Leitung: Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer
䊏1 Bestimmte Diäten führten in der an die Gewichtsreduktionsphase anschließenden 26-wöchigen Interventionsphase zu einer weiteren Reduktion des Entzündungsmarkers CRP (C-reaktives Protein). LP/LGI: Diät mit niedrigem Proteingehalt und niedrigem glykämischem Index (GI) > HP/LGI: Diät mit hohem Proteingehalt und niedrigem GI >> LP/HGI: Diät mit niedrigem Proteingehalt und hohem GI > Control: Von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung empfohlene Kost ≠ HP/HGI: Diät mit hohem Proteingehalt und hohem GI.
Summary Nutrition has an important effect on metabolism and thus on the risk of nutrition-associated diseases.
The goal of the department is to inves-tigate this relationship with the help of clinical studies and experimental basic research and to develop and test strate-gies to prevent nutrition-associated diseases. In addition, we examine the effect of certain foods on human metabolism, especially with regard to individual characteristics and informa-tion on the genetic makeup.
The role of protein in nutrition Within the European DiOGenes (Diet, Obesity and Genes) Study, we investi-gated the effects of a high-protein or high glycemic-index (GI) diet on weight regain after a weight-loss diet. At the beginning of the study, the participants had to lose about 11 kg within 8 weeks with a low-calorie diet. During the sub-sequent intervention period, they had to maintain one of the five randomly selected diets, as follows:
• a diet with a high protein content and low GI,
• a diet with a high protein content and high GI,
• a diet with a normal protein content and low GI,
• a diet with a normal protein content and a high GI.
The fifth diet served as a “control diet”
based on recommendations for a healthy diet.
Indeed, the high protein diet reduced the amount of weight regained within the six months following weight loss by 1 kilogram and doubled the chance of maintaining the weight. A lower GI also reduced weight regain by about 1 kg, so the combination of low GI and high pro-tein led to maintenance of a constant body weight.
As the consequences of weight loss, LDL cholesterol, triglycerides, and in -Department of Clinical Nutrition Head: Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer
䊏1 Subsequent to a weight reduction phase, a 26-week intervention phase with specific diets led to a further decrease of the inflammatory marker CRP (C-reactive protein). LP/LGI: Diet with low protein content and low glycemic index (GI) >
HP/LGI: Diet with high protein content and low GI >> LP/HGI: Diet with low protein content and high GI > Control: Diet recommended by the German Association for Nutrition ≠ HP/HGI: Diet with high protein content and high GI.
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flam matory markers were lowered sig-nificantly and blood pressure became normal. Although HDL cholesterol also decreased, this data emphasizes the enormous importance of the energy balance. The metabolic effects of the subsequent five different isocaloric diets hardly differed. In all groups there was a moderate increase in blood pres-sure, LDL cholesterol, and triglycerides.
There was also a marked increase in HDL cholesterol. An exception was the inflammatory marker CRP (C-reactive protein) level, which markedly decreas -ed during weight loss. A subsequent diet with a low GI caused a further significant decrease of CRP (Fig.䊏1). In contrast, a diet with a higher protein content had a slightly negative effect on the GI-independent CRP level.
We therefore pursued the question of other possible metabolic effects of a high-protein diet. We studied healthy, overweight individuals within the framework of the “ProFiMet” (Protein, Fiber, and Metabolic Syndrome) Study.
In order to increase the protein content of the diet to 24 – 28 % of total energy intake, the probands received protein supplements twice a day. The control group received a low-protein placebo containing carbohydrates, ensuring a normal protein content of 15 %. The high protein intake had no negative effects on inflammatory markers under constant body weight. The muscle mass increased by about 500 grams after 18 weeks, accompanied by a similar reduction in total body fat.
