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Stellenwert der Prostaglandine in der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pavk)

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Gefässchirurgie 2008 · 13:164–170 DOI 10.1007/s00772-008-0594-8 Online publiziert: 25. April 2008

© Springer Medizin Verlag 2008

H. Lawall1 · R. Huber2 · M. Storck3 · C. Diehm1

1 Abteilung Angiologie/Diabetologie, SRH-Klinikum Karlsbad-Langensteinbach,  Akad. Lehrkrankenhaus der Universität Heidelberg, Karlsbad

2 Abteilung Gefäßchirurgie, SRH-Klinikum Karlsbad-Langensteinbach, Karlsbad

3 Klinik für Gefäßchirurgie, Städtisches Klinikum Karlsruhe

Stellenwert der Prostaglandine in der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK)

Leitthema

Der klinische Stellenwert der Prostaglan- dine ist in der wissenschaftlichen und öf- fentlichen Diskussion unverändert um- stritten und Leitlinienempfehlungen sind diesbezüglich vielfach widersprüchlich.

Dies liegt zum einen an dem Fehlen von aktuellen Studien, welche die CPMP-Kri- terien und die Forderungen der evidenz- basierten Medizin erfüllen und zum ande- ren an dem Widerspruch der publizierten Daten und der jahrelangen klinischen Be- obachtung vieler Gefäßmediziner beim Einsatz dieser Substanzen.

Ziel dieser Arbeit ist es, den klinischen Stellenwert der medikamentösen Behand- lung mit Prostaglandinen in der Thera- pie der peripheren arteriellen Verschluss- erkrankung (pAVK) zu bewerten und in den Kontext mit aktuellen internationalen Leitlinienempfehlungen zu bringen.

Medikamentöse Angriffspunkte der Prostanoide sind funktionelle und struk- turelle mikrozirkulatorische und mikro- angiopathische Veränderungen. Bei re- duzierter Hämodynamik aufgrund vor- geschalteter Stenosen oder Verschlüsse der großen Gefäße kommen diese Stö- rungen zunehmend zum Tragen und füh- ren zur Ischämie in nachgeschaltetem Ge- webe unter Belastung (z. B. bei Claudica- tio) und in Ruhe (z. B. bei kritischer Ex- tremitätenischämie).

Obwohl die vasodilatatorischen und rheologischen Auswirkungen der Pros- tanoide seit langem bekannt sind [23], wurden die zellulären und molekularen Effekte auf die Gefäßwand bislang nur

teilweise untersucht. Prostanoide wir- ken nicht nur auf funktionelle Verände- rungen der Mikrozirkulation. In neue- ren Untersuchungen konnte der posi- tive Einfluss von Prostaglandin E1 auf die Regulation von endothelialen Pro- genitorzellen nachgewiesen werden. Aus dem Knochenmark stammende Proge- nitorzellen verbessern die endothelia- le Funktion und stimulieren die Neoan- giogenese. PGE1 stimuliert die Bildung und Sezernierung dieser endothelialen Vorläuferzellen aus dem Knochenmark [15]. Diese Effekte werden bei Bewegung und muskulärer Arbeit verstärkt und bie- ten eine Erklärung für die Wirksamkeit der Prostanoide in Kombination mit Ge- fäßsport. Belegt ist die Stimulation von VEGF und die Regulation der Endothel- funktion [16].

Prostaglandine in der Behandlung der Claudicatio intermittens

Die Behandlung von Patienten mit Clau- dicatio intermittens umfasst zunächst das Gehtraining, die konsequente Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren und bei hohem individuellen Leidensdruck bei geeigneter Lokalisation und Morphologie die endovaskuläre oder operative Revas- kularisation. Begleitend oder vor inva- siven Behandlungsverfahren soll ein me- dikamentöser Therapieversuch mit vaso- aktiven Substanzen unternommen wer- den [17, 25]. Die beste Datenlage mit über- zeugenden Ergebnissen aus aktuellen Stu- dien liegt bei oralen Substanzen für Cilo- stazol vor.

