1 Vorbemerkungen
Wilmstumoren sind hochmaligne Mischtumoren der Niere, die sich überwiegend im Vorschulalter kli- nisch manifestieren, bisweilen aber auch bei Erwachsenen vor- kommen können. Jeweils eines von 9000 Kindern erkrankt an ei- nem Wilmstumor, was ungefähr der Häufigkeit anderer embryona- ler Tumoren wie Rhabdomyosar- komen, Neuroblastomen und Me- dulloblastomen des Kleinhirns entspricht. Absolut bedeutet dies eine Zahl von etwa 100 Neuer- krankungen pro Jahr in der Bun- desrepublik; der überwiegende Teil wird im Rahmen einer bun- desweiten kooperativen Therapie- studie betreut.
Wilmstumoren kommen gehäuft bei Kindern mit sporadischer An- iridie und bei Hemihypertrophie vor, was die Bedeutung engma- schiger Vorsorgeuntersuchungen bei solcherart stigmatisierten Kin- dern unterstreicht.
Die chromosomale 11-p-Deletion bei Kindern mit Aniridie und Wilmstumoren weist auf eine ge-
netische Ätiologie hin, jedoch wurden auch exogene Einflüsse mit Wilmstumoren der Kinder as-
soziiert (berufliche Belastung ei- nes Elternteiles durch Hydrokar- bone).
In 5 bis 10 Prozent der Fälle treten Wilmstumoren bilateral auf — Kin- der mit bilateralen Wilmstumoren sind im Durchschnitt jünger (15 Monate) als solche mit unilatera- lem Wilmstumor (Durchschnitt 3 Jahre). Das bilaterale Auftreten kann synchron oder metachron sein, daher ist eine sorgfältige Un- tersuchung der kontralateralen Niere bei der Primärdiagnostik er- forderlich, ebenso aber auch eine intensive Nachsorge zur Früher- kennung eines möglichen meta- chronen kontralateralen Wilmstu- mors.
Die erfreulich günstige Prognose dieses bei Knaben und Mädchen gleich oft vorkommenden embryo- nalen Tumors basiert wesentlich auf der intensiven interdisziplinä- ren Kooperation der an Diagnostik und Therapie Beteiligten im gan- zen Lande.
In der Therapie haben Operation, Radiotherapie und zytostatische Behandlung inzwischen ihre fe- sten Plätze: die Operation als radi- kale Tumornephrektomie, und zwar primär (rund 75 Prozent der
Der Erfolg der Wilmstumorbe- handlung im Kindesalter beruht auf einer engen interdisziplinären Kooperation und auf überregiona- len Therapiestudien. So wurden bei einem seltenen hochmalignen Tumor modellhafte Strategien entwickelt, die mit Operation, Ra- diotherapie und Kombinations- chemotherapie zur Heilung in 80 Prozent der Fälle führen können.
Die subtile Orientierung an den detaillierten Therapie- und Nach- sorgevorschriften vorliegender Protokolle ist Voraussetzung.
Fälle) oder nach präoperativer Chemotherapie (plus gegebenen- falls Radiotherapie) (rund 25 Pro- zent der Fälle). Radio- und Che- motherapie werden in ihrer Ag- gressivität (Höhe der Herddosis beziehungsweise Zahl und Länge der Anwendungsdauer von Zyto- statika) je nach Alter, Stadium der Erkrankung und histologischem Subtyp risikoadaptiert eingesetzt.
Die engmaschigen Nachsorgeun- tersuchungen dienen
• der Früherkennung eines mög- lichen metachronen kontralatera- len Wilmstumors;
• der Früherkennung und -be- handlung eventueller Spätfolgen nach Therapie und von tumor- und therapie-unabhängigen Zweiter- krankungen (zum Beispiel Infektio- nen in der verbliebenen Einzel- niere);
• der Früherkennung und -be- handlung eventueller Metastasen.
