DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
ÜBERSICHTSAUFSATZ
D
ie Behandlung von Krebs- erkrankungen stützt sich auf die Operation, Bestrah- lung und die antineoplastische Chemotherapie. DeVita schätzt, daß nach dem derzeitigen Stand der Diagnostik und Therapie bei 42 Prozent aller Tumorpatienten im Krankheitsverlauf eine syste- mische Chemotherapie in Be- tracht kommt. Derzeit wird die an- tineoplastische Chemotherapie entweder bei manifester, dissemi- nierter Tumorerkrankung oder bei subklinischer Erkrankung mit ho- her Wahrscheinlichkeit einer Mi- krometastasierung in adjuvanter Absicht eingesetzt.In Zukunft kann auch die Che- moprävention maligner Tumoren bei Bevölkerungsgruppen, die ei- nem erhöhten Karzinomrisiko un- terworfen sind, praktische Bedeu- tung erlangen.
Tumordiagnostik
Die differentialdiagnostische Er- wägung einer Tumorerkrankung ist in allen medizinischen Diszipli- nen von Bedeutung. Somit wird die Primärdiagnose häufig von Spezialisten für bestimmte Organ- bereiche (HNO, Gynäkologie, Chirurgie) zu stellen sein. Ande- rerseits kann sich hinter einer zu- nächst unspezifisch erscheinen- den Allgemeinsymptomatik (Lei- stungsabfall, Anämie usw.) eine maligne Systemerkrankung bzw.
ein fortgeschrittenes Tumorsta- dium verbergen.
Zur gezielten Darstellung einzel- ner Organsysteme tritt heute die umfassende Untersuchung gan- zer Körperabschnitte mittels Computertomographie oder mit den risikofreien Methoden der So- nographie und Kernspintomogra- phie. Parallel zum breiten Spek- trum bildgebender Verfahren ent- wickelt sich die serologische Tu- mordiagnostik mit dem Einsatz hochspezifischer monoklonaler Antikörper. Neben der Tumorsu- che wird die Therapieüberwa- chung und Nachsorge von diesen diagnostischen Fortschritten pro- fitieren. Die sichere Stadienabklä- rung eines Tumors mit histologi- scher Subklassifikation gilt als Voraussetzung für die Anwen- dung der zytostatischen Che- motherapie. Insbesondere ist vor Behandlungsbeginn festzulegen, welche Parameter des Tumor- wachstums zur Beurteilung des Ansprechens auf die Chemothera- pie heranzuziehen sind.
Antineoplastische Chemotherapie
Hauptangriffspunkt der Che- motherapie ist die Zellprolifera- tion, während Differenzierung und Metastasierungsprozesse bis- her nur in unzureichender Weise einer pharmakologischen Inter- vention zugänglich sind. Ebenso unbefriedigend blieben bisher Versuche, über Eingriffe in das Immunsystem die Progression von Tumorerkrankungen aufzu- halten.
Die chemotherapeutische Behandlung maligner Tu- moren hat eine ganze Reihe von Fortschritten erfahren.
Sie muß unter Beachtung der Ergebnisse klinischer Studien individuell gestaltet werden, wobei auch ein ela- stisches Eingehen auf die toxischen Eigenschaften der verwendeten Chemo- therapeutika erforderlich ist.
Die Zellen des menschlichen Kör- pers sind postnatal in einem Stammzellsystem geordnet. Sy- stemen mit komplexen, hierar- chisch angeordneten Komparti- menten und hoher Teilungsrate, wie die Hämatopoese, stehen Sy- steme mit überwiegend mitotisch inaktiven Zellen, wie das Zentral- nervensystem oder das Myokard, gegenüber. Tumorzellen bewah- ren zahlreiche Gemeinsamkeiten mit physiologischen Stammzellen und sind andererseits äußerst he- terogen. Dies begründet die ge- ringe therapeutische Breite der antineoplastischen Chemothera- pie, für die sich im strengen Sinne kein tumorspezifisches kritisches Zielmolekül angeben läßt.