Ein weiterer pharmakologischer An- satz ist die Gabe von Prostaglandinen bei

25,0

11,0

23,5

6,1

14,3

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0

Major amputation nach 18 Monten [%]

Alle Patienten

(n=155) Antibiotika

(n=17) Prostaglandine

(n=82) PTA

(n=56) Abb. 1 7 Prozentu-

aler Anteil von Pati- enten mit Majoram- putation nach 18-mo- natiger Verlaufsbeob- achtung nach Basisbe- handlung (Antibiose,  Analgesie und Wund- behandlung), medika- mentöser Therapie mit  Prostanoiden oder en- dovaskulärer Therapie

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Gefässchirurgie 3 · 2008

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Patienten, die auf vorangegangene Be- handlungsversuche mit oralen Substan- zen oder nach invasiven Gefäßeingriffen (endovaskulär, chirurgisch) nicht oder nur unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine invasive Behandlung nicht indiziert ist [17].

In einigen kleineren und zwei größe- ren prospektiven, randomisierten Studi- en wurde der Effekt der Prostaglandine in der Behandlung der Claudicatio intermit-

tens untersucht (. Tab. 1). In insgesamt 13 Studien wurden 1216 Patienten einge- schlossen. In der Mehrzahl der Studien wurde Prostaglandin E1 (PGE1) einge- setzt. Für Alprostadil (PGE1) liegen zwei relevante placebokontrollierte prospekti- ve Studien vor [10, 20], die nach jeweils 4 Wochen intravenöser Behandlung ei- ne Zunahme der schmerzfreien Gehstre- cke und der absoluten Gehstrecke um et- wa 60% zeigen.

In einer Metaanalyse von publizierten prospektiven Studien zum Einsatz von Prostaglandinen in der Behandlung der Claudicatio intermittens konnte jüngst ein Nutzen für PGE1 gegenüber Placebo, aber auch gegenüber anderen Prostanoi- den festgestellt werden [2]. Begleitend zur Verbesserung der Gehleistung konnte un- ter Prostaglandintherapie auch eine Ver- besserung der Lebensqualität beobachtet werden [1, 8].

Einschränkend muss festgestellt wer- den, dass der Beobachtungszeitraum nach Abschluss der Behandlung nur 3 Monate betrug und somit kaum eine klinisch re- levante Aussage zum längerfristigen Nut- zen dieser Substanzen zulässt.

Der therapeutische Nutzen der Pros- taglandine bei der Claudicatio ist da- mit noch nicht genau definiert, obwohl in der praktischen und klinischen Er- fahrung oft eine Besserung der schmerz- freien und maximalen Gehstrecke gerade in Kombination mit strukturiertem Geh- training beobachtet wird. Welcher Pati- ent mit Claudicatio von der Behandlung mit Prostaglandinen wie lange profitiert, ist bislang unklar, ebenso das Kosten-Nut- zen-Verhältnis.

Prostaglandine in der Behandlung der kritischen Extremitätenischämie

Der Versuch der Revaskularisation mit den Behandlungszielen Schmerzreduktion, Beinerhalt und Wundheilung ist unstrit- tig die Therapie der Wahl bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie.

Trotz Verbesserungen der endovasku- lären und operativen Verfahren mit weit distalen Rekanalisationspunkten und trotz der signifikanten Behandlungsfortschritte auf diesem Gebiet gibt es nach wie vor ei- ne Gruppe von Patienten mit kritischer Extremitätenischämie (Stadium III und IV nach Fontaine), die nicht revaskula- risiert werden können. Die Gründe hier- für sind in erster Linie die fehlenden dis- talen Anschlussmöglichkeiten oder tech- nische Probleme für endovaskuläre Maß- nahmen, vorangegangene fehlgeschla- gene Gefäßeingriffe und ein hohes indivi- duelles Patientenrisiko für jeden invasiven Eingriff. Überwiegend handelt es sich da- bei um multimorbide ältere Patienten mit Tab. 1  Prospektive klinische Studien mit Prostanoiden bei Claudicatio intermittens