However, protein also induced a reduc-tion in insulin sensitivity (Fig.䊏2), which was associated with an increase of the signaling enzyme S6-kinase. That is known to induce muscle-cell growth and to reduce insulin sensitivity. As a high intake of protein may have disad-vantageous metabolic effects, we rec-ommend a protein content of 15–25 % of total energy intake in healthy indi-viduals.
䊏2 Insulin sensitivity, according to diet, expressed as M-value of the baseline value after 6 and 18 weeks. Control diet (white bars), diet high in cereal fiber (grey bars), diet high in protein (pale violet bars), mixed diet moderately high in both cereal fiber and protein (violet bars). M-value:
insulin-mediated glucose uptake as a measurement of whole-body insulin sensitivity.
Denn die negative Energiebilanz während der Gewichtsreduktion hatte, abgesehen von dem Effekt auf den HDL-Spiegel, einen außerordentlich positiven Effekt auf den Stoffwechsel.
Die fünf verschiedenen isokalorischen Diäten unterschieden sich hinsichtlich ihrer Wirkungen auf den Stoffwechsel kaum voneinander. In allen Gruppen konnten wir einen moderaten Wie -deranstieg des Blutdrucks, des LDL-Cholesterins sowie der Triglyzeride fest-stellen. Auch das HDL-Cholesterin stieg unter allen Ernährungsstrategien deutlich über die Ausgangswerte an. Eine bedeut-same Ausnahme fand sich jedoch bezüg-lich der Spiegel des Entzündungs markers CRP (C-reaktives Protein), die in der Gewichtsreduktionsphase stark ab fielen.
Eine an diese Phase anschließende Er -nährung mit einem niedrigen GI verur-sachte einen signifikanten weiteren Abfall des CRP (Abb.䊏1). Eine Ernährung mit erhöhtem Proteinanteil hatte dage-gen keinen positiven, sondern eher einen leicht negativen, vom GI unabhängigen Effekt auf den CRP-Spiegel.
Daher gingen wir der Frage nach, welche weiteren Stoffwechselwirkungen eine proteinreiche Ernährung trotz der günstigen Effekte auf das Körpergewicht haben könnte.
Wir untersuchten hierzu gesunde über-gewichtige Menschen im Rahmen der ProFiMet (Protein, Fiber and Metabolic Syndrome)-Studie. Die Probanden erhiel-ten zweimal täglich ein Supplement mit Erbsen- und Molke-Proteinen, um den Proteingehalt der Nahrung auf 24 – 28 % der Nahrungsenergie zu erhöhen. Die Kontrollgruppe verzehrte ein proteinar-mes, kohlenhydrathaltiges Placebo prä -parat mit einem normalen Proteinanteil von 15 %. Die erhöhte Proteinzufuhr hatte bei konstantem Körpergewicht keine negativen Auswirkungen auf Entzün -dungs signale. Die Muskelmasse nahm in der Hochproteingruppe nach 18 Wochen durchschnittlich um ca. 500 g zu, während die Körperfettmenge der Pro banden sprechend abnahm. Gleich zeitig be ding te die eiweißreiche Kost eine moderate Reduktion der Insulinempfind lich keit (Abb.䊏2), die mit einer Konzentra tions -zunahme des Signalenzyms S6-Kinase verknüpft war. Die S6-Kinase fördert das Muskelwachstum und hemmt die Insu lin -wirkung. Da eine zu hohe Proteinzufuhr ungünstige Stoff wechselwirkungen ha -ben kann, empfehlen wir gegenwärtig nierengesunden Men schen eine Kost mit einem Pro tein anteil von 15–25 %.
䊏2 Insulinempfindlichkeit der Studienteilnehmer nach dem Verzehr unterschiedlicher iso -energetischer Diäten über einen Zeitraum von sechs bzw. 18 Wochen, dargestellt als M-Werte:
insulinvermittelte Glucoseaufnahme als Messwert der Gesamtkörper-Insulinempfindlichkeit.