Die heute zur Diskussion stehen- den Zielmoleküle, wie DNS, RNS, Tubulin (Spindelproteine) und Membrankomponenten sowie (mit Einschränkung) Hormonre- zeptoren, sind nämlich integrale Bestandteile aller normalen und transformierten Körperzellen. An- tineoplastische Substanzen wer- den nach ihrer Herkunft (z. B.
pflanzlich oder synthetisch) bzw.
nach ihrer Wirkungsweise klassifi- ziert. Angaben in den Arzneiver- ordnungen orientieren über Dar- reichungsform, Dosierung und häufige Nebenwirkungen. Sie er- setzen keinesfalls detaillierte Kenntnisse und Erfahrungen in der Anwendung dieser hochwirk- samen Medikamente.
Die molekulare Pharmakologie von Zytostatika konnte in einer
SERIE: MALIGNE TUMOREN UND SYSTEMERKRANKUNGEN
Internistische Onkologie
Carl Gottfried Schmidt
Aus der Inneren Klinik und Poliklinik (Tumorforschung) (Direktor: Professor Dr. med. Carl Gottfried Schmidt)
Westdeutsches Tumorzentrum am Universitätsklinikum Essen
Ausgabe A 82. Jahrgang Heft 13 vom 27. März 1985 (67) 929
Heilung
• Chorionkarzinom
• ALL Akute lymphatische Leukämie (Kindesalter)
• Morbus Hodgkin, NHL Non-Hodgkin- Lymphom
• Hodenkarzinom
• Ovarialkarzinom
• AML Akute myeloblasti- sche Leukämie
• Wilms-Tumor
• Burkitt-Lymphom
• Embryonales Rhabdomyosarkom
• Ewing-Sarkom
Lebensverlängerung
• Mammakarzinom
• CML Chronische myeloische Leukämie
CLL Chronische lymphatische Leukämie
• NHL Non-Hodgkin-Lymphom
• Plasmozytom
• Kleinzelliges Bronchialkarzinom
• Weichteilsarkome
• Magenkarzinome, Insulinome
• Endometriumkarzinom, NNR-Karzinom (Nebennieren- rinde)
• Medulloblastom, Neuroblastom
• Polycythaemia vera
• Prostatakarzinom
* Heilungen und/oder Lebensverlängerungen
werden bei diesen Erkrankungen regelmäßig beobachtet.
Möglichkeiten der antineoplastischen Chemotherapie*
Tabelle 1
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Internistische Onkologie
über drei Jahrzehnte anhaltenden Entwicklung vertieft werden. Das kurative Potential der zytostati- schen Chemotherapie ist bei ver- schiedenen Tumorentitäten (Ta- belle 1) gesichert. Dabei wurden präklinische Erkenntnisse (vor- wiegend von Experimentaltumo- ren) und klinische Beobachtun- gen in rational-empirischer Weise zu kurativen oder palliativen The- rapiekonzepten verarbeitet. Maß- geblich beteiligt an dieser Ent- wicklung war das sogenannte Drug-Development-Program, das die Auslese von aktiven Substan- zen, ihre präklinische Toxikolo- gie und die klinische Entwicklung in Phase I- bis III-Studien umfaßt.
Von klinischer Seite wurde das Programm durch kontrollierte prospektive Studien ergänzt.
Die Vorteile der Kombinations- chemotherapie, der intermittie- renden Applikationsweise, sowie die Behandlungswürdigkeit sub- klinischer Tumormanifestationen, Fragen einer Erhaltungs- bzw.
Reinduktionstherapie wurden im Tierexperiment und in der Klinik gemeinsam abgeleitet und weiter- entwickelt.
An bestimmten Tumorentitäten, wie zum Beispiel der akuten Leukämie und den malignen Lym- phomen, die als Modellkrank- heiten angesehen wurden, konn- ten die Prinzipien der Kurabilität maligner Tumoren erstmals kli- nisch bestätigt werden. Später wurde versucht, diese Prinzipien auf die Therapie anderer solider Tumoren zu übertragen. Nach und nach konnte so die Gruppe von fortgeschrittenen Tumoren, die durch Chemotherapie heilbar oder beeinflußbar sind, erweitert werden.
Da eine ineffektive Vorbehand- lung die Heilungsaussichten dra- stisch herabsetzt, bleibt auch heute noch die konsequente Durchführung eines kurativen Therapieprotokolls wesentlich.
Oft entscheidet die Primärbe- handlung über das Schicksal des Patienten.
