AKTUELLE MEDIZIN
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Prostaglandine
in der Behandlung der Hypertonie
Julian Rosenthal
Prostazyklin-
Synthese-Stimulation:
Ein neues Prinzip in der Hochdrucktherapie
Unsere Kenntnisse über die Pro- staglandine sind noch nicht sehr alt.
Erst in den sechziger Jahren gelang es, ihre Struktur endgültig aufzuklä- ren. Der für die Blutdruck-Regulati- on wichtigste Arachidonsäuremeta- bolit ist das Prostazyklin (PGI 2). Es gehört zu den potentesten vasode- pressorischen Hormonen und modu- liert darüberhinaus die Wirkung an- derer blutdruckbeeinflussender Sy- steme wie Bradykardin, Angiotensin II und Katecholamine. Die Arbeiten von Bergström, Samuelson und Vane gaben erstmals Aufschluß über Struktur, Funktion und klinische Be- deutung der Prostaglandine, wobei Vane sich vorrangig mit dem Prosta- zyklin beschäftigte. 1982 wurde er für seine Arbeiten auf diesem Gebiet mit dem Nobelpreis für Medizin aus- gezeichnet.
Prostazyklin wird überwiegend im Endothel und in den glatten Mus- kelzellen der Gefäßwand gebildet.
Da PGI 2 bei physiologischen pH- Werten in wässriger Lösung nicht stabil ist, gilt der nach nichtenzyma- tischer Hydrolyse entstehende stabi- le Metabolit 6-oxo-PGFa als Marker im Serum oder im Urin. Uehara et al.
(13) konnten die signifikant ernied- rigten Plasmaspiegel des PGI 2-Meta- boliten bei Hypertonikern im Ver- gleich zu Normotonikern zeigen (Ab- bildung 1). Diese Ergebnisse werden von Beckmann (1) durch den Nach- weis der erniedrigten Ausschei- dungsmenge im 24-Stunden-Urin be- stätigt. Die Höhe der Blutdruckwer- te ist umgekehrt proportional zur Höhe der Metabolitenspiegel. Diese Untersuchungen sind ein Hinweis
Die heutzutage weit verbreitete Hypertonie zwingt die pharmako- logische Forschung, nach immer neuen Wegen zu suchen, wie die- se Krankheit dauerhaft beherrscht und den Patienten individueller und effektiver geholfen werden kann. Hat man sich bisher haupt- sächlich auf die vasopressori- schen Mechanismen konzentriert und diese korrigiert, so gehen jetzt neue Forschungsansätze in Richtung vasodepressorischer Hormonsysteme. Eine Schlüssel- rolle scheinen die Prostaglandine zu spielen.
darauf, daß Prostazyklin eine Rolle bei der Entstehung der essentiellen Hypertonie spielt, auch wenn die hier gezeigten Plasmaspiegel dieses eher lokalen Regulationssystems von untergeordneter Bedeutung sein können.
Schon bald nach der Entdek- kung wurden Prostazyklin und syn- thetische Analoga therapeutisch bei verschiedenen Indikationen im Herz-Kreislauf-Bereich eingesetzt.
Die Beschränkung auf die systemi- sche Applikation behinderte jedoch den breiten Einsatz bei Patienten mit essentieller Hypertonie. Mit dem Furopyridin-Derivat Cicletanin (Ju- star®) steht seit kurzem ein orales Medikament zur Verfügung, das die Prostazyklin-Synthese im Gefäßen- dothel — sowohl in den glatten Mus- kelzellen als auch im Endothel und damit im wandnahen Plasma — sti- muliert. Auch wenn dies nicht der al- leinige, für die Blutdrucksenkung verantwortliche Mechanismus zu Sektion Pharmakotherapie (Leiter: Prof. Dr.
med. Julian Rosenthal) der Universität Ulm
sein scheint, so relaxiert Cicletanin über Prostazyklin die glatte Gefäß- muskulatur und führt damit zu einer schonenden Blutdrucksenkung.
Multizenterstudien belegen Effektivität und Verträglichkeit Der blutdrucksenkende Effekt und die gute Verträglichkeit von Cic- letanin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer essentieller Hy- pertonie wurde in offenen Multizen- terstudien in Frankreich und der Bundesrepublik Deutschland unter- sucht. Tarrade leitete in Frankreich eine Studie in 229 Praxen mit insge- samt 1238 Patienten (11). Mit einer täglichen Einmalgabe von 50 bis 100 mg Cicletanin konnte der Blut- druck innerhalb von drei Monaten signifikant gesenkt werden: Systo- lisch von 176,4 ± 14,8 auf 151,9 ± 14,2 und diastolisch von 104,0 ± 6,7 auf 86,3 ± 8,2 mmHg. Nebenwirkun- gen waren selten (zwischen 1 und 4 Prozent) und unspezifisch. Es wur- den keine signifikanten Veränderun- gen biochemischer oder hämatologi- scher Parameter beobachtet.