Kontrolldiät (weiß); Diät mit hohem Ballaststoffanteil (hellgrau); Diät mit einem hohen Protein -anteil (helllila); Diät mit moderatem Eiweiß- und Ballaststoff-anteil (lila). Nach sechs Wochen zeigte sich ein Unterschied zwischen einer verbesserten Insulinempfindlichkeit unter einer Diät mit hohem Ballaststoffanteil und einer verschlechterten Insulinempfindlich keit unter einer Diät mit hohem Proteinanteil. Nach 18 Wochen wiesen Biomarkerunter suchungen darauf hin, dass die Probanden die Diät mit hohem Proteinanteil ab der sechsten Woche weniger gut einhielten.
Welche Ballaststoffe sind für den Stoffwechsel am günstigsten?
Christiane Bumke-Vogt, Özlem Gögebakan, Silke Hornemann, Angela Kohl, Michael Kruse, Martin Osterhoff, Martin O. Weickert
Der Verzehr von Getreide-Ballaststoffen wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien mit einer Abnahme des Typ-2-Diabetes- und des kardiovaskulären Risikos verknüpft. Lösliche Ballaststoffe aus Gemüse und Obst zeigten dagegen keine protektiven Effekte. Wir konnten bereits in früheren Studien zeigen, dass unlösliche Ballaststoffe aus Hafer (Abb.䊏3) oder Weizen die Insulin wirk -samkeit kurzfristig verbessern. In der ProFiMet (Protein, Fiber and Metabolic Syndrome)-Studie untersuchten wir für eine Dauer von 18 Wochen die Stoff -wechseleffekte einer mit unlöslichen Hafer-Ballaststoffen angereicherten Kost sowie die Effekte einer Kost mit hohem Protein- und Getreide-Ballaststoffanteil.
Tatsächlich verbesserte eine Ballast stoff zufuhr von etwa 30 g/Tag die Insulin -empfindlichkeit um knapp 20 % (gemes-sen in einem hyperinsulinämischen, euglykämischen Clamp). Zudem verhin-derte sie bei einer gleichzeitig erhöhten Aufnahme von Eiweiß nicht nur eine pro-teinbedingte Insulinresistenz, sondern verbesserte sogar die Insulinwirkung. Die richtige Kombination von Nahrungs -kompo nen ten ist offensichtlich vorteil-haft.
Die verwendeten unlöslichen Hafer-Ballast stoffe sind kaum fermentierbar und verursachen deshalb keine Blähun -gen. Im Gegensatz zu fermentierbaren lös-lichen Ballaststoffen, die von Darm -bakterien in kurzkettige Fettsäuren umgewandelt und dann als Nahrung resorbiert werden, tragen sie auch nicht zur Energiebilanz bei. Die Bedeutung die-ses Aspektes zeigten wir an Mäusen, die eine fettreiche Diät erhielten. Hier verhin-derten unsere Haferballaststoffe, im Gegensatz zu dem löslichen fermentierbaren Ballaststoff Guar, eine Gewichts -zunahme und das Entstehen einer Fettleber. Da die Hafer ballaststoffe nicht verwertet werden können und den Stoff -wechsel günstig beeinflussen, wären sie ein natürlicher, ener gie armer und sinn-voller Nahrungs zusatz. Deshalb unter -suchen wir aktuell in der OptiFiT (Optimal Fiber Trial)-Studie, ob ein zweimal täglich eingenommenes Supple ment unserer Haferballaststoffe das Auftreten von Diabetes bei Menschen mit einem Prä -diabetes (gestörte Glucose toleranz und gestörte Nüchternglucose) vermindern kann und das Gewicht günstig beeinflusst.
Sollte sich dies bestätigen, wäre ein Zusatz von geringen Mengen an unlösli-chen Ballaststoffen zu Nahrungs mitteln wie Brot, Kuchen und anderen Teigwaren (die deren Geschmack nicht merklich ver-ändern) ein wirksamer Weg, um die Diabetes-Inzidenz insgesamt deutlich zu reduzieren.