2 Diagnostik 2.1 Symptome
Wilmstumoren sind überwiegend symptomarm. In 50 Prozent der Erkrankungen fällt eine tumorbe-
Empfehlungen zur standardisierten Tumortherapie:
Wilms-Tumor
(Nephroblastom)
Peter Gutjahr und Roland Daum
Aus der Kinderklinik und Kinderpoliklinik der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz und der Abteilung für Kinderchirurgie der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
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Tabelle 1: Klinische und postoperative/pathohistologische Stadien- einteilung (nach der Nationalen Wilmstumorstudie der USA (NWTS) und der UICC-TNM-Klassifikation sowie histologisches Grading nach Beckwith/Palmer und Schmidt/Harms für die Wilmstumoren)
NWTS- Tumorausdehnung Staging
Tumor auf eine Niere beschränkt und vollständig entfernt (Oberfläche der Kapsel intakt, keine Ruptur bei Entfernung, keine Tumor-Residuen nach Entfernung)
II Tumorausdehnung über die Niere hinaus, aber vollständige Entfernung möglich (zum Beispiel: Ausdehnung durch Pseudokapsel hindurch, Gefäße außerhalb der Niere infil- triert)
a) ohne Lymphknotenbefall paraaortal b) mit Lymphknotenbefall paraaortal
III Nichthämatogener Residualtumor im Abdomen; intraopera- tive oder frühere Tumor-Ruptur, peritoneale Tumor-Zellaus- saat; Lymphknotenketten außerhalb der paraaortalen (Ilb) infiltriert; Tumor nicht komplett entfernt wegen lokaler Aus- dehnung in vital bedeutsame Strukturen
IV Hämatogene Fernmetastasen, vor allem in Lunge, aber auch in Leber, Gehirn, Knochen
V Bilateraler Wilmstumor (synchron oder metachron) TNM-Klassifikation der UICC (postoperativ/pathohistologisch)
pT: Primärtumor
pTO: kein histologischer Nachweis für einen Primärtumor pN1: vollständig abgekapselter intrarenaler Tumor. Komplette
Resektion mit histologisch freien Resektaträndern
pT2: der Tumor überschreitet die Kapsel oder das Nierenparen- chym, kann aber vollständig reseziert werden
pT3: der Tumor überschreitet die Kapsel oder das Nierenparen- chym; die Resektion ist inkomplett oder es kommt zu einer Tumor-Ruptur (zusätzlich ist hier zwischen pT3a, pT3b und pT3c zu unterscheiden)
pT4: Bilaterale Tumoren
pTx: inadäquate Information über pT.
pN: regionale Lymphknoten
pNO: kein Tumornachweis in den nach Protokollvorschrift ent- nommenen und histologisch untersuchten Lymphknoten dingte Abdominalschwellung zu-
fällig auf (den Angehörigen oder dem untersuchenden Arzt), in je 20 Prozent der Fälle werden Ob- stipation oder Hämaturie angege- ben. Bei 10 Prozent wird der Tu- mor anläßlich eines Harnwegin- fektes diagnostiziert.
Erkannt werden hierzulande 10 Prozent der Wilmstumoren anläß- lich einer Vorsorgeuntersuchung (meist U4 bis U7)!
2.2 Basisdiagnostik
• Anamnese
• Palpation (extrem vorsichtig wegen Rupturgefahr!)
• Blutdruck (in 10 Prozent erhöh- te systolische Werte; unspezifi- sche Zeichen)
• Sonogramm (mit gleichzeitiger Beurteilung von Leber, Milz, Pan- kreas und paraaortalen Lymph- knoten; Beschreibung der Echo- genität des Tumors, genaue Ab- grenzung gegen Nachbarorgane;
Größenvermessung).
Wenn das Sonogramm einen ein- deutig intrarenal gelegenen Tu- mor zeigt: sofortige stationäre Einweisung und weiterführende Diagnostik. Andernfalls können folgende Untersuchungen noch prästationär veranlaßt werden:
• Katecholaminbestimmung im Urin (zur Differentialdiagnose Neu roblastom);
• alpha-1-Fetoprotein im Serum (zur Differentialdiagnose des rechtsseitigen Oberbauchtumors Hepatoblastom und eventueller retroperitonealer Teratome [sehr selten]);
• Blutbild einschließlich Throm- bozyten, BSG, GLDH, Kreatinin im Serum;
• Urinstatus (Hämaturie? Der Nachweis von Leukozyten ist dif- ferential-diagnostisch kein Aus- schlußkriterium. Die zytologische
Ausgabe A 82. Jahrgang Heft 45 vom 6. November 1985 (69) 3359
Fortsetzung Tabelle 1
pT1: Nachweis einer Invasion der regionalen Lymphknoten (zu unterscheiden ist zwischen pN1a und pN1b (vollständige oder unvollständige Entfernung der befallenen Lymphkno- ten)
pNx: Ausmaß der Lymphknoteninvasion nicht festgestellt (zum Beispiel keine adäquate Lymphknotenentnahme durchge- führt oder inadäquate Information über den histologischen Befund)
pM: Fernmetastasen
pMO: kein Nachweis von Fernmetastasen pM1: Nachweis von Fernmetastasen pMx: inadäquate Information
Die Art eventueller Fernmetastasen (einzelne oder multiple) und de- ren Ort (Lunge, Leber, ZNS, Knochen) ist im Klartext anzugeben.
