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Dr. med. Bernd H. Markus Klinik für Allgemeinchirurgie Johann Wolfgang Goethe- Universität
Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main
Claus Hammer
Xenotransplantation könnte die Lö- sung für den Organmangel darstellen.
Große Anstrengungen werden unter- nommen, um geeignete Spenderspe- zies „patientengerecht" zu manipulie- ren. Die enthusiastischen Meldungen der Presse sollten aber sehr vorsichtig betrachtet und interpretiert werden.
Xenogene Organtransplantation würde das Problem des Organmangels lösen, wenn es gelänge, eine Langzeitfunkti- on zu erzielen. Akzeptanz oder Ab- stoßung eines Tierorganes hängen aber nicht nur von immunologischen Mechanismen ab, sondern werden zu- sätzlich von vielen biochemischen und physiologischen Reaktionen und sogar anatomischen Charakteristika beein- flußt. Die Art, wie Signale durch Hor- mone, Neurotransmitter, Enzyme und Wachstumsfaktoren in das xenogene System übertragen werden, ist kaum untersucht. Können diese Substanzen, auch wenn sie nicht vollkommen über- einstimmen, den Empfängerorganis- mus unterstützen und wie lange?
J
ährlich werden in Deutschland rund 2 000 Nieren und 500 ex- trarenale Organe wie Herz, Le- ber und Pankreas transplan- tiert. Diesen Zahlen stehen rund 7 000 Patienten alleine auf der War- teliste für Nieren gegenüber. Mehr als 21 000 Patienten müssen auf Grund von Organmangel dialysiert werden und jedes Jahr kommen 6 000 neue Patienten hinzu, die an terminalen Nierenerkrankungen leiden. Dieser Mangel ist besonders gravierend auf dem Gebiet der Herz- und Lungentransplantation, wo bis zu 30 Prozent der Patienten auf der Warteliste sterben, ohne daß ein passendes Transplantat gefun- den wird.Damit stehen 34 000 Wartende einem Angebot von 2 000 Organen gegenüber. Diese Zahl entspricht dem gesamten Spendeangebot der nächsten 17 Jahre. Dabei nimmt die Spendefreudigkeit derzeit immer weiter deutlich ab.
Es ist deshalb nicht verwunder- lich, daß die Xenotransplantation, das heißt die Übertragung von Tier-
Institut für Chirurgische Forschung (Direktor:
Prof. Dr. med. Konrad Meßmer) am Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians-Univer- sität München
organen auf den Menschen, immer öfter in Erwägung gezogen wird.
Diese Art der Transplantation ist nach heutigen Erfahrungen wahr- scheinlich die zukunftsträchtigste Möglichkeit, den herrschenden Or- ganmangel zu kompensieren.
Bestehen bei der allogenen Transplantation jedoch bereits gro- ße immunologische Barrieren wie Unverträglichkeiten und Histoin- kompatibilität, auf denen die Ab- stoßungsreaktionen beruhen, so sind diese Probleme bei der xenoge- nen Transplantation noch weitaus größer.
Die wichtigste Aufgabe ist es, eine geeignete Spenderspezies für den Menschen zu finden. Affen, vor allem Menschenaffen wären zwar nach heutigem Wissen die idealen Spender, sie sind jedoch nicht zahl- reich genug, geschützt oder vom Aussterben bedroht. Als optimale Tierart bietet sich daher augenblick- lich das Hausschwein an. Die Vor- teile hinsichtlich Züchtung, Haltung und Körpergröße sind überzeugend.
Der große Nachteil dieser Spezies ist jedoch die zoologische und phy- logenetische Disparität zum Men- schen. Anatomische, physiologische und vor allem immunologische Pa- rameter führen zur sofortigen Zer-
Xenotransplantation
Kann sie halten, was sie verspricht?
Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 3, 20. Januar 1995 (65) A-133
Wochen Stunden
Funktionszeit Tage
Art der Abstoßung Hyperakut Akzelleriert Akut
Humoral Zwischen-
ordnungen Humoral Humoral
Schwein Zoolo-
gische Verwandt-
schaft
Zwischen Familien 1. Ordnung
Zellulär B-Zellen Affen
Innerhalb einer zoolog. Familie
Menschen- affen
Menschen- affen
Zellulär B-Zellen Affen
Zellulär -Zellen Mensche
affen
Korrelation zwischen Phylogenie, Abstoßung und Überlebenszeit von Xeno-Transplantaten
MEDIZIN
Abbildung 1: Korrelation zwischen zoologischem Verwandtschaftsgrad, Art der Abstoßung und Über- lebenszeit von Xenotransplantaten.
störung des Xenotransplantates durch die hyperakute Abstoßungs- reaktion, wie Ex-vivo-Versuche und maschinelle Hämoperfusion von Schweineorganen mit menschli- chem Blut sowie Transplantation von Schweineorganen auf Primaten beweisen (4).
