Aleksandrova, K., Jenab, M., Boeing, H., Jansen, E., Bueno-de-Mesquita, H.B., Rinaldi, S., Riboli, E., Overvad, K., Dahm, C.C., Olsen, A., Tjønneland, A., Boutron-Ruault, M.-C., Clavel-Chapelon, F., Morois, S., Palli, D., Krogh, V., Tumino, R., Vineis, P., Panico, S., Kaaks, R., Rohrmann, S., Trichopoulou, A., Lagiou, P., Trichopoulos, D., van Duijn -hoven, F.J.B., Leufkens, A.M., Peeters, P.H., Rodríguez, L., Bonet, C., Sánchez, M.-J., Dorronsoro, M., Navarro, C., Barricarte, A., Palmqvist, R., Hallmans, G., Khaw, K.-T., Wareham, N., Allen, N.E., Spencer, E., Romaguera, D., Norat, T., Pischon, T.:
Circulating C-reactive protein concentra-tions and risks of colon and rectal cancer:
a nested case-control study within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Am. J. Epidemiol.
172, 407–418 (2010).
Feller, S., Boeing, H., Pischon, T.: Body mass index, waist circumference, and the risk of type 2 diabetes mellitus. Dtsch. Arztebl.
Int. 107, 470–476 (2010).
Fisher, E., Schulze, M.B., Stefan, N., Häring, H.-U., Döring, F., Joost, H.-G., Al-Hasani, H., Boeing, H., Pischon, T.: Association of the FTO rs9939609 single nucleotide poly-morphism with C-reactive protein levels.
Obesity 17, 330–334 (2009).
Floegel, A., Drogan, D., Wang-Sattler, R., Prehn, C., Illig, T., Adamski, J., Joost, H.-G., Boeing, H., Pischon, T.: Reliability of serum metabolite concentrations over a 4-month period using a targeted meta -bolomic approach. PLoS ONE 6(6):e21105 (Open Access) (2011).
Montonen, J., Boeing, H., Schleicher, E., Fritsche, A., Pischon, T.: Association of changes in body mass index during earlier adulthood and later adulthood with cir-culating obesity biomarker concentra-tions in middle-aged men and women.
Diabetologia 54, 1676–1683 (2011).
Montonen, J., Drogan, D., Joost, H.-G., Boeing, H., Fritsche, A., Schleicher, E., Schulze, M.B., Pischon, T.: Estimation of the contribution of biomarkers of different metabolic pathways to risk of type 2 dia-betes. Eur. J. Epidemiol. 26, 29–38 (2011).
Montonen, J., Landberg, R., Kamal-Eldin, A., Aman, P., Knueppel, S., Boeing, H., Pischon, T.: Reliability of fasting plasma alkylresor-cinol concentrations measured 4 months apart. Eur. J. Clin. Nutr. 64, 698–703 (2010).
Pischon, T.: Use of obesity biomarkers in cardiovascular epidemiology. Dis.
Markers 26, 247–263 (2009).
Zusammenfassung Der Mensch nimmt mit der Nahrung und der Luft beträcht -liche Mengen nicht-nutritiver Stoffe auf.
Die niedermolekularen nicht-nutritiven Sub stanzen werden Fremdstoffe ge -nannt, auch wenn sie natürlichen Ur -sprungs sind. Da diese physiologische Prozesse beeinträchtigen können, müssen sie vom Körper eliminiert werden. Dies ist häufig erst nach einer Umwandlung der Stoffe durch körpereigene Enzyme mög-lich. Dabei entstehen nicht selten che-misch reaktive Zwischenprodukte, die der metabolischen Kontrolle entgleiten und kovalent, also fest, an zelluläre Strukturen binden können. Die Reaktionsprodukte (Addukte) liefern Information über die Struktur des verursachenden Stoffs, er lau-ben es aber auch, mögliche Zielgewebe zu identifizieren und die Art von nachteiligen Wirkungen abzuschätzen. So induzieren nahezu alle DNA-Addukte Mutationen, sofern sie nicht sofort repariert werden.
Mutationen nehmen unter anderem eine Schlüsselstellung bei der Kanzerogenese ein. Protein-Addukte können zu Allergien und Autoimmunreaktionen führen oder zytotoxisch sein. Dabei können schon wenige DNA-Addukte pro Zelle den
Organismus schädigen. Wegen der gerin-gen Gewebskonzentration der DNA-Addukte ist ihr Erfassen eine analytische Herausforderung. Addukte mit Blut pro -teinen wie Albumin und Hämoglobin können jedoch als Biomarker genutzt werden, um die Belastung des Organis -mus mit spezifischen reaktiven Meta boliten einzuschätzen. Denn diese Pro -teine liegen im Gegensatz zu vielen anderen in relativ hohen Konzentratio nen vor.
In der Berichtsperiode war die Entwick -lung von sensitiven und spezifischen Nachweisverfahren für DNA- und Pro -tein-Addukte, die durch Lebensmittel -inhalts stoffe verursacht werden, ein Schwer punkt unserer Arbeit. In Zell -kultur experimenten untersuchten wir die Häufigkeit, Struktur und Persistenz der Addukte. In Tiermodellen – vereinzelt auch im Menschen – analysierten wir zusätzlich ihre Gewebeverteilung. Die Befunde brachten wir dann einerseits mit Komponenten des Biotransformations -systems, andererseits mit biologischen Wirkungen, wie Mutagenese und Kan -zero genese, in Bezug.