Histologisches Grading nach Beckwith/Palmer
Mischtyp (klassischer triphasischer Wilmstumor):
a) ohne Anaplasie; b) mit fokaler Anaplasie; c) mit diffuser Anaplasie Überwiegend epithelialer Typ (mehr als 65% epithelial):
a) ohne Anaplasie; b) mit fokaler Anaplasie; c) mit diffuser Anaplasie Überwiegend blastemischer Typ (mehr als 65% Blastem):
a) ohne Anaplasie; b) mit fokaler Anaplasie; c) mit diffuser Anaplasie Überwiegend stroma-haltiger Typ (mehr als 65% Stroma):
a) nichtsarkomatös; b) sarkomatös UnklassifizierbareWilmstumoren
Histologisches Grading nach Schmidt/Harms
Mal ig n itätsg rad Nephroblastomtyp
konnatales mesoblastisches Nephrom fetales rhabdomyomatöses Nephroblastom zystisches, partiell differenziertes Nephrom Nephroblastom mit „Standardrisiko" (übliches triphasisches Nephroblastom)
Nephroblastom mit fokaler oder diffuser Anapla- sie; stromareiches sarkomatöses Nephroblastom (klarzelliges Nephroblastom; Rhabdoidtumor);
rhabdomyosarkomatöses Nephroblastom niedrig
mittel
hoch
Untersuchung auf Wilmstumorzel- len im Urin ist in der Regel wenig ergiebig.).
• Rö-Thorax in zwei Ebenen.
2.3 Weiterführende Diagnostik (in der Klinik)
• Labor: Gesamteiweiß, Elektro- phorese, Elektrolyte im Serum, Kreatinin im Serum, Harnsäure im Serum, Bilirubin im Serum, gam- ma-GT, SGPT, CK, CK-MB, Hepati- tis-Serologie, CMV-Serologie, Ge- rinnungsanalysen, Urinstatus, mi- krobiologische Urinuntersu- chung;
• Bei Fieber: Blutkulturen (Aero- bier, Anaerobier, Pilze);
• EKG und Echokardiogramm (vor Adriamycintherapie bezie- hungsweise pulmonaler Ra- diotherapie);
• i. v. Urogramm (einschließlich eventueller Spätaufnahmen).
Fakultative, ergänzende Untersu- chungen:
• CT — Thorax (bei unklarem Be- fund in der Röntgen-Thorax-Über- sicht und bei geplanter pulmona- ler Metastasenresektion);
• CT — Abdomen (bei unklarem Sonographiebefund hinsichtlich Organzuordnung des Tumors; bei unklarem Befund hinsichtlich der paraaortalen Lymphknoten; bei geplanter präoperativer Thera- pie);
• EEG (bei gesicherter rhabdo- ider Variante);
• Skelettszintigraphie (bei gesi- chertem Klarzelltyp);
• Kavographie (bei unsicherer Beurteilung der V. cava inferior im Sonogramm);
• Renovasographie (nur noch selten, zum Beispiel bei geplanter Leberteilresektion infolge Tumor- infiltration);
• Chromosomenanalyse (obligat beim Wilmstumor-Aniridie-Kom- plex).