  Kontrolle,

Studiendesign

Mittlere schmerzfreie Gehstrecke  vor und nach Therapie (m)

Signifikanz

PGE1 Kontrolle

Scheffler (1994) Circulation Pentoxifyllin,   single-blind

81 570 75 154 p<0,05

Hepp (1996) Int J Angiol  Pentoxifyllin,   doppelblind

83 264 84 188 p<0,001

Diehm (1997) J Vasc Surg Placebo,   doppelblind

64 129 67 107 p<0,01

Böger (1998) J Am Coll  Cardiol

L-Arginin,   doppelblind

56 128 53 147 n.s.

Mangiafico (2000)   Angiology

Placebo,   doppelblind

73 135 81 84 p<0,001

Müller-Bühl (1987)   Eur J Clin Pharmacol

HES, single-blind 62 98 58 76 n.s.

Lievre (1996) J Cardiovasc  Pharmacol

Placebo,   doppelblind

137 239 131 190 p<0,05

Lievre (2000) Circulation Placebo,   doppelblind

130 280 133 245 p<0,01

Tab. 2  Prospektive klinische Studien mit Prostanoiden bei CLI

  Kontrolle,  

Studiendesign

Wirksamkeit und Dauer  der Nachbeobachtung

Signifikanz Trübestein (1989) VASA

n=57

Pentoxifyllin, single-blind

Ulkusheilung Schmerzreduktion 6 Monate

p=0,08

Diehm (1988) DMW n=46

Placebo, doppelblind

Ulkusheilung Schmerzreduktion 1 Monat

n.s.

Norgren (1990) Eur J Vasc Surg n=103

Placebo, doppelblind

Ulkusheilung 6 Monate

n.s.

Brock (1990) Schweiz med   Wochenschr

n=109

Placebo, doppelblind

Ulkusheilung Schmerzreduktion 11 Monate

p<0,05

UK Severe Limb Group (1991)   Eur J Vasc Surg 

n=151

Placebo, doppelblind

Ulkusheilung Ruheschmerz 12 Monate

p<0,05

Stiegler (1992) VASA  n=74

Placebo, doppelblind

Ulkusheilung Schmerzreduktion 6 Monate

p=0,08

Altstaedt (1993) Prostaglandins   Leukot Essent Fatty Acids  n=228

Iloprost, offen

Ulkusheilung 6 Monate

n.s.

Menzonian (1995) IUA, Abstract n=134

Placebo, doppelblind

Ulkusheilung Amputationsrate 6 Monate

n.s.

p=0,07

166 | 

Gefässchirurgie 3 · 2008

Leitthema

(4)

einer Vielzahl von vorherigen kardiovas- kulären Ereignissen und Eingriffen [1].

In einer kürzlich publizierten multi- zentrischen kontrollierten Studie bei Pa- tienten mit kritischer Extremitätenisch- ämie konnten in ausgewählten speziali- sierten Gefäßzentren bei 34% der Pati- enten weder eine interventionelle noch ei- ne gefäßchirurgische Maßnahme erfolgen [5]. Diese neuen Zahlen entsprechen einer großen Registererhebung aus Großbritan- nien, wo ebenfalls fast 30% der Patienten mit kritischer Extremitätenischämie nicht revaskularisiert werden konnten [28]. Die primäre Erfolgsrate mit Bypassoffenheit und Beinerhalt betrug bei operierten Pa- tienten 75%.

Diese Anzahl von Patienten mit Op- tion für operative und/oder endovasku- läre Eingriffe erscheint für deutsche Ver- hältnisse in spezialisierten Gefäßzentren niedrig, zumal aus einzelnen Zentren über Revaskularisationen bei bis zu 90%

der betroffenen Patienten berichtet wird.