Kurative
und palliative Therapieindikation Die Unterscheidung von kurativer und palliativer Therapieindikation bleibt von Bedeutung. Die Ab- grenzung der Indikationsbereiche beruht auf der Verwertung von prognostischen Faktoren. Allge- meingültige prognostische Fakto- ren sind das Tumorstadium (Tu- mormasse), Alter und Allgemein- zustand des Patienten sowie Be-
gleiterkrankungen und Vorbe- handlung. Daneben gibt es für je- de Tumorentität zusätzlich zur hi- stologischen Subklassifikation spezifische prognostische Fakto- ren (zum Beispiel Menopausen- status und Rezeptorstatus beim Mammakarzinom), die durch Stra- tifikation in die Anlage klinischer Studien eingehen bzw. die Thera- pie der Wahl festlegen helfen.
Definierte Erfolgskriterien wie Voll- und Teilremission sowie Wachstumsstillstand und Tumor-
progredienz erlauben einen Ver- gleich von Therapieergebnissen oder begründen die Umstellung der Behandlung.
Resistenzprobleme
Die Erfolge der antineoplasti- schen Chemotherapie werden be- grenzt durch das primäre oder se- kundäre Auftreten von resistenten Tumorzellen. Zur Überwindung
der Kreuzresistenz werden unter- schiedliche Strategien verfolgt.
Derzeit wird der alternierende Einsatz von nicht kreuzresisten- ten Chemotherapiekombinatio- nen z. B. beim Bronchialkarzinom oder bei den malignen Lympho- men geprüft. Neue Substanzen mit verbesserter therapeutischer Breite, Derivate bekannter Zyto- statika oder auch völlig neue Strukturen, werden bis zur klini- schen Reife gebracht und natio- nal und internationaler Ebene ge- prüft.
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Internistische Onkologie
Die molekularpharmakologischen Voraussetzungen der Behandlung hormonabhängiger Tumoren (Mammakarzinom, Endometrium- karzinom, Prostatakarzinom und Prolaktinome) werden heute teil- weise besser verstanden als die klassische zytostatische Che- motherapie. Der Nachweis von Hormonrezeptoren im Tumorge- webe bildet das wichtigste Kriteri- um der Behandlung mit Hormon- antagonisten. Hormonantagoni- sten, wie etwa das antiöstrogen- wirksame Tamoxifen (Nolvadex®, Tarnofen®), das in den Östrogen- metabolismus eingreifende Ami- noglutethimid und das die hypo- physäre Achse betreffende LHRH- Analogon Buserelin, gestatten heute eine weitgehend nebenwir- kungsarme und leicht zu verabfol- gende Hormontherapie unter Ver- zicht auf ablative Eingriffe.
Möglicherweise sind neben den Steroidhormonen noch andere hormonähnliche Wachstumsfak- toren für die Tumorprogression wichtig, so daß hier neue thera- peutische Angriffsorte aufgedeckt werden können.
Die Kombination von Strahlen- und Chemotherapie hat beispiels- weise die Kurabilität bei der aku- ten lymphatischen Leukämie im Kindesalter verbessert und dürfte beim Ovarialkarzinom, bei Tumo- ren des Zentralnervensystems und bei bestimmten Sarkomen re- levant sein. Der sogenannte
„combined modality approach"
ist jedoch mit erheblichen toxiko- logischen Risiken behaftet (zum Beispiel Kardiomyopathie, Sekun- därneoplasien), so daß er nicht generell empfohlen werden kann.
Durch supportive Maßnahmen (gezielter Einsatz von Blutkompo- nenten bis hin zur autologen oder heterologen Knochenmarktrans- plantation) und Fortschritte in der antimikrobiellen Therapie sowie Dekontamination können auch Phasen protrahierter Myelosup- pression nach intensiver Che- motherapie überstanden werden.
Die selektive regionale Detoxifika-
tion reduziert ebenfalls die Ne- benwirkungen bestimmter Sub- stanzen. So kann durch Uromite- xan® (Mesna) die häufige Zystitis nach Gabe von Endoxan® (Cyclo- phosphamid) oder lfosfamid (Ho- loxan®) weitgehend verhindert werden. Durch eine forcierte Diu- rese läßt sich die dosislimitieren- de Nephrotoxizität des Cisplatin (zum Beispiel Cismaplat®, Plati- blastin®) aufheben.