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Tabelle 2: Abdominale Raumforderungen in der Differentialdiagnose des Wilmstumors (Auswahl der häufigsten Fehldiagnosen)
Maligne Raumforderungen Benigne Raumforderungen Neuroblastom
Rhabdomyosarkom Hepatoblastom Malignes Teratom
Akute lymphoblastische Leukämie Maligne Non-Hodgkin-Lymphome Hypernephrom
Polyzystische Nieren Hydronephrose Dysplastische Nieren Nierenkarbunkel
Retroperitoneale Fibromatose Nebennierenblutung
Nierenvenenthrombose Phäochromozytom
Kongenitales mesoblastisches Nephrom und andere benigne Wilms- tumor-Verwandte im Säuglingsalter
3 Gewebeentnahme
Die Biopsie ist obsolet, auch eine Tumor-Teilresektion sollte immer vermieden werden; die Prognose ist schlechter als nach einer prä- operativen Radio- und Che- motherapie und nachfolgender Operation.
Gewebeentnahme bei Wilmstu- moren soll immer bedeuten, eine radikale en-bloc-Tumor-Resek- tion anzustreben. Ist dies nicht möglich, sollte eine Vorbehand- lung durchgeführt werden. Dabei wird ein geringer Unsicherheits- faktor in Kauf genommen (fehlen- de histologische Diagnose). In der Verdachtsdiagnose „Wilmstu- mor" sollten in diesen Fällen So- nogramm, i. v. Urogramm und CT- Abdomen übereinstimmen. Eine Vorbehandlung bei Kindern unter zwei Jahren sollte nicht erfolgen, und zwar wegen der in dieser Al- tersgruppe vorkommenden und mit den genannten Methoden nicht vom Wilmstumor sicher zu unterscheidenden kongenitalen mesoblastischen Nephrome.
Stellt sich erst intraoperativ die In- operabilität heraus, ist der Eingriff zu beenden, eine Chemo- oder Radio- und Chemotherapie durch- zuführen und die Operation nach Tumor-Regression als „second-
look"-Eingriff zu planen.
4 Klassifizierung und Grading Die Klassifizierung erfolgt zu- nächst klinisch und später zusätz- lich aufgrund der durch Operation und histopathologische Untersu- chung gewonnenen Information.
Die klinische Klassifikation wird derzeit durchgeführt nach
• der Stadieneinteilung der NWTS (Nationale Wilmstumor- Studie der USA),
fe*
• dem TNM-System (präthera- peutisch),
• dem pTNM-System (postopera- tive pathohistologische Klassifika- tion).
Die histologische Klassifikation (grading) erfolgt nach
• Beckwith und Palmer sowie nach
• Schmidt und Harms.
Klinische und postoperative pathohistologische Klassifikation sowie das Grading sind nach allen genannten Systemen durchzufüh- ren (Tabelle 1).
5 Differentialdiagnose
Eine Auswahl aus der Reihe diffe- rentialdiagnostisch beim Wilmstu- mor in Betracht kommender beni- gner und maligner Raumforderun- gen ist in Tabelle 2 wiedergege- ben.
6 Therapie
6.1 Primäre Operation: bei klini- schen Stadien I und II, eventuell III
der NWTS-Klassifikation; bei allen Kindern unter zwei Jahren mit kli- nischen Stadien 1-111;
6.2 Primäre Vorbehandlung: bei primärer Inoperabilität (zum Bei- spiel wegen sicherer Lungenme- tastasen) oder aufgrund besonde- rer Tumorgröße mit Infiltration in Nachbarorgane an verschiedenen Orten bei Kindern über zwei Jah- ren.
6.3 Stadium 1: Operation plus Chemotherapie (kurzfristig) mit Actinomycin D (Lyovac-Cosme- gen®) plus Vincristin.
6.4 Stadium II: Operation (plus gegebenenfalls Radiotherapie) plus Chemotherapie mit Actino- mycin D plus Vincristin.
6.5 Stadium III: Operation oder präoperative Chemotherapie (plus eventuell Radiotherapie), postoperativ Radiotherapie (Dosis altersabhängig) und Chemothera- pie mit Actinomycin D, Vincristin und Adriamycin (Adriblastin®).