Eine italienische Arbeitsgruppe berich- tet bei diabetischen Hochrisikopatienten mit Unterschenkel-pAVK ebenfalls von primären und sekundären Rekanalisati- onserfolgen von bis zu 90% und entspre- chenden Beinerhaltungsraten [14].

Diese hervorragenden Ergebnisse kommen sicherlich nicht bundesweit und flächendeckend in Betracht, doch soll- te in spezialisierten Gefäßzentren bei 4 von 5 Patienten mit kritischer Extremi- tätenischämie eine interventionelle oder operative Behandlung möglich sein. Ope- ration und PTA sind hierbei keine kon- kurrierenden Verfahren, sondern ergän- zen sich. Sie können jeweils alleine oder kombiniert durchgeführt werden, ggf.

auch kombiniert mit Prostanoiden. Mit der Kombination von invasiven Verfahren und der Gabe von Prostaglandin E1 konn- te kürzlich eine signifikant bessere primä- re und sekundäre Offenheitsrate und eine höhere Beinerhaltungsrate bei Patienten mit CLI beobachtet werden [18].

Ein Therapieversuch mit Prostanoiden sollte aber nie dazu führen, eine mögliche und notwendige Operation oder Inter- vention zu verschieben oder gar zu ver- meiden.

Für Patienten, bei denen keine erfolg- versprechende Revaskularisation möglich oder gescheitert ist und eine Amputation

Gefässchirurgie 2008 · 13:164–170   DOI 10.1007/s00772-008-0594-8

© Springer Medizin Verlag 2008 H. Lawall · R. Huber · M. Storck · C. Diehm

Stellenwert der Prostaglandine in der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK)

Zusammenfassung

Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Bewer- tung des klinischen Stellenwerts der Behand- lung der pAVK mit Prostaglandinen unter be- sonderer Berücksichtigung der aktuellen Leit- linienempfehlungen. Bei der Claudicatio in- termittens gibt es Hinweise auf die Wirksam- keit von Prostanoiden zur Verbesserung der  Gehleistung und Lebensqualität. Für Prosta- glandin E1 konnte in einer Metaanalyse eine  klinisch relevante Verbesserung der schmerz- freien Gehstrecke belegt werden. Damit ein- her geht eine Verbesserung der Lebensquali- tät. Eine Zulassung zu dieser Indikation liegt  zurzeit nicht vor.

Bei der kritischen Extremitätenischä- mie ist aufgrund der hohen Amputations- gefahr vorrangiges Behandlungsziel die en-

dovaskuläre oder operative Revaskularisati- on. Nur wenn diese Behandlung nicht in Be- tracht kommt, sind Prostanoide als konser- vative Therapieoption indiziert. Dabei kann  bei etwa 50% der Betroffenen eine Verbes- serung der Wundheilung, eine Reduktion  der Schmerzen und auch eine Verminderung  der Zahl hoher Amputationen erreicht wer- den. Diese Therapieempfehlungen finden  sich in der überwiegenden Anzahl der aktu- ellen Leitlinien.

Schlüsselwörter

pAVK · Claudicatio · Kritische Extremitäte- nischämie (CLI) · Prostanoide · Periphere   arterielle Verschlusskrankheit

Value of prostaglandins for treatment of peripheral arterial occlusive disease (PAOD)

Abstract

The aim of this article is to give a review of  the clinical relevance of prostaglandins in pa- tients with peripheral arterial occlusive dis- ease with special reference to current guide- lines. Intermittent claudication and critical  limb ischemia (CLI) are the clinical endpoints  of peripheral arterial occlusive disease (PA- OD). Although there are limited data on the  positive effect of prostaglandin E1 in claudi- cation, there are still no convincing prospec- tive studies to confirm this.

In critical limb ischemia immediate treat- ment is necessary since tissue perfusion is  strongly reduced and major amputation is  frequently necessary within the following 6  months, when there is no option for surgical  or interventional revascularization. Otherwise 

conservative measures are necessary, in some  cases even additionally to revascularization. 