Mit einer Anfangsdosis von 100 mg Cicletanin täglich begann ei- ne auf zwei Jahre angelegte offene deutsche Multizenterstudie an 1030 essentiellen Hypertonikern in 130 Praxen (10). Bei allen Patienten konnte im ersten Jahr eine Senkung des diastolischen Blutdrucks um 21 mmHg und des systolischen Wertes um 28 mmHg registriert werden. Bei rund 72 Prozent der Patienten lag damit der Blutdruck im Normbe- reich. Wie auch in der französischen Studie wurden unerwünschte Be- gleiterscheinungen oder Verände- rungen der Laborparameter nur sel- ten beobachtet.
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• •
6-oxo-PGFi e, Plasmaspiegel (pg/mI)
400 0
300
200
100
Normotonie Primäre Hypertonie
• •
00
0 0 0
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•
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• 8 • • • •
• •
0 0 0
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Tabelle 1: Auswirkungen der Cicletanin-Therapie auf einige Blut-Pa- rameter
Parameter Serum-Konzentration (mmol/1) vor Therapie nach Therapie
Vergleich
Glukose 5,6 ± 1,15 5,54 ± 0,6
p = <
0,05 Kreatinin 88,1 ± 17,5 88,6 ± 17,8 n. s.Harnsäure 321,5 ± 77,9 308,4 ± 77,9
p = <
0,05 Cholesterin 6,11 ± 1,16 6,04 ± 1,02 p = 0,05 Triglyzeride 1,48 ± 0,88 1,42 ± 0,7 p = 0,05 Tabelle 1 zeigt die Stoffwechsel-neutralität einer dreimonatigen Cic- letanintherapie bei 1030 Patienten.
Die Glukose-, Harnsäure-, Choleste- rin- und Triglyzeridwerte werden durch die antihypertensive Therapie mit Ciclentanin nicht verändert — er- höhte Werte zeigen einen Trend zur Absenkung.
Mit anderen Substanzen vergleichbare
antihypertensive Wirkung Neue Therapieprinzipien stehen immer in Konkurrenz zu den bereits seit längerer Zeit bewährten. In ei- ner einfachblinden Vergleichsunter- suchung wurden deshalb 75 Patien- ten mit primärer Hypertonie der WHO-Stadien I bis II und gleichzei- tiger Linksherzinsuffizienz randomi- siert über 24 Wochen entweder mit 100 mg Cicletanin oder 100 mg Me- toprolol behandelt (8). Je nach Er- folg der Blutdruckregulierung wurde die Dosis angepaßt.
Unter beiden antihypertensiven Therapieregimen nahmen die mittle- ren diastolischen und systolischen Werte sowohl im Liegen als auch im.
Stehen gleich gut ab. Auch unter de- finierter körperlicher Belastung (Er- gometer) wurden keine extremen Blutdruckwerte beobachtet. Die ver- kürzte linksventrikuläre Relaxations- zeit sowie die verringerten enddia- stolischen Septum- und Hinterwand- dicken belegten einen positiven Ef- fekt auf das Myokard.
Additiver Effekt:
Cicletanin in Kombination mit anderen Antihypertensiva Trotz der Vielzahl von Antihy- pertensiva gelingt nicht bei allen Pa- tienten eine zufriedenstellende Blut- drucksenkung unter Monotherapie.
Inwieweit die Kombination mit Cic- letanin das Blutdruckverhalten und die Verträglichkeit beeinflußt, wur- de inzwischen in einer Reihe von Studien überprüft.
In einer offenen Multizenterstu- die (12) in Frankreich wurde bei 361 Patienten, deren Blutdruck mit ei- nem Betablocker, einem ACE-Hem-
Abbildung 1: Konzentration des stabilen PGI2-Metaboliten 6-oxo-PGF, im Plasma von normotonen Probanden. Die Plasma- spiegel des PGI 2-Metaboliten 6-oxo-PGF ia
sind bei Hypertonikem im Vergleich zu nor- motensiven Probanden signifikant ernied- rigt. Die offenen Kreise repräsentieren die Normotoniker, die geschlossenen Kreise die Patienten mit essentieller Hypertonie.