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䊏3 Hafer enthält unlösliche Ballaststoffe, welche die Insulinwirksamkeit kurzfristig verbessern.
Which nutrient fibers are most favorable for metabolism?
In previous studies our group demon-strated that non-soluble fiber from wheat or oats (Fig.䊏3) rapidly improves insulin action. In the ProFiMet Study we investigated the effect of non-soluble oat fiber and compared it with a high-protein and high-cereal-fiber nutrition over 18 weeks. Indeed, the intake of 30 g of oat fiber per day improved insulin sensitivity by approximately 20 % as determined by hyperinsulinemic euglycemic clamps. The combination of fiber with high protein intake not only prevented the insulin resistance observed by protein intake alone but even improved insulin sensitivity as well.
In contrast to the soluble, fer-mentable fiber that is transformed to short-chain fatty acids by intestinal bacteria, the fermentable, non-soluble fiber does not contribute to energy balance. Indeed, in a study in mice, the non-fermentable oat fiber pre-vented weight gain and fatty liver oth-erwise induced by a high-fat diet, whereas the same amount of soluble, fermentable guar fiber added to energy balance and thereby to body weight.
In view of the positive effects of oat fiber on insulin sensitivity, we are cur-rently investigating in the OptiFiT (Optimal Fiber Trial) Study whether an oat-fiber supplement may help to pre-vent diabetes in pre-diabetic subjects with impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose and positively affect body weight. Should this be con-firmed, this fiber may be added in mod-erate amounts to everyday foods such as bread, cakes, and pasta (with little effect on the taste) in order to signifi-cantly reduce the incidence of diabetes.
Metabolic regulation by Glucose-induced Insulinomimetic Peptide (GIP) The Glucose-induced Insulinomimetic Peptide (GIP) serves to regulate nutrient utilization and fat storage in adipose tis-sue as well as insulin release. We inves-tigated the effects of this hormone by giving volunteers a 4-hour infusion of GIP. In other experiments, the
volun-䊏3 Oats contain insoluble fiber that causes a short-term improvement of insulin sensitivity.
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Stoffwechselregulation durch das nahrungsinduzierte Dünndarmhormon Glucoseinduziertes Insulino
-mimetisches Peptid (GIP)
Andreas Birkenfeld, Özlem Gögebakan, Frank Isken †, Farnaz Nehad Kejani, Martin Osterhoff, Olga Pivovarova, Natalia Rudovich, Martin O. Weickert
Das Glucoseinduzierte Insulino mime ti sche Peptid (GIP) ist ein wichtiges Dünn -darmhormon, das nach der Nahrungs -aufnahme freigesetzt wird und die Nah rungsverwertung und Speicherung im Fettgewebe ebenso wie die Insulin -freisetzung reguliert. Um mehr über die Funktionen von GIP zu erfahren, unter-suchten wir seine Wirkung, indem wir Freiwilligen das Hormon über vier Stun -den infundierten. Um das Hormon -muster nach dem Essen zu imitieren, infundierten wir Freiwilligen in weiteren Experimenten zudem Insulin und Glu cose.