Conservative treatment includes local wound  care, systemic antibiotic treatment and the  intravenous use of prostanoids. As with inva- sive therapy the most important therapeutic  goals are limb salvage, healing of ischemic le- sions and preservation of the functional sta- tus even beyond the time span of prostanoid  therapy. These recommendations for treat- ment are to be found in the majority of cur- rent guidelines.

Keywords

PAOD · Claudication · Critical limb ischemia  (CLI) · Prostanoids · Peripheral arterial   occlusive disease

(5)

droht, besteht Handlungsbedarf [12]. Ne- ben der notwendigen analgetischen The- rapie und strukturierten Wundbehand- lungsmaßnahmen kommen hier phar- makologische konservative Therapiever- fahren zum Einsatz.

Als konservativer Therapieansatz hat sich in Deutschland die Behandlung mit Prostanoiden durchgesetzt. Die Substan- zen Prostaglandin E1 (PGE1) und Ilo- prost wurden in zahlreichen Studien un- tersucht, wobei die Patientenzahl teilweise klein und die Zielpunkte verschieden fest- gelegt waren. Die Responderrate auf die medikamentöse Applikation von Prosta- noiden, wobei der Begriff nicht einheit- lich definiert ist, liegt in allen bisher pu-

blizierten Studien zwischen 40 und 60%

der behandelten Patienten [4, 11].

In einer multizentrischen placebo- kontrollierten Studie mit Iloprost konnte nach 2-wöchiger Behandlungsdauer kein Effekt nachgewiesen werden [24]. Auch eine weitere multizentrische Studie konn- te nur eine geringe Wirkung hinsichtlich des Zielparameters „komplette Wundhei- lung“ aufzeigen [29].

Dagegen zeigte sich nach 4-wöchiger Behandlung mit Iloprost in einer größe- ren randomisierten placebokontrollierten Studie bei Diabetikern mit ischämischen Fußläsionen eine signifikante klinische Befundbesserung [7]. Die Effekte betrafen die Wundheilung und die Schmerzreduk-

tion. Eine vergleichbare Wirkung bei Dia- betikern konnte Stiegler in einer placebo- kontrollierten Studie für PGE1 feststellen [27]. Neuere Untersuchungen bestätigen die Wirkung dieser Substanzen bei Pati- enten mit angiopathischem diabetischem Fußsyndrom [13, 22].

Diese Studienergebnisse belegen die Bedeutung einer ausreichend langen (mindestens 21 Tage in den Studien) The- rapiedauer für den Behandlungserfolg, die auch in eigenen Untersuchungen bestätigt werden konnte.

In einer multizentrischen Kohorten- studie konnte im Nachbeobachtungszeit- raum von 18 Monaten eine klinisch si- gnifikante Reduktion der Majorampu- Tab. 3  Empfehlungen zur Therapie mit Prostanoiden bei CLI

Leitlinien- Titel

Leitlinie zur Dia- gnostik und Thera- pie der arteriellen  Verschlusskrankheit  der Becken-Bein- Arterien

Empfehlungen  zur Therapie  der peripheren  arteriellen Ver- schlusskrankheit  (pAVK)

Antithrombotic  Therapy in Periphe- ral Arterial Occlusive  Disease: The Seventh  ACCP Conference  on Antithrombotic  and Thrombolytic  Therapy

ACC-AHA Guide- lines

TASC II EASD/ESC

Veröffentli- chungsdatum

Juli 2001 Juli 2004 September 2004 Oktober 2005 Januar 2007 Juli 2007

Autor DGA, DGG Arzneimittelkom-

mision der deut- schen Ärzteschaft

Clagett et al. Hirsh et al. Norgren L, Hiatt WR Ryden L,  Standl E

Fragen PAVK PAVK PAVK PAVK PAVK PAVK bei Dia-

betes Indikation 

zur medika- mentösen  Therapie der  CLI

Schmerztherapie Kardiale Behandlung Therapie der Infek- tion

Pulmonale Therapie TFH

Heparin zur VTE-Pro- phylaxe

Adjuvante Hämodi- lution bei erhöhtem  Hämatokrit Prostanoide, wenn  keine Gefäßrekon- struktion möglich  oder alleine nicht  ausreichend