Geschichte der Xenotransplantation Die Organtransplantation be- gann am Anfang dieses Jahrhun- derts mit der Übertragung von Tier- organen auf schwerkranke Men- schen, schon damals in der Hoff- nung, damit diese Patienten heilen zu können. Rasch wurde die Un- möglichkeit erkannt. Nach vielen erfolglosen Versuchen gelang es Reemtsma 1970 erstmals, drei Schimpansennieren zu übertragen, die unter der damals einfachen Im- munsuppression bis zu neun Mona- ten funktionierten. Alle folgenden klinischen Versuche blieben weni- ger erfolgreich, weil zoologisch ent- ferntere Primaten verwendet wur- den. Die Aufsehen erregenden Be- richte über Baby Fea (3) sind noch in Erinnerung, ebenso die beiden Pavianlebertransplantationen durch Starzl 1992/93 (12).
Klinische Xenotransplantation zwischen weitentfernt verwandten Tieren beispielsweise vom Schwein auf Primaten wurden versucht, je- doch ohne Erfolg. Kein verwende- tes Organ des Schweins nahm eine klinisch relevante Funktion auf.
Einteilung der Xenotransplantate
Offenbar hängt die Überle- benszeit der Xenotransplantate von der phylogenetischen Entfernung von Spender und Empfänger ab (Abbildung 1). Organe, die zwi- schen Mitgliedern einer zoologi- schen Familie wie der Primaten, der Kaniden oder der Nager übertragen werden, überleben mehrere Tage
AKTUELL
Abbildung 2: Schweineniere hämoperfundiert mit Hundeblut. A. Blutleer gespültes Organ, B. Kurz nach Eröffnung der Blutzufuhr, C: 15 Minuten nach Beginn der xenogenen Durchblutung. Die Niere ist geschwollen, durch Hämorrhagien livide verfärbt.
Die Durchblutung kam zum Stillstand.
bis Wochen ohne Immunsuppressi- on. Die Überschreitung der zoolo- gischen Familie, beispielsweise Hunde/Katzen, führt zu Überle- benszeiten von nurmehr Stunden bis wenigen Tagen und endet in ei- ner akzelerierten Abstoßung. Die Transplantation zwischen weitent- fernt verwandten Tierarten, wie Hund/Schwein, resultiert in einer hyperakuten Abstoßung innerhalb weniger Minuten (6) (Abbildung 2).
Andere Organeigenschaften spielen ebenfalls eine Rolle. So werden fetale Gewebe und Organe weniger heftig abgestoßen als adul- te. Parenchymatöse Organe wie Herz, Leber und Niere werden stär- ker geschädigt als bradytrophes Ge- webe, beispielsweise Herzklappen oder Gefäßprothesen von Schwein oder Rind. Letztere werden bereits klinisch erfolgreich verwendet (14).
So scheint es, als ob es nicht nur ein ideales Spendertier für verschiede- ne Anwendungsgebiete geben wird (Abbildung 3).
Art der
Abstoßungsreaktion Entsprechend dieser phyloge- netischen Unterschiede zwischen
--- ---
konkordant diskordant
--- '---
fetale Organe reife Organe
Einzelzellen Organe
neovaskular. primär vaskular.
Organe A Organe
günstig ungünstig
Aspekte bei Xenotransplantation Spender und Empfänger, reichen
die Abstoßungsreaktionen von rein zellulären Mechanismen, die mit denen des allogenen Systems ver- gleichbar sind, bis zu rein humora- len Abläufen, die in einer hyper- akuten Zerstörung des Xeno- transplantates enden. Erstere treten in zoologisch nahverwandten Syste- men auf, die auch als „konkordant", letztere in weitentfernt verwandten Kombinationen, die als „diskor- dant" bezeichnet werden (5).