Toxikologie
Die geringe therapeutische Breite von Zytostatika erfordert detail- lierte Erfahrungen bezüglich des breiten Spektrums an Nebenwir- kungen, die akut, subakut und chronisch (kumulativ) auftreten können. Differentialdiagnostisch sind Organfunktionsstörungen aufgrund einer Tumorprogression bzw. einer allfälligen Begleiter- krankung abzugrenzen.
Die Myelosuppression als häufig- ste Nebenwirkung einer antineo- plastischen Chemotherapie ist durch regelmäßige Blutbildkon- trollen relativ leicht zu überwa- chen. Eine sichere Abschätzung der Knochenmarksreserve ist je- doch nach intensiver Vorbehand- lung mit Strahlen- und Che- motherapie oder bei sehr alten Patienten noch sehr schwierig.
Die kardiale Toxizität der Anthra- zykline, die pulmonale Toxizität von Bleomyzin und die Nephroto- xizität des Cisplatin sind durch re- gelmäßige Organfunktionsprüfun- gen und rechtzeitiges Absetzen bei beginnenden Störungen zu vermeiden. Neurologische Sym- ptome können Folge einer Tumor- progression, Nebenwirkungen von Zytostatika oder auch von An- algetika und Antiemetika sein. Die heute in zahlreichen Darstellun- gen verbreiteten „Therapiesche- mata" sind eher als Dosierungs- richtlinien anzusehen. Die optima- le Behandlung des Einzelpatien- ten schöpft die vertretbare Dosie- rung unter Wahrung der individu- ellen Toxizitätsschranken aus.
Internistische Notfälle in der Onkologie
Die hyperkalziämische Krise bei fortgeschrittenem ossären Befall sowie die Verbrauchskoagulopa- thie bei Promyelozytenleukämie und bei fortgeschrittenen soliden Tumoren sind internistische Not- fälle, die sofort erkannt und be- handelt werden müssen. Andere primäre und sekundäre Komplika- tionen wie Blutungen, Infekter- krankungen, Niereninsuffizienz, Ileus und Schocksymptome unter- liegen den allgemeinen medizini- schen Behandlungsrichtlinien.
Treten schwere internistische Komplikationen als Initialsympto- me einer Tumorerkrankung auf, er- scheint ihre Behandlung mit inten- sivmedizinischen Mitteln so lange wünschenswert, bis aufgrund ei- ner ausreichenden Durchuntersu- chung die Prognose der Grunder- krankung abgeklärt ist.
Interdisziplinäre Kooperation Kaum ein Teilgebiet der inneren Medizin hat so viele Berührungs- punkte mit operativen und radio- logischen Disziplinen wie die in- ternistische Onkologie. Die Ab- stimmung des Therapiekonzepts mit Operateuren und Radiologen muß nach den Erkenntnissen aus klinischen Studien ausgerichtet, aber auch dem individuellen Krankheitsverlauf des Patienten stets neu angepaßt werden.
Eine am Krankheitsprozeß und den Bedürfnissen des Einzelpa- tienten orientierte schonende Aufklärung über die Natur der Er- krankung und die zu erwartenden Nebenwirkungen der Behandlung ersetzt die einfache Preisgabe ei- ner medizinischen Diagnose, die zu keiner therapeutischen Motiva- tion des Kranken führen kann.
Palliative Therapiekonzepte fin- den ihren ärztlichen Sinn nicht al- lein in kurzfristigen Rückbildun- gen von objektiven Zeichen des Tumorwachstums, sondern in der Linderung zahlreicher Beschwer- Ausgabe A 82. Jahrgang Heft 13 vom 27. März 1985 (71) 931
DIE ARZNEIMITTELKOMMISSION
DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT INFORMIERT
Achtung bei
Poly(oxyethylen)-40-Rizinusöl in Injektions-
und Infusionslösungen
Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft wur- de vom Bundesgesundheits- amt darüber informiert, daß Fertigarzneimittel, die Poly- (oxyethylen)-40-Rizinusör) als Lösungsvermittler enthalten, voraussichtlich ab 1. Juli 1985 sowohl auf der äußeren Umhül- lung wie auch in der Packungs- beilage folgende Angaben tra- gen müssen: „... mg Poly(oxy- ethylen)-40-Rizinusöl". Außer- dem wird für die Gebrauchsan- weisung ein besonderer Hin- weis im Abschnitt Nebenwir- kungen vorgeschrieben, in dem darauf aufmerksam ge- macht wird, daß es insbeson- dere bei Personen mit Allergie- anamnese oder bei Personen, die kürzlich schon ein Poly- (oxyethylen)-40-Rizinusöl-halti- ges Präparat als Injektion oder Infusion erhalten haben, zu Überempfindlichkeitsreaktio- nen mit Blutdruckabfall, Man- geldurchblutung mit Blaufär- bung der Lippen und Fingernä- gel, Luftnot sowie Hitzewallung kommen kann. Diese Reaktio- nen können zeitlich wie auch im Ausmaß sehr unterschied- lich verlaufen und zu lebens- bedrohlichen Zuständen füh- ren.