TFH Heparine zur  Thrombosepro- phylaxe Antibiose Hämodilution nur  bei Hämatokrit  über 50%

Prostano- ide, wenn  Gefäßrekon- struktion nicht  möglich oder  nicht erfolgreich

Aspirin (1A) Clopidogrel statt Tic- lopidin (1C) Asprin statt Clopido- grel (2A)

Kein Nutzen von Pen- toxifyllin (1B) Kein Nutzen von  Prostanoiden (2B)

i.v. Pentoxifyllin  nicht sinnvoll (B) i.v. PGE1 oder  Iloprost für  7–28 Tage in Be- tracht ziehen zur  Schmerzreduktion  und Ulkusheilung,  aber Wirksam- keit auf kleine  Patientengruppe  beschränkt (A)

Therapie der kardiovas- kulären Risikofaktoren Schmerzbehandlung,  Syst. Therapie der Infekti- on bei Cellulitis oder aus- breitender Infektion (B) TFH

Prostanoide, wenn keine  Gefäßrekonstruktion  möglich ist: frühere Stu- dien scheinen verbes- serte Ulkusheilung und  Reduktion der Amputa- tionsrate zu zeigen (A),  neuere Studien zeigen  keinen Nutzen hinsicht- lich amputationsfreies  Überleben (A) Niedermolekulare   Heparine, Naftidrofuryl  und Pentoxifyllin ohne  Nutzen (B)

Prostanoide  indiziert,  wenn keine  Gefäßrekons- truktionmög- lich (A)

Grad Empfehlung

A Mindestens eine randomisierte, kontrollierte klinische Studie von guter Qualität vorhanden

B Basiert auf gut durchgeführten klinischen Studien, aber keine randomisierte klinische Studie vorhanden C Basiert auf Evidenz und Konsensusbeschlüssen und/oder klinischer Erfahrung von anerkannten Experten

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Gefässchirurgie 3 · 2008

Leitthema

(6)

Zusammenfassend scheinen die Pros- tanoide gerade bei Patienten mit diabe- tischen angiopathischen Fußläsionen bei Fehlen anderer gefäßmedizinischer Be- handlungsmöglichkeiten eine Therapie- option zu sein, um die hohe Amputati- onsrate zu senken.

In einer Metaanalyse von randomisier- ten kontrollierten Studien mit PGE1 bei Patienten mit kritischer Extremitätenisch- ämie konnte nicht nur eine signifikant verbesserte Wundheilung und Schmerz- reduktion, sondern auch eine Reduktion der Amputationsrate im 6-Monate-Fol- low-up festgestellt werden [9]. 643 Pati- enten aus 7 randomisierten, kontrollier- ten Studien wurden in die Berechnungen eingeschlossen. Die Responserate (Ulkus- abheilung/Schmerzreduktion) betrug für PGE1 47,8% gegenüber 25,2% für Placebo.

Eine signifikante Wirkung zugunsten von PGE1 war auch nach 6-monatigem Fol- low-up für den kombinierten „Endpunkt Majoramputation oder Tod“ nachweisbar (22,6% für PGE1 vs. 36,2% für Placebo).

Trotz der teilweise guten Ergebnisse ist die Aussagekraft der meisten Studi- en begrenzt, da die in den Studienrichtli- nien geforderten Kriterien (CPMP-Krite- rien) zum Nachweis der Wirksamkeit ei- ner Substanz, wie beispielsweise die kom- plette Abheilung aller Ulzera, nicht unter- sucht wurden [3].