Vor und nach der Infusion wurden Veränderungen der Genexpression im Fettgewebe mit Gen-Arrays (48.000 Gensonden) bestimmt, die sämtliche bekannten Gene erfassen. Gleichzeitig verwendeten wir eine moderne massen-spektrometrische Technik der parallelen Messung von hunderten Stoffwech sel metaboliten im Plasma: die „Meta bo -lomics“. Die aufwendige Analyse dieser großen Datenmengen zeigte zahlreiche neue und unerwartete Stoffwechsel -wege, die durch diese Hormone reguliert werden. GIP reduzierte z. B. die Expression der Lipolyseenzyme adipose triglyceride lipase undhormonesensitive lipase, eben -so wie die Expression eines Enzyms des Glucocorticoidstoffwechsels, die 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11beta-HSD1) und senkte die Kon zen tration der freien Fettsäuren. In Zell kulturstudien bestätigten wir, dass GIP durch eine Hemmung der 11beta-HSD1 die Lipolyse hemmt. Weiter beobachteten wir, dass GIP ein hungerauslösendes Hormon aus dem Magen, das Ghrelin, im Zusam men -spiel mit Insulin und Fett säure meta -boliten reduziert und damit den Appetit beeinflussen kann. Inter essanter weise erhöhte GIP auch die Konzentration be -stimmter Entzündungs mediatoren aus dem Fettgewebe, wie z. B. das monocyte chemoattractant protein 1, ein Signal protein, das Entzündungszellen ins Fett -gewebe lenkt. Da Übergewicht mit einer Zunahme dieser Entzündungszellen im Fettgewebe einhergeht, zeigen diese Daten, dass schon große Mahlzeiten, die viel GIP freisetzen, diesen Prozess in Gang setzen können. GIP scheint also
überwiegend für eine effektive Energiespeiche -rung zu sorgen. Dies konnten wir durch Studien bestätigen, in denen Mäuse vor einer Adipositas geschützt waren, deren GIP-Rezeptor durch Genmanipulation ausgeschaltet war.
Individualisierte Ernährung und Nutrigenomik
Stephanie Döcke, Silke Hornemann, Michael Kruse, Christian v. Loeffelholz, Anne-Katrin Seltmann
Es ist seit langem bekannt, dass Men schen unterschiedlich auf Nahrung reagieren.
Wir vermuten heute, dass diese Unter schiede in genetischen Variationen be -gründet sind. Individuelle Unterschiede sollten sich am deutlichsten erfassen lassen, wenn man die Reaktion von Indivi -duen auf eine Nahrungsumstellung untersucht. Dies tun wir mit Hilfe der NUGAT (NUtriGenomic Analysis in Twins)-Studie. Eineiige Zwillingspaare müssen für zunächst sechs Wochen eine fettarme, kohlenhydratbetonte Ernäh rung befol-gen, die auf den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Er nährung basiert. Im Anschluss müssen sie für sechs Wochen eine klassisch deutsche, fett- und proteinreiche Kost essen und danach eine proteinreiche, Ballaststoff-betonte Ernährung verfolgen. Beide Zwillinge eines Paares ernähren sich gleich, so dass auftretende Unterschiede, z. B. in den Stoffwechselwerten, nicht genetisch bedingt sein können. Ein Ver -gleich der unterschiedlichen Zwillings -paare sollte dagegen die Größe der genetisch bedingten Variation zeigen.
Tat sächlich beobachten wir erhebliche Unterschiede zwischen den Paaren in einer Vielzahl von Parametern (Abb.䊏4), die sowohl die Regulation des Fett- und Zucker stoffwechsels, das Leberfett, ver-schiedene Hormone, die Monozyten -funktion, die Genexpression im abdomi-nellen Fett sowie auch die Regulation circadianer Gene betreffen. Die Studie wird bis 2012 fortgeführt, wobei wir auch weiterhin noch Zwillingspaare suchen.
Veränderungen intrazellulärer Signalwege bei einer Fettleber Andreas Birkenfeld, Stephanie Döcke, Christian v. Loeffelholz, Natalia Rudovich, Martin O. Weickert
Eine Fettleber tritt meistens im Zusam -menhang mit Übergewicht auf und ist eng mit Entgleisungen des Zucker- und
teers had infusions of glucose and insulin in order to imitate the hor-monal pattern after a meal. Before and following GIP infusion, gene expression patterns in adipose tissue were deter-mined using gene arrays, which included all known genes. At the same time we assessed hundreds of metabo-lites in plasma using a modern mass spectrometry approach, metabo lo -mics. An extensive analysis of this large amount of data revealed numerous new and unexpected metabolic path-ways regulated by GIP. It reduced for example the expression of the lipolytic enzyme adipose triglyceride lipase and hormone-sensitive lipase, as well as an enzyme of glucocorticoid metabolism, 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11beta-HSD1). This was accompanied by a decrease in free fatty acids. Cell cul-ture studies confirmed that GIP inhibits lipolysis by inhibiting 11beta-HSD1.