6.6 Stadium IV: präoperative Che- motherapie (plus eventuell Ra- diotherapie), Operation, postope-
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16x 12x 2x 2x 16x 12x 16x 12x
16x 6x
6x 4x 2x 1x lx lx lx lx 6x 4x 2x lx 6x 4x 2x lx
6x Eingehende körper- 16x
liche Untersuchung
Labordiagnostik (ein- 4x schließlich Gesamtei- weiß, Gerinnung, Le- berenzyme, Kreatinin, Harnsäure i.S., Elek- trolyte i.S.)
Urinstatus
Kreatininclearance Blutdruck
Sonographie des Ab- domens (Niere, Milz, Leber, Lymphknoten) Röntgen-Thorax (2 Ebenen) Computertomogra- phie
i. v. Urogramm
EKG und Echokardio- 4x gramm (wenn Adria-
mycin angewendet wurde oder Lungen- bestrahlung erfolgte)
rative Radiotherapie, Che- motherapie mit drei Mitteln wie in Stadium III.
6.7 Stadium V (bilaterale synchro- ne Wilmstumoren): individuali- siertes Vorgehen.
6.8 Histologische Varianten: indi- vidualisiertes Vorgehen (zum Bei- spiel: kongenitales mesoblasti- sches Nephrom: nur Operation;
Rhabdoidtumor: aggressivere Ra- dio- und Chemotherapie).
6.9 Metastasen: bei primären pul- monalen Metastasen initiale Che- motherapie (15 Prozent der Kin-
*
12x 6x 4x 2x 1x
4x 2x 2x 2x 1x
4x lx lx
der), Vorgehen wie in Stadium IV unter 6.6 beschrieben. Einzelne pulmonale Metastasen können gegebenenfalls chirurgisch rese- ziert werden. Neue Metastasen unter laufender Therapie: Ände- rung der Chemotherapie. Meta- stasen pulmonal nach Ende der Therapie: individualisiertes Vor- gehen. Ossäre und zentralnervöse Metastasen: gegebenenfalls Ope- ration oder Radiotherapie, wenn vereinzelt.
Der stationäre Aufenthalt dauert im günstigsten Fall 14 Tage (Stadi- um 1, Operation, keine Ra- diotherapie, Einleitung der Che-
, .exi•
Tabelle 3: Standard-Diagnostik in der Nachsorge von Wilmstumorpa- tienten; zusätzliche Untersuchungen je nach klinischer Indikation Untersuchung 1. Jahr 2. Jahr 3. Jahr 4. Jahr 5. Jahr 6. Jahr
usw.
motherapie), kann sich aber bei erforderlicher präoperativer Be- handlung, Operation, postoperati- ver Großfeldbestrahlung und in- tensivierter Chemotherapie auf 12 bis 16 Wochen ausdehnen.
7 Prognose
Bei der gegenwärtigen günstigen Organisationsform der pädiatri- schen Onkologie in unserem Lan- de können 80 Prozent aller Kinder mit Wilmstumoren dauerhaft ge- heilt werden! In den Stadien 1 und Ila sind es 90 Prozent, in den Sta- dien Ilb und III 70 Prozent, im Sta- dium IV rund 50 Prozent, 50 Pro- zent auch bei bilateralen Wilmstu- moren (Stadium V). Die Stadien I und Ila stellen 60 Prozent der Fälle dar.
Ein wesentlicher Aspekt der mo- dernen Wilmstumorbehandlung
ist die Minimierung der Spätmor- bidität gegenüber früheren Be- handlungskonzepten, die zum Teil erhebliche Weichteildefekte und Skoliosen nach sich zogen.
Auch Strahlennephritiden und Schrumpfblasen sollten nach der gegenwärtigen Therapie nicht mehr vorkommen dürfen.
Das Risiko der Adriamycin-be- dingten Kardiomyopathie bei Kin- dern ist weitgehend kalkulierbar geworden. Die Richtdosen für die pulmonale Bestrahlung bei Lun- genmetastasen erlauben in der Regel ein Leben ohne klinisch si- gnifikante Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Ein Risiko für Zweitmalignome besteht in der Größenordnung von zwei Prozent.
Familiäres Wilmstumorvorkom- men ist so selten, daß Fragen in dieser Richtung verneint werden können, vielleicht mit Ausnahme bei bilateraler Erkrankung. Bilate- ral-metachrone Wilmstumoren sind bis zu dreizehn Jahre nach
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dem ersten Wilmstumor beschrie- ben worden. Eine genetische Be- ratung empfiehlt sich in jedem Fall.