Zelluläre In-vitro-Studien deu- ten darauf hin, daß die Erkennungs- mechanismen im konkordanten Sy- stem den Regeln der allogenen An- tigenpräsentation und Immunant- wort entsprechen.
Konservative Immunsuppressi- on mit Ciclosporin, Kortikostero- iden und Antilymphozytenseren ist daher in der Lage, relevante Über- lebenszeiten zu erzielen, in denen die Organe ihre Funktion ausüben können (9). Mit Abnahme des Ver- wandtschaftsgrades treten humora- le Mechanismen in den Vorder- grund. Präformierte natürliche An- tikörper aktivieren dabei das Kom- plementsystem, das seinerseits eine Kaskade von multiplen Mediatoren und vasoaktiven Substanzen frei- setzt (Abbildung 4).
In diesen Kombinationen sind unsere heutigen Immunsuppressiva unwirksam (15). Diese Besonder- heit der hyperakuten Abstoßung ist, daß nichtimmunologische Inter- aktionen überwiegen. Prostaglandi- ne und Thromboxane bewirken ei- ne zusätzliche Vasokonstriktion, In- terleukine und Adhäsionsmoleküle führen zu Reaktionen, wie sie von Reperfusionsschäden bekannt sind.
Proteasen und Sauerstoffradikale lösen die Endothelzellen von der Basalmembran und lysieren sie.
Folgen sind Hämorrhagie, Ödem, Blutgerinnung und Thrombose (Abbildung 4).
Diese Mechanismen sind viel- fach abgesichert und sowohl die Faktoren selbst wie auch deren In- hibitoren sind speziesspezifisch.
Deshalb können einzelne Metho- den wie Antikörperelimination Abbildung 3: Unterschiedliches Verhalten von xeno- genen Geweben bei xenogener Transplantation.
durch Absorption oder Plasmaphe- rese, Unterdrückung der Blutgerin- nung durch Heparin oder Aspirin, oder die Aktivierung und damit Verbrauch von Komplement durch
„Cobra-venom-faktor", diese Kas- kaden nur verzögern, aber nicht un- terbrechen (1). Es sind zusätzliche Eingriffe in dieses Geschehen not- wendig, die einem schwerkranken Menschen aber nicht zugemutet werden können. Inwieweit man mit transgenen Tieren diese Hürden überwinden kann, bleibt abzuwar- ten. Erste verhältnismäßig einfache Versuche in dieser Richtung sind in Vorbereitung (10).
Vorteile der
Xenotransplantation
Xenotransplantation scheint neben dem Einsatz von künstlichen Organen der einzige Weg zu sein, mit dem menschliche Organe über lange Zeit ersetzt werden können.
Die Vorteile sind nicht zu überse- hen. Es stünden jederzeit Spender in genügender Anzahl zur Verfü- gung. Im Falle des Hausschweines, das derzeit als idealer Spender gilt, könnten Tiere jeden Alters, Ge- schlechts und jeder Größe herange- zogen werden. Um eventuelle Zoo- nosen auszuschalten, müßten die Tiere spezifisch pathogenfrei, wenn nicht sogar gnotobiotisch „produ-
ziert" werden. Zweifellos wären die tierischen Organe auch billiger als Allotransplantate. Zwar sind die Erstellungskosten für die ersten gnotobiotischen Einheiten hoch und noch höher für die Entwicklung eines transgenen Zuchtkernes, dann aber, so wurde von amerikani- schen Schweineproduzenten er- rechnet, dürften die Kosten jene von herkömmlichen, zum Verzehr gemästeten Tieren nicht wesentlich überschreiten. Da solche Spender jederzeit und überall zur Verfügung stünden, entfielen die Kosten der Präservation und des Transportes, die bis zu 50 Prozent der Gesamtko- sten der Allotransplantate ausma- chen.
Xenotransplantation zur Überbrückung von Zeiträumen
Heute werden Zeiträume mit künstlichen Organen, das heißt Dialyse oder Kunstherz überbrückt.
Diese Möglichkeit stünde auch für die Xenotransplantation offen. Ein sogenanntes „Bridging" würde je- doch den eigentlichen Zweck des Xenotransplantates verfehlen und die Warteliste nicht verkürzen, da ein menschliches Organ später fol- gen müßte.