Die aktuellen Stellungnahmen zur The- rapie mit Prostanoiden spiegeln die diffe- renten Studienergebnisse wider und sind teilweise widersprüchlich. Eine Auflistung findet sich in . Tab. 2 und 3. Während in TASC II im Gegensatz zur früheren TA- SC-I-Empfehlung Prostanoide kritisch bewertet werden, liegen seitens der ACC/

AHA positive Empfehlungen zur Gabe bei Patienten vor, bei denen eine arterielle Re- konstruktion nicht in Betracht kommt.

Auf der Datenbasis der Prostanoidstu- dien bei Diabetikern empfiehlt die Eu- ropäische Diabetesgesellschaft (EASD) und die Europäische Kardiologische Ge- sellschaft (ESC) in ihrer gemeinsamen Stellungnahme die Gabe von Prostanoi- den bei kritischer Extremitätenischämie (Empfehlungsgrad A) [26].

Bei den im TASC-II-Dokument auf- geführten neuen Studien zur fehlenden

tersuchung bei 383 randomisierten Pati- enten, in der eine neue Präparation des Prostaglandin-E1-Analogons Ecraprost verwendet wurde [6]. In dieser Untersu- chung konnte kein Nutzen für Ecraprost beobachtet werden.

In den Empfehlungen der „Ameri- can Heart Association“ heißt es dagegen, dass Prostaglandine zur Schmerzredukti- on und Ulkusheilung in Betracht gezogen werden können, diese aber nur bei einem geringeren Prozentsatz von Patienten mit CLI wirksam sind (Evidenzlevel: A). Im ergänzenden Kommentar wird darauf hingewiesen, dass bei der Mehrzahl der 11 randomisierten Studien zu Prostaglandin E1 und Iloprost eine Reduktion des An- algetikaverbrauchs, der Ulkusgröße und/

oder der Amputationsrate festgestellt wer- den konnte.

Das Problem wird aus gefäßmedizi- nischer Sicht sehr treffend von E. Minar [21]auf den Punkt gebracht: „Die erziel- baren Therapieerfolge sind für den Kli- niker vielfach nicht befriedigend, aber für Patienten mit kritischer Ischämie und fehlender Revaskularisationsmöglichkeit sind Prostanoide die einzige Therapieal- ternative bei ansonsten fehlenden doku- mentierten Behandlungsoptionen.“

Das Problem der unterschiedlichen Empfehlungen in den verschiedenen Leit- linien besteht zum einen in der Beurtei- lung von Wirksamkeitsnachweisen von Prostanoiden, die zurzeit nicht einheitlich erfolgt. Zudem liegen methodische Vor- behalte gegen das Studiendesign und die Befundinterpretation der überwiegend äl- teren Studien vor.

Dieser Kritik will eine aktuell laufen- de internationale, multizentrische Studie (ESPECIAL) begegnen, in der Alprosta- dil (PGE1) gegen Placebo bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie un- tersucht wird. Bei diesen in ausgewählten Gefäßzentren behandelten Patienten be- steht keine Möglichkeit zur Gefäßopera- tion oder Intervention. Die Therapiepla- nung erfolgt interdisziplinär zwischen Ge- fäßchirurgen, Angiologen und interven- tionellen Radiologen. Primäre und se- kundäre Zielkriterien sind Wundheilung, Beinerhalt und amputationsfreies Über- leben.

Primäres Behandlungsziel für die Claudi- catio bleibt Gehtraining und die konse- quente Therapie der kardiovaskulären Ri- sikofaktoren. Falls eine invasive Thera- pie nicht geboten erscheint und auf Cilo- stazol kein befriedigendes Behandlungs- ergebnis erzielt werden kann, ist die Ga- be von Prostanoiden – allerdings nur im 

„off-label use“ – denkbar.

Gerade in Kombination mit Gehtraining  ist bei etwa 60% der Betroffenen eine kli- nisch signifikante Verbesserung der Geh- strecke und damit eine Verbesserung der  Lebensqualität zu beobachten.