8 Grundsätze
ambulanter Therapie
Die Mitbetreuung von Kindern nach Wilmstumoren im ambulan- ten Bereich setzt Kenntnisse über die angewendeten Zytostatika, die Radiotherapie und die Betreuung von Kindern mit nur einer Niere voraus.
Während der zytostatischen Be- handlung ist das Immunsystem kompromittiert. Infektionen mit oft ungewöhnlichen Erregern (gramnegative Bakterien, Pilze wie Candida albicans, Cryptococ- cus neoformans, Viren wie dem Zytomegalie- und dem Varizella- Zoster-Virus) sind zu bedenken.
Antibiotika dürfen nur gezielt ein- gesetzt werden, meist gleichzeitig mit oralen Antimykotika.
Hyperimmunglobuline stehen bei Exposition gegenüber dem Hepa- titis-B-Virus, Zytomegalie und dem Varizella-Zoster-Virus zur Verfügung. Die Transfusion von zytomegaliefreiem Blut ist wün- schenswert, eine aktive Immuni- sierung gegen Hepatitis B kann erwogen werden, jedoch nur sehr früh in der Behandlungszeit.
Zur Beratung bei Komplikationen und unklaren Situationen stehen heute regionale pädiatrisch-onko- logische Zentren jederzeit bereit.
Aktive Immunisierungen sind während der zytostatischen Lang- zeitbehandlung kontraindiziert (Ausnahme: Hepatitis B in der frü- hen Behandlungsphase; Tetanus- und Diphtherie-Vakzinen können unbedenklich Anwendung fin- den). Etwa sechs Monate nach En- de der Langzeit-Chemotherapie
können alle Impfungen wieder un- bedenklich durchgeführt werden (Masern, Mumps, Röteln, Tuber- kulose und Polio).
Die Kinder können meist bereits drei bis sechs Wochen nach Ent- lassung aus stationärer Behand- lung Schule oder Kindergarten wieder besuchen. Eine besondere Umsicht in der Vermeidung von infektiösen Komplikationen muß dabei gewährleistet sein. Die Er- nährung ist nicht eingeschränkt, eine besondere Diät ist nicht er- forderlich. Die Nahrung sollte grundsätzlich vitamin- und eiweiß- reich sein.
Die Erziehung sollte ebenfalls normal sein, das heißt besondere Rücksichten oder Vergünstigun- gen während der akuten Krank- heitsphase sollten nach dem Durchgemachten möglichst bald wieder abgebaut werden, um spätere Verhaltensstörungen zu vermeiden. Das ist auch mit Rück- sicht auf die Geschwister notwen- dig.
Sportliche Aktivitäten sollten durchaus gefördert werden; im Hinblick auf die Verletzungsge- fahr der Einzelniere sind harte Zweikampfsportarten aber zu ver- meiden.
9 Nachsorge
Ein Standard-Diagnoseprogramm für die Nachsorge zeigt Tabelle 3.
In der Nachsorge sollte bei un- kompliziertem Verlauf besonders geachtet werden auf:
• Metastasen, vor allem pulmo- nal;
• die Möglichkeit bilateraler Wilmstumoren;
• Skoliosen nach Radiotherapie;
• Deformität des knöchernen Beckens (vor allem bei Mädchen);
• kardiale Funktionen (nach
Adriamycin-Behandlung und nach Mediastinal-Pulmonal-Bestrah- lung);
• die Funktion der verbliebenen Einzelniere;
• gonadale/reproduktive Funk- tionen;
• Veränderungen an Blase und Magen-Darm-Trakt nach Großfeld- Radiotherapie;
• Zweitmalignome (in rund 2 Prozent der Fälle möglich, Leuk- ämien, Blasentumoren, Kolon-Tu- moren, Osteosarkome);
• Genetische Beratung, die bei allen Überlebenden pädiatrischer maligner Neoplasien zu empfeh- len ist.
Literatur
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Anschrift für die Verfasser:
Professor Dr. med.
Peter Gutjahr
Universitätskinderklinik Postfach 39 60
6500 Mainz
3364 (74) Heft 45 vom 6. November 1985 82. Jahrgang Ausgabe A