Wir wissen zusätzlich aus eige- nen Versuchen, daß ein solches Vor-
Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 3, 20. Januar 1995 (67) A-135
.Ät --'"--"--"-"--- Komplement
4--- Klassischer Weg C 3a ---)>
Alternativer Weg C 5a IL 1
TNF a PGI 2 XNAK
LTB 4 PAF PGE 2 Thrombin
PMN Monozyten
Eosinophile Thrombozyten 02-Radikale Adhäsionsmoleküle
PLA 2 PF 4 (TXA2)
istamin Serotonin Thrombomodulin
Verlust
IL 2 / IL 6 Plasminogen Inhibitor Tissue Faktor-Synthese
Proteolytische Fibrin Enzyme
Thrombose
Heparin Sulfat Verlust PMN
Lymphozyten NK-Zellken
Monozyten Makrophagen
Aktivierung xenogener Endothel-Zelen
MEDIZIN
Abbildung 4: Kaskade von bekannten immunologi- schen und nicht-immunologischen Vorgängen bei der xenogenen Abstoßung.
gehen sogar Nachteile für den Emp- fänger haben könnte. Im nahver- wandten System kommt es nämlich zur xenogenen Sensibilisierung und damit auch zur Immunantwort ge- gen ähnliche Alloantigene. Da- durch wird das nachfolgende alloge- ne Organ schneller zerstört. Es kommt zur akzelerierten, in vielen Fällen zur hyperakuten Abstoßung.
Für Organe weitentfernt verwand- ter Tiere wurde dies noch nicht un- tersucht, da Überlebenszeiten, die eine Sensibilisierung erlauben, noch nicht erzielt wurden (11).
Zukunft der
Xenotransplantation Die Zukunft der Xenotrans- plantation hängt von den Neuent- wicklungen in der Immunsuppressi- on, beziehungsweise den Möglich- keiten ab, die die Mechanismen der xenogenen hyperakuten Absto- ßungsreaktion unterdrücken (2). Im könkordanten System wirken her- kömmliche Immunsuppressiva oder neue Derivate, die vor allem auch die antikörperbildenden B-Zellen kontrollieren. Zusätzlich werden bereits mit Erfolg die Bestrahlung des lymphatischen Systems (TLI) im Primaten- und Nagermodell an- gewandt. Das Ziel ist auch hier die Induktion der Toleranz, ein Unter- fangen, das ungleich schwieriger sein dürfte als bei Allotransplanta- ten. Neuerdings wird versucht, be- reits intrauterin die gegen xenoge- nes Antigen gerichtete Immunab- wehr des Fetus zu modulieren. Xe- nogenes Knochenmark wird mit dem Hintergrund transplantiert, ei- nen, wenn auch nur „gemischten", Chimärismus zu erzeugen (13).
Im diskordanten System ist nach wie vor die Elimination und Unterdrückung der präformierten Antikörper ein Hauptziel. Hier werden Plasmapherese, Absorption und künstliche Antigene als „Bin- demittel" für präformierte natürli- che Antikörper eingesetzt. Durch gentechnische Maßnahmen wird
AKTUELL
versucht, die Oberfläche der Endo- thelzellen zu modifizieren und mit menschlichen Transplant ations anti- genen zu besetzen (15).
Nachdem Tiere, deren präfor- mierte natürliche Antikörper ent- fernt wurden, Organe immer noch hyperakut abstoßen, wird Komple- ment dafür verantwortlich gemacht.
Hier stehen nur wenige Möglichkei- ten zur Verfügung, in vivo einzugrei- fen. Transgene Tiere, die die Spe- zies-spezifischen Komplementinhi- bitoren auf ihren Endothelzellen ex- primieren, gelten im Augenblick als modernste Entwicklung (16). Da
Tiere, die weder präformierte Anti- körper noch Komplement besitzen, immer noch in der Lage sind, wenn auch verzögert, hyperakut abzu- stoßen, müssen dafür weitere Fakto- ren verantwortlich gemacht werden.
Kritisch ist die Blutgerinnung, die ein vielfach gesichertes Proteasensy- stem darstellt. Gewebe-Faktoren, Faktor-B, Properdin und das Kalli- krein-Kinin-System, um nur einige der Faktoren zu nennen, zusammen mit den Blutgruppen von Tier und Mensch, stellen derzeit noch unüb- erwindliche Hindernisse dar, da alle beteiligten Faktoren spezies-spezi-
fisch sind (8). Die bisher bekannten Gerinnungsantagonisten wirken nur partiell und nur kurz. Ein Leben oh- ne Blutgerinnung ist ohnehin nicht vorstellbar.