Nach längerdauernder Anwen- dung kann aufgrund des Poly- (oxyethylen)-40-Rizinusöl-Ge- haltes eine Erhöhung der Blut- fettwerte mit krankhafter Ver- schiebung des Lipoproteinmu- sters oder eine Beeinträchti- gung der Fließeigenschaften des Blutes und der Aggrega-
tionsfähigkeit der roten Blut- körperchen auftreten.
Besonders gefährdet sind Per- sonen mit Allergieanamnese und solche, die mehr als eine Injektion eines Poly(oxyethy- len)-40-Rizinusöl-haltigen Arz- neimittels erhalten.
Die Hersteller haben Gelegen- heit, gegen diese Anordnung Widerspruch einzulegen, so daß im Einzelfall das festge- setzte Datum vom 1. Juli 1985 überschritten werden kann.
Von den Auflagen des Bundes- gesundheitsamtes sind folgen- de Fertigarzneimittel betroffen:
Amuno i. m. Trockensubstanz + Lösungsmittel
Daktar i. v. Injektionslösung Delphimix 1 Injektionslösung Elmedal Injektionslösung Ephynal Injektionslösung Ichthophen Injektionslösung Konakion Injektionslösung Neuro-Elmedal
Injektionslösung
Pasuma Injektionslösung Sandimmun
Infusionslösungskonzentrat Sigma-Elmedal I
Injektionslösung Trinitrosan Lösung
VM 26-Bristol Injektionslösung
*) zum Beispiel Cremophor EL
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Internistische Onkologie BEKANNTMACHUNG DER BUNDESÄRZTEKAMMER
den. Es ist daher von zunehmen- der Bedeutung, das Spektrum der Schmerzbekämpfung, der anti- emetischen und allgemein sup- portiven Maßnahmen dem Krank- heitsverlauf so anzupassen, daß eine optimale Lebensqualität lan- ge gewährleistet bleibt.
Die psycho-soziale Betreuung von Patienten und Angehörigen (zum Beispiel durch eine Familienthe- rapie) ergänzt das onkologische Behandlungskonzept.
Schlußbemerkungen
Die erheblichen Fortschritte der internistischen Onkologie mit ei- ner zunehmenden Zahl von Hei- lungen bei hämatologischen Sy- stemerkrankungen und zuneh- mend auch bei soliden Tumoren, vor allem des jüngeren Erwachse- nenalters, werden bei der breiten Versorgung von Tumorpatienten nur dann realisiert, wenn alle dia- gnostischen, chemotherapeuti- schen und supportiven Maßnah- men optimal eingesetzt werden können. Kurative Therapiekon- zepte sollten daher nur von ent- sprechend ausgebildeten und ausgestatteten Onkologen ange- wendet sowie im Rahmen klini- scher Studien verbessert werden.
Für den wesentlich weiteren Indi- kationsbereich der palliativen Tu- morbehandlung stützt sich die on- kologische Versorgung auf eine Kooperation von überregionalen Tumorzentren („comprehensive cancer centers") mit den regiona- len Tumorzentren und den onko- logischen Arbeitskreisen nieder- gelassener Ärzte.
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med.
Carl Gottfried Schmidt Direktor der Inneren Klinik und Poliklinik (Tumorforschung) am Universitätsklinikum
der Gesamthochschule Essen Hufelandstraße 55
4300 Essen 1
932 (72) Heft 13 vom 27. März 1985 82. Jahrgang Ausgabe A