mer oder einem Kalzium-Antagoni- sten nicht befriedigend gesenkt wer- dem konnte, über drei Monate das jeweils verabreichte Antihypertensi- vum mit Cicletanin kombiniert. Die mittleren Tagesdosen von Cicletanin
lagen im ersten Monat bei 50 mg, im zweiten Monat bei 66 mg und im dritten bei 74 mg. Cicletanin war in der Kombination mit allen drei Anti- hypertensiva etwa gleich wirksam:
Bei rund 50 Prozent der zuvor nicht einstellbaren Patienten lag bei Studi- enende der Blutdruck im Normbe- reich. Unerwünschte Wirkungen wa- ren selten. Rund 80 Prozent der Pa- tienten bezeichneten die Verträg- lichkeit als ausgezeichnet. Als positiv wurde bewertet, daß Begleitsympto- me, die vor der Kombinationsthera- pie bestanden hatten, wie beispiels- weise Kopfschmerzen, Schwindel, Herzklopfen, Hörstörungen, Dys- pnoe oder Beinödeme, signifikant zurückgegangen waren (Tabelle 2).
Tabelle 2 zeigt den deutlichen Rückgang der bei Hypertonie typi- schen Symptomatik, die von den Pa- tienten als positiv bewertet wurde (12). Die damit verbundene Verbes- serung der subjektiven Befindlich- keit trägt wesentlich zur Patienten- compliance und damit zum Thera- pieerfolg bei.
Zu ähnlichen Ergebnissen kommt auch Grimberg in einer Stu- die an 84 Patienten, die mit einem Betablocker, einer zentralwirksamen Substanz oder einem Kalzium-Anta- gonisten nicht ausreichend antihy- pertensiv einstellbar waren (3). Nach einer einmonatigen Präinklusions- phase (Verabreichung von Plazebo zur bestehenden Vortherapie) wur- de Cicletanin dazugegeben. Inner- halb von drei Monaten wurde bei 43 Prozent bis 63 Prozent der 84 Patien- ten eine signifikante Senkung der er- höhten Blutdruckwerte erzielt, bei
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RR (mmHg)
3 (Monate) 2
washout 180 -
•
160-
140-
120 -
Plazebo + Betablocker (n=41)
- Cicletanin 50 -100 mg + Betablocker (n=45) - - - Cicletanin 100-200 mg + Betablocker (n=38)
100-
80
0
Abbildung 2: Ver- lauf des Blutdrucks bei Patienten, die zuvor mit Betablok- ker alleine nicht ausreichend ein- stellbar waren, in der Kombination mit Plazebo und zwei Dosierungen Cicletanin. Die Kombination von Cicletanin zur be- stehenden Therapie zeigt in beiden Do- sierungen einen deutlichen additi- ven Effekt auf die Blutdrucksenkung.
76 — 43%
134 Belastungsdyspnoe
38 —67%
Kopfschmerzen 115
33 —65%
93 Schwindelgefühl
Asthenie 77 35 —55%
Palpitationen 70 26 —63%
Dyspnoe 64 35 —45%
Hörstörungen 62 29 —53%
Tabelle 2: Rückgang der Hyptertonie-Symptomatik unter Cicletanin- Behandlung
Symptom Tag 0 Tag 90 Verbesserung
Ödeme der unteren Gliedmaßen
55 25 —45%
gleichzeitiger guter Verträglichkeit der antihypertensiven Kombinati- onstherapie.
Doppelblind verglich Clerson die Wirkung der Kombinationen Be- tablocker + Plazebo, Betablocker + 100 mg Cicletanin und Betablocker + 50 mg Cicletanin (2). Die Blut- drucksenkung war unter beiden Cic- letanin-Dosierungen vergleichbar und hochsignifikant gegenüber der Plazebo-Kombination: Am Studien- ende hatten 51,2 Prozent der mit 50 mg Cicletanin plus Betablocker therapierten und 74,4 Prozent der mit 100-mg-Dosis plus Betablocker behandelten vorher therapieresi- stenten Hypertoniker normale systo- lische und diastolische Blutdruck- werte (Abbildung 2).
Verbesserte Lebensqualität Die Übersicht der vorliegenden Studien und Erfahrungen zeigt, daß Cicletanin in einer Dosis von 100 mg in Mono- oder Kombinationsthera- pie bei leichter oder mittelschwerer essentieller Hypertonie sowohl in Ruhe als auch unter Belastung effek- tiv ist. Der blutdrucksenkende Effekt setzt — wie auch von der Deutschen Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdrucks gefordert — langsam und behutsam ein, so daß unerwünschte Wirkungen zu Therapiebeginn ver- mieden werden. Reboundeffekte bei
Therapieabbruch sind nicht bekannt.