Weitere Mediatoren, wie PAF (Thrombozyten aktivierender Fak- tor), Interleukine und Adhäsions- moleküle, sind zum Teil erst kürz- lich entdeckt worden. Ob und wie- weit sie in dieses Geschehen ein- greifen und es beeinflussen, ist nur in einigen Modellen, vor allem in vitro, untersucht (10).
Ethische Aspekte der Xenotransplantation Das neue und grenzenlose An- gebot an Organen würde morali- sche und ethische Probleme aufwer- fen. Patienten und deren Angehöri- ge könnten den Arzt zwingen, diese Organe zu verwenden. Ärzte könn- ten Organe wie Ware anbieten, selbst bei Fällen, in denen eine Transplantation ungerechtfertigt wäre, wie bei Feten, Neugeborenen oder sehr alten Menschen.
Auf beruflicher Ebene bestün- de die Gefahr, das Machbare zu wa- gen und zu experimentieren. Xe- notransplantation darf nicht durch- geführt werden, nur um Erfahrun- gen zu sammeln. In verzweifelten Situationen könnte überstürzt ge- handelt werden, da unter Todesge- fahr übereilte Entschlüsse gezogen und Empfehlungen nicht kritisch genug abgewägt würden.
Die Folgen auf nationaler und internationaler Ebene können nur vage erahnt werden. Interessanter- weise hat sich keine der drei mono- theistischen Religionen gegen die Transplantation von Tierorganen gewandt. Im Gegenteil, Rabbiner haben durchgeführte klinische Ver- suche für gut geheißen, und mo- hammedanische Geistliche fanden Wege, den Koran so auszulegen, daß die Xenotransplantation und selbst die Übertragung von Schwei- neorganen, nicht aber deren Ver- zehr, erlaubt werden kann (7).
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1995; 92: A-133-137 [Heft 3]
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Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. vet. Dr. med. habil.
Claus Hammer
Experimentelle Chirurgie
Institut für Chirurgische Forschung Klinikum Großhadern
Marchioninistraße 15 81377 München
Der Zusammenhang von Helicobacter pylori-Infektion und Magenlymphom
Im gesunden Magen sind primär keine Lymphfollikel nach- weisbar. Erst nach einer Infektion mit Helicobacter pylori kommt es im Rahmen der Antigen-Anti- körperreaktion zu einer zellulären Infiltration und zur Ausbildung von Lymphfollikeln in der Tunica pro- pria. Doglioni et al. haben 1992 erstmals auf einen möglichen Zu- sammenhang zwischen Helicobac- ter pylori und dem Auftreten von Non-Hodgkin-Lymphomen des Ma- gens hingewiesen. Die Arbeitsgrup- pe um Isaacson konnte zeigen, daß MALT-Lymphome sich nach einer Helicobacter pylori-Eradikation zu- rückbilden können.
Die Autoren führten eine Fall- Kontroll-Studie an 230 593 Proban- den durch, von denen 33 durch- schnittlich 14 Jahre nach Entnahme der Serumprobe ein Non-Hodgkin- Lymphom des Magens entwickel- ten. Das Risiko, ein Non-Hodgkin- Lymphom des Magens zu ent- wickeln, war bei Helicobacter-pylo- ri-positiven Probanden um den Faktor 6,3 erhöht, während für ex- tragastrale Lymphome kein Zusam- menhang mit einer vorausgegange- nen Helicobacter-pylori-Infektion gefunden werden konnte. Nachdem von der Arbeitsgruppe um Isaacson auch gezeigt werden konnte, daß B- Zellen von MALT-Lymphomen in Gegenwart von Helicobacter-pylo- ri-Antigen proliferieren, scheint ein Zusammenhang zwischen der Heli- cobacter pylori-Infektion und dem Auftreten von MALT-Lymphomen des Magens wahrscheinlich.
Parsonnet J, S Hansen, L Rodriguez et al.: Helicobacter pylori infection and ga- stric lymphoma. N Engl J Med 1994; 330:
1267-1271
Department of Medicine and Health Re- search and Policy Stanford University, School of Medicine, Stanford CA 94305
Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 3, 20. Januar 1995 (71) A-137