Primäres Behandlungsziel bei Patienten  mit kritischer Extremitätenischämie ist  die schnelle Revaskularisation, sei es  operativ oder endovaskulär. Wenn ent- sprechende Verfahren nicht durchge- führt werden können, nicht wirksam wa- ren oder vom Patienten abgelehnt wer- den, sind Prostanoide indiziert. Obwohl  nur etwa die Hälfte der Patienten auf die  intravenöse Gabe anspricht, konnte in ei- nigen Studien und in einer Metaanaly- se eine Ulkusabheilung, eine Reduktion  der Ruheschmerzen und eine Reduktion  der Amputationsrate gezeigt werden. Al- lerdings sind Prostanoide kein Ersatz für  die notwendige Operation oder Inter- vention.

Korrespondenzadresse

Dr. H. Lawall

Abteilung Angiologie/Diabetologie,  

SRH-Klinikum Karlsbad-Langensteinbach, Akad. 

Lehrkrankenhaus der Universität Heidelberg Guttmannstraße 1, 76307 Karlsbad holger.lawall@kkl.srh.de

Interessenkonflikt.  Der korrespondierende Autor  weist auf folgende Beziehung hin: H. Lawall hat Vorträ- ge zur pAVK für die Firmen Schwarz Pharma und Bayer  Schering Pharma gehalten.

Literatur

  1.  Abul-Khoudoud O (2006) Diagnosis and risk as- sessment of lower extremity peripheral arterial di- sease. J Endovasc Ther (Suppl 2) 13: II10–II18   2.  Amendt K (2005) PGE1 and other prostaglandins 

in the treatment of intermittent claudication: a  meta-analysis. Angiology 56: 409–415   3.  Arzneimittelkommission der deutschen Ärzte-

schaft (2004) Empfehlungen zur Therapie der pe- ripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. 

Aufl. Arzneiverordnungen in der Praxis. Band 31

(7)

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Neuer Mechanismus zur Aktivierung der Blutgerinnung

Ein internationales Forscherteam vom Institut  für Klinische Chemie der Ludwig-Maximili- ans-Universität (LMU) München konnte jetzt  ein Protein identifizieren, dass für den Start  der Blutgerinnung entscheidend sein könnte. 

Das so genannte Protein Disulfide Isomerase  (PDI) kontrolliert in der Regel den korrekten  intrazellulären Aufbau von Proteinen. Ent- sprechend unerwartet ist, dass PDI eine Rolle  bei der Blutgerinnung spielt. Wie Experi- mente zeigten, führt eine Blockade von PDI  zu einer verringerten Fibrinbildung. 

Es ist schon seit längerem bekannt, dass der  Start der Fibrinbildung ganz entscheidend  vom Tissue Factor (TF) abhängt. Die Ergeb- nisse des Münchner Teams belegen, dass PDI  den TF aktivieren kann, so dass PDI selbst und  wohl auch funktional verwandte Enzyme zu  den wichtigsten Initiatoren der Fibrinbildung  gehören. Die Versuche zeigten zudem, dass  PDI und TF für den Vorgang der Aktivierung  eine sehr kurzfristige chemische Verbindung  eingehen.

Bereits wenige PDI-Moleküle können eine  größere Zahl von TF-Molekülen aktivieren -   und so für eine Verstärkung des Signals und  damit der Blutgerinnung sorgen.

Sollte sich die Rolle von PDI bei der Blutge- rinnung in weiteren Versuchen bestätigen  lassen, könnten diese Proteine als sehr wirk- same Zielmoleküle für die Therapie von Herz- Kreislauferkrankungen in Frage kommen, die  durch Thrombosen ausgelöst werden.

Originalpublikation:

Reinhardt C, von Brühl M-L, Manukyan D et  al. (2008) Protein disulfide isomerase acts  as an injury response signal that enhances  fibrin generation via tissue factor activation. 

The Journal of Clinical Investigation (JCI) 118: 

1110-1122.

Quelle: Ludwig-Maximilians- Universität München www.uni-muenchen.de

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Gefässchirurgie 3 · 2008

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