We also observed a reduction of the hunger-triggering hormone ghrelin by GIP in interaction with insulin and fatty acid metabolites, which can have an effect on appetite. GIP also increased the concentration of certain inflamma-tory mediators from fatty tissue, e.g., monocyte chemoattractant protein-1, a signaling protein that recruits inflam-matory cells to fatty tissue. Since over-weight is linked to an increase of inflammatory cells in fatty tissue, these data show that even large meals, which stimulate release of large amounts of GIP, can initiate this process.
Apparently, GIP is mainly responsible for an efficient energy storage. In studies with mice whose GIP receptor was inactivated by genetic engineering, we were able to demonstrate that these mice are protected from becoming obese.
Individualized nutrition and nutrigenomics
It is well known that people respond dif-ferently to nutrition and it is currently believed that these differences are due to genetic variations. Such differences should become most apparent in indi-viduals following marked changes in nutrient intake. With the aid of the NUGAT (NUtriGenomic Analysis in Twins) Study, we are investigating the responses of identical twins. Following a 6-week low-fat, carbohydrate-based diet recommended by the German Association for Nutrition, the twins
Fettstoffwechsels verbunden. Um deren Entstehung besser zu verstehen, untersu-chen wir menschliches Lebergewebe mit unterschiedlichem Fettgehalt. Frisches Lebergewebe wird in Zusammenarbeit mit der Klinik für Viszeralchirurgie der Charité nach Zustimmung der Patienten gewonnen, wenn Leberoperationen er -forderlich werden, z. B. wegen Zysten, Hämangiomen oder Metastasen.
Wir untersuchen hier Signalwege, die mit dem intrazellulären Energiegehalt verbunden sind und welche die Akti -vierung kataboler, fettverbrennender Signale steuern sowie die Rolle des endo-plasmatischen Retikulum (ER)-Stresses.
Unsere Ergebnisse zeigen ein unerwarte-tes Muster, das teilweise deutlich von dem in Mausmodellen beobachteten ab -weicht.
Bisher unbekannte Proteine wie z. B.
transducin beta-like 1 konnten als Ein -flussfaktoren identifiziert werden.
In den oben erwähnten Studien (NUGAT, ProFiMet, OptiFit) messen wir das Leberfett der Teilnehmer durch Kern spin -spektroskopie und konnten bereits zeigen, dass eine Reduktion des glykämischen Index das Leberfett senken kann. Wir erwarten, hierdurch Hinweise auf Ernäh -rungsstrategien zu erhalten, die eine Leberverfettung vermindern.
Technische Mitarbeiter/innen Brigitte Böhm
Melanie Hannemann Anja Henkel
Daniela Hoffmann Birgit Horchler Susann Richter Kristin Simon Katrin Sprengel Stephanie Sucher Katja Treu Andreas Wagner Andrea Ziegenhorn 36
switch to a classical German fat- and protein-rich nutrition for the next 6 weeks, followed by a high-protein, high-fiber diet. Since both twins have the same diet, any differences in meta-bolic values, for example, have no genetic basis. On the other hand, a comparison of different pairs of twins will allow determination of the range of genetic variation. Indeed, we observed
switch to a classical German fat- and protein-rich nutrition for the next 6 weeks, followed by a high-protein, high-fiber diet. Since both twins have the same diet, any differences in meta-bolic values, for example, have no genetic basis. On the other hand, a comparison of different pairs of twins will allow determination of the range of genetic variation. Indeed, we observed