Unerwünschte Nebenwirkungen wurden selten genannt, sie lagen meist im Bereich von Befindlich- keitsstörungen.
Der Patient erhofft sich von der Senkung seines erhöhten Blutdrucks vor allem eine verbesserte Lebens- qualität. In der schon erwähnten bundesdeutschen Multizenterstudie (10) wurde bei 716 Patienten die subjektive Befindlichkeit unter der Behandlung mit Cicletanin über 12 Monate regelmäßig erfaßt. Anhand standardisierter Fragebögen zu wichtigen Lebensbereichen und Be-
findlichkeitsskalen gaben die Patien- ten eine deutliche Verbesserung der Parameter Allgemeinbefinden, Un- ternehmungslust und Arbeitsbereit- schaft, soziale Kontakte und Sexual- leben an. Negative Erscheinungen, wie beispielsweise Müdigkeit und Schlafstörungen, Nervosität und Konzentrationsstörungen, nahmen deutlich ab.
Protektive Eigenschaften im Tierexperiment beobachtet Neben dem blutdrucksenkenden Effekt scheint Cicletanin weitere protektive Eigenschaften zu besit- zen. Im Tierversuch (SH und WKY- Ratten) konnten Levy et al. (7) zei- gen, daß die Gabe von Cicletanin die Elastizität der Arterienwand in situ auch unabhängig von der Blutdruck- senkung verbessert. Diesen Effekt führt er auf vaskuläres Prostazyklin und auf Modifikationen im Natrium- haushalt zurück (6).
Hajjar und Pomerantz (5) kom- men durch ihre experimentellen Ar- beiten zu dem Schluß, daß Cicleta- nin auch antiatherosklerotische Ef- fekte besitzen könnte. In vitro erhöht Cicletanin die enzymatische Aktivi- tät für die Cholesterolester-Hydroly- se und stimuliert damit den Abbau des Cholesterins aus der glatten Muskelzelle. Diese Reaktion scheint unabhängig zu sein von prostazyklin- Ärztebl. 89, Heft 4, 24. Januar 1992 (47) A,-197 Dt.
DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
FÜR SIE REFERIERT
Unterschiede in invasiver Diagnostik und Therapie zwischen Männern und Frauen mit KHK
vermittelten Mechanismen. Mögli- cherweise ergibt sich dadurch eine doppelte Wirkung auf die Atheroge- nese.
Literatur
1. Beckmann, M. L. et al.: Propranolol increas- es prostacyclin synthesis in patients with es- sential hypertension. Hypertension 12 (1988) 586-588
2. Clerson, P. et al.: Evaluation de l'efficacit8 et de la tolerance du cicl8tanine chez des patients hypertendus essentiels trait8s par beta-bloquants. Arch Mal Coer 82/IV (1989) 113-118
3. Grimberg, D. et al.: Etude du cicl8tanine administr8 en association avec d'autres anti- hypertenseur. Arch Mal Coer 82/IV (1989) 109-112
4. Guinot, Ph.; Frölich, J. C.: Study of the ef- fects of Cicletanine on Prostanoids. Arz- neim.-Forsch./Drug Res. 35 (1985) 5. Hajjar, D. P.; Pomerantz, K. B.: Cicletanine
stimulates cholesteryl ester hydrolase acti- vities and prostacyclin production in arterial smooth muscle cells. Arch Mal Coer 82/V (1989) 79-84
6. Hornych, A.; Boisson, J.; Gaschard, J. C.:
Diminution de la synth8se r8nale des pros- taglandines chez l'hypertendu essentiel.
Arch Mal Coer 82/IV (1989) 63-66 7. Levy, B. I.; Poitevin, P.; Safar, M. E.: Effet
du ciclaanine sur les proprit8t8s m8cani- ques de la parol arterielle. Arch Mal Coer 82/1V (1989) 67-70
8. Rosenthal, J.: Cicletanin - Ergebnisse einer Vergleichsuntersuchung. Münch. Med.
Wschr. 131, Beilage 78 (1989)
9. Sato, M. et al.: Inhibitory effect of cicletan- ine on vascular smooth muscle cell prolife- ration. Arch Mal Coer 82/IV (1989) 63-66 10. Stumpe, K.-O.: Einjahres-Zwischenbericht einer deutschen Multizenterstudie (1989) 11. Tarrade, T. et al.: Efficacit8 antihypertensi-
ve et tol8rance du cicl8tanine - R8sultats obtenus en monoth8raphie sur une large Po- pulation. Arch Mal Coer 82/IV (1989) 91-97 12. Tarrade, T., et al.: Efficacit8 antihypertensi-
ve et tol8rance du cicl8tanine - R8sultats obtenus en bith8rapie. Arch Mal Coer 82/IV (1989) 103-108
13. Uehara, Y. et al.: Plasma levels of 6-keto- prostaglandin F ia in normontensive subjects and patients with essential hypertension.
Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine 10 (1983) 455-464
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Julian Rosenthal Sektion Pharmakotherapie Universität Ulm
Postfach 38 80 W-7900 Ulm
Studien an einzelnen Kranken- häusern haben über Unterschiede zwischen Frauen und Männern bei der Anwendung von invasiver Dia- gnostik und Therapie bei koronarer Herzkrankheit berichtet. Um zu klä- ren, ob solche Studienergebnisse ge- neralisiert werden können, führten die Autoren anhand der Daten von 49 623 Entlassungen im US-Bundes- staat Massachusetts und von 33 159 Entlassungen in Maryland retro- spektive Analysen durch: Erfaßt wurden koronare Angiographien und Revaskulierungen (Bypass-Ope- rationen oder perkutane translumi- nare Angioplastien) bei Frauen und Männern, die 1987 wegen einer KHK im Krankenhaus waren. Fest- gestellt wurden die statistischen.
Wahrscheinlichkeiten für die An- wendung eines Verfahrens zur Über- prüfung der Hauptdiagnose und von Zweitdiagnosen (Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus) unter Berücksich- tigung von Alter, Rasse und Versi- cherungsstatus.
Die Ergebnisse: Die Wahr- scheinlichkeit, daß eine Angiogra- phie durchgeführt wurde, lag bei Männern in Massachusetts um 28 und in Maryland um 15 Prozent hö- her als bei Frauen. Revaskulierun- gen waren bei Männern um 45 bezie- hungsweise 27 Prozent wahrscheinli- cher als bei Frauen. Eine zweite Analyse der Daten sollte herausfin- den, ob unterschiedliche Schwere- grade der Erkrankungen zu diesen Ergebnissen führten. Deshalb wurde sie begrenzt auf Patienten mit der Diagnose eines akuten Myokardin- farktes (11 865 Fälle in Massachu- setts und 6894 in Maryland) — eine Gruppe also mit vergleichbarem Schweregrad der Erkrankungen.
Auch hier wurden die gleichen Un- terschiede bei den Anwendungen in- vasiver Verfahren zwischen Frauen und Männern festgestellt.
Diese Ergebnisse zeigen, so die Autoren, daß Frauen mit einer koro- naren Herzerkrankung im Kranken- haus seltener invasiver Diagnostik und Therapie unterzogen werden als
Männer. Offen bleibt, ob es begrün- dete Unterschiede für die angemes- sene Behandlungsart gibt, oder sich in ihnen eine Unterbetreuung der Frauen oder eine Überbehandlung der Männer zeigt. lng
Ayanin, J. Z. et al.: Differences in the use of procedures between women and men hospitalized for coronary heart disease. N.
Eng. Journ. Med. 325 (1991) 221-225.
Dr. Epstein, Department of Health Policy, Harvard Medical School, 25 Shattuck St., Parcel B, lst Floor, Boston, MA 02115, USA.
Wiederverwendung
von nicht resterilisierten Kanülen
Einige Aussagen über Plastik- spritzen für Insulin, die in den Hef- ten 13 und 45/1991 getroffen wur- den, haben zu Mißverständnissen ge- führt. Dr. von Kriegstein, Bad Be- vensen, hat auf den genauen Wort- laut der Empfehlungen des Insulin- ausschusses der Deutschen Diabe- tes-Gesellschaft hingewiesen (Dia- betologie-Informationen 3, 1986,
14). Dort heißt es unter der Über- schrift „Zur Mehrfachverwendung von Plastikspritzen in der Insulin- Therapie" unter Ziffer 2:
„Die Dauer der Verwendbarkeit von Plastikspritzen und Nadeln von Plastikspritzen wird von folgenden Faktoren begrenzt:
a. Stumpfwerden der Nadel, b. abgegriffene Skalen und schlech- te Ablesbarkeit durch wiederholte Handhabung.
Um beides zu vermeiden, sollten Spritze und Nadel, je nachdem, ob einfach oder mehrfach am Tage be- nutzt, nicht länger als eine halbe bis eine Woche eingesetzt werden."
mwr A1 -200 (50) Dt. Ärztebl. 89, Heft 4, 24. Januar 